多烯磷脂酰胆碱注射液联合异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的效果

Effect of Polyene Phosphatidylcholine Injections combined with Magnesium Isoglycyrrhizinate Injections on drug-induced liver injury

摘要

目的 探究多烯磷脂酰胆碱注射液联合异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的临床效果及对患者肝功能的影响。 方法 选取DILI患者108例，随机分为观察组和对照组，每组54例。对照组使用异甘草酸镁注射液治疗，观察组使用多烯磷脂酰胆碱注射液联合异甘草酸镁注射液治疗，疗程均为4周。比较治疗后2组患者的临床表现消失时间和不良反应发生情况，并比较2组治疗前后的肝功能指标［丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBiL）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP］、血清氧化应激指标［血清丙二醛（malonaldehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）］及血清细胞因子［白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］水平。 结果 观察组肝区胀痛、上腹部不适、食欲减退和乏力等临床表现消失时间均短于对照组（P0.05）；治疗后，2组的ALT、AST、TBiL、ALP、MDA、IL-6、IL-1β和TNF-α水平均降低，且观察组均低于对照组（P0.05）；观察组的不良反应发生率（12.95%）与对照组（9.25%）比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 多烯磷脂酰胆碱联合异甘草酸镁注射液治疗DILI可有效促进患者的症状消退，并改善其肝功能，减轻炎症反应和提高抗氧化应激能力，且安全性良好。

Abstract

Objective To explore the clinical effect of Polyene Phosphatidylcholine Injections combined with Magnesium Isoglycyrrhizinate Injections in the treatment of drug-induced liver injury （DILI） and its influence on liver function. Methods 108 patients with DILI were selected and randomly divided into observation group and a control group， 54 cases in each group. The control group was treated with Magnesium Isoglycyrrhizinate Injections， while the observation group was given Polyene Phosphatidylcholine Injections combined with Magnesium Isoglycyrrhizinate Injections. The both groups were treated for 4 weeks. The disappearance time of each clinical manifestation and the occurrence of adverse reactions were compared between the 2 groups after treatment. The liver function indicators ［alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBiL） and alkaline phosphatase （ALP）］ ， serum oxidative stress indicators ［serum malondialdehyde （MDA）， glutathione peroxidase （GSH-Px） and superoxide dismutase （SOD）］ and serum cytokines ［interleukin-6 （IL-6）， interleukin-1β （IL-1β） and tumor necrosis factor-‍α （TNF-‍α）］ were compared between the 2 groups before and after treatment. Results The disappearance times of clinical manifestations such as swelling pain in liver area， upper abdominal discomfort， loss of appetite and fatigue in the observation group were shorter than those in the control group （P0.05）. After treatment， the levels of ALT， AST， TBiL， ALP， MDA， IL-6， IL-1β and TNF-α in both groups were decreased， and the levels in the observation group were lower than those in the control group （P0.05）. There was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the observation group （12.95%） and the control group （9.25%）， P0.05. Conclusion Polyene Phosphatidylcholine Injections combined with Magnesium Isoglycyrrhizinate Injections can effectively promote the symptom regression， improve the liver function， relieve the inflammatory response and enhance the antioxidant stress ability in patients with DILI， and it has good safety.

关键词

多烯磷脂酰胆碱注射液 / 异甘草酸镁注射液 / 药物性肝损伤

Key words

Polyene Phosphatidylcholine Injections / Magnesium Isoglycyrrhizinate Injections / drug-induced liver injury

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由于药物或药物代谢产物引起的肝脏损害，是严重的药物不良反应之一，可出现肝区胀痛、上腹部不适、食欲减退和乏力等临床症状^［1］。异甘草酸镁是甘草酸单一立体异构体镁盐，作为第4代甘草酸制剂具有较好的保肝抗炎作用，在临床上广泛用于各种肝炎的治疗^［2］。多烯磷脂酰胆碱是一种从大豆中提取的高度浓缩磷脂，具有修复生物膜和促进肝细胞再生的作用，不良反应少，已广泛应用于慢性肝病、肝炎以及肝酶升高等相关疾病的治疗，在临床上已被证实对于DILI具有较好的治疗效果^［3-4］。本研究探讨多烯磷脂酰胆碱注射液联合异甘草酸镁注射液治疗DILI的效果及对患者肝功能的影响。

1 一般资料

收集DILI患者159例，根据诊断标准、纳入标准、排除标准最终入组108例患者，按照确诊时间编号，用随机数字表法分为对照组和观察组，每组54例。2组患者的性别、年龄和致病原因比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：①符合《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》^［5］中的相关诊断标准；②年龄≥18岁；③预计生存期≥6个月；④认知功能正常。

排除标准：①关键临床资料不全者；②症状较轻，停用可疑药物可自行恢复者；③对本研究使用的药物存在过敏史者；④正在参加其他临床试验者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：停用致肝损伤的药物，并给予异甘草酸镁注射液（规格为10 mL∶50 mg，正大天晴药业集团股份有限公司）治疗，将150 mg异甘草酸镁加入0.1 g·mL^-1葡萄糖注射液250 mL中后静脉滴注，每日1次，2周为1个疗程，共治疗2个疗程。

观察组：在对照组治疗的基础上，给予多烯磷脂酰胆碱注射液（规格为5 mL∶232.5 mg，成都天台山制药有限公司）治疗，将10 mL多烯磷脂酰胆碱加入0.1 g·mL^-1葡萄糖注射液250 mL中后静脉滴注，每日1次，7 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 临床表现消失时间

记录肝区胀痛、上腹部不适、食欲减退和乏力等临床表现的消失时间。

2.2.2 肝功能指标

于治疗前后，抽取2组患者空腹状态下的静脉血，离心取上清，置于-40 ℃冰箱内保存。使用cobas8000型全自动生化分析仪（罗氏）对2组肝功能指标［丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBiL）及碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）］进行检测。

2.2.3 血清氧化应激指标

于治疗前后，抽取2组患者的空腹静脉血。用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒检测血清丙二醛（malonaldehyde，MDA）的水平，用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的水平，用二硫基双硝基苯甲酸法检测谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的水平。

2.2.4 血清细胞因子水平

于治疗前后，用ELISA检测2组患者的血清白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平。

2.2.5 不良反应

观察2组患者在治疗期间出现药物不良反应的情况。不良反应包括胃肠道不适、心悸和低钾血症等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用“例（%）”表示，比较采用χ² 检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床表现消失时间的比较

治疗后，观察组肝区胀痛、上腹部不适、食欲不振和乏力消失时间均短于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。

3.2 肝功能指标的比较

治疗前，2组肝功能各项指标比较差异均无统计学意义（P0.05）。治疗后，2组患者肝功能各项指标均明显下降，且观察组的ALT、AST、TBiL及ALP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表3。

3.3 血清氧化应激指标的比较

治疗前，2组的血清MDA、SOD及GSH-Px水平比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，2组的SOD、GSH-Px均升高，且观察组显著高于对照组（P0.05）；MDA显著下降，且观察组显著低于对照组（P0.05）。见表4。

3.4 血清细胞因子水平的比较

治疗前，2组血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，2组的IL-6、IL-1β及TNF-α水平均显著降低，且观察组均显著低于对照组（P0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组患者均未发生严重不良反应，经对症治疗后短时间内均获得缓解，并未影响后续药物使用，2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。见表6。

4 讨论

临床研究结果显示，在西方国家DILI主要由处方化学药物（如解热镇痛药、抗生素等）引起，而在我国由中草药及膳食补充剂引起的DILI占比较大^［6-7］。DILI致病机制复杂，年龄、性别、药物和环境等多种因素均可影响DILI的易感性^［8-10］。

ALT和AST是临床常用的反映肝细胞损伤的标志物^［11］。在正常生理情况下，ALT和AST主要存在于肝脏组织细胞中，由于完整细胞膜的存在释放入血较少，血清中的检测水平较低，TBiL、ALP主要经胆汁代谢，而当DILI发生时，肝细胞膜受损导致细胞膜通透性改变以及肝功能异常，从而导致ALT、AST、TBiL和ALP水平异常升高。本研究结果显示，观察组的血清ALT、AST、TBiL和ALP水平下降得更为显著。推测原因为：多烯磷脂酰胆碱经静脉注射以完整磷脂的形式与肝细胞组成生物膜，对已损伤的肝细胞进行修复，加快肝功能恢复^［12］；异甘草酸镁是肝细胞保护剂，具有减轻炎症反应和抗病毒活性的作用，对于化疗药物所致的肝损伤具有较好疗效，具有良好的安全性^［13-14］。本研究结果表明，将2种药物联合应用能协同发挥药理作用，治疗DILI的效果显著，与对照组比较，观察组的肝功能恢复得更快，乏力、食欲不振和肝区疼痛等临床症状的消失时间更短，且加用多烯磷脂酰胆碱后，药物不良反应的发生风险并未显著增加。

研究发现，外源性药物引起肝损伤时，多种炎症细胞因子被激活，此类炎症介质引发机体出现一系列复杂的级联事件（其中包括氧化应激），进而增强了药物的肝毒性，加重肝损伤，严重时可导致肝功能永久丧失^［15-18］。其中，TNF-α是导致肝细胞坏死级联事件的关键促炎因子，可促使IL-6和IL-8的产生与释放，从而加重炎症反应^［19］。氧化应激的标志性产物中，MDA是脂质过氧化反应的最终产物，其含量可反映细胞受到氧化应激损伤的程度^［20］；SOD在机体内发挥重要的抗氧化作用，能够消除生物体在代谢过程中产生的有害物质，对保护肝脏细胞免受氧化应激损伤有积极意义^［21］；GSH-Px可以清除由活性氧和氧自由基诱发产生的脂质过氧化物，减少氧化应激反应对肝细胞的损伤并减轻炎症反应。2组治疗后炎症因子水平均有不同程度下降，且观察组的SOD、GSH-Px显著更高，IL-6、IL-1β、TNF-α和MDA显著更低。表明多烯磷脂酰胆碱联合异甘草酸镁治疗DILI能够更有效地抑制炎症因子的产生，使炎症细胞活性下降，减轻肝组织炎症反应，同时由于多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与生物膜的重要成分磷脂一致，故能够保护SOD酶系统，起到抑制脂质过氧化的作用，清除机体中的自由基，提高机体抗氧化应激能力，从而降低MDA水平。

综上所述，多烯磷脂酰胆碱联合异甘草酸镁治疗DILI的疗效较好，能有效促进临床症状缓解，改善患者的肝功能，并能调节氧化应激及炎症反应，有助于改善患者预后，值得临床推广与应用。

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基金资助

四川省教育厅科研项目(16ZB0534)