贝伐珠单抗联合卡培他滨维持对晚期结肠癌患者的疗效

Effects of bevacizumab combined with capecitabine in patients with advanced colon cancer

摘要

目的 探究贝伐珠单抗联合卡培他滨维持对晚期结肠癌患者预后及血清肿瘤标志物水平的影响。 方法 回顾性分析收治的晚期结肠癌患者60例，按照治疗方式分为卡培他滨组（n=28）和联合用药组（n=32）。卡培他滨组用卡培他滨与奥沙利铂治疗，联合用药组在卡培他滨组用药基础上联合贝伐珠单抗治疗。21 d为1个疗程，共治疗4个疗程。比较2组的临床有效率、肿瘤标志物水平［糖类抗原242（carbohydrate antigen 242， CA242）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）和糖类多肽抗原199（carbohydrate antigen 199，CA19-9）］、免疫功能［调节性T细胞17（T helper cell 17， Th17）、辅助性T细胞（regulatory T cells，Treg）和Th17/Treg］、生存预后情况及不良反应发生情况。 结果 联合用药组的临床控制率（84.38%）高于卡培他滨组（60.71%），P0.05；治疗后，2组的CA242、CEA和CA19-9水平均下降，且联合用药组低于卡培他滨组（P0.05）；2组Treg水平均降低，且联合用药组更低（P0.05），2组的Th17和Th17/Treg水平均升高，且联合用药组更高（P0.05）；随访期间，联合用药组的复发率（4.55%）和转移率（2.27%）均明显低于卡培他滨组（20.93%、18.60%），1年生存率（78.13%）高于卡培他滨组（53.57%），P0.05；治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 贝伐珠单抗联合卡培他滨能够改善晚期结肠癌患者的预后，增强患者的免疫力，降低肿瘤标志物血清水平，且安全性高。

Abstract

Objective To explore the effects of bevacizumab combined with capecitabine on the prognosis and serum tumor markers in patients with advanced colon cancer. Methods A total of 60 patients with advanced colon cancer were retrospectively analyzed. According to different treatment methods， the patients were divided into a capecitabine group （n=28， receiving capecitabine+oxaliplatin） and a combined medication group （n=32， receiving bevacizumab on the basis of capecitabine group）. All were treated for 4 courses （21 days/course）. The clinical response rate， the levels of tumor markers ［carbohydrate antigen 242 （CA242）， carcinoembryonic antigen （CEA）， and carbohydrate polypeptide antigen 199 （CA19-9）］， the immune function indexes ［regulatory T cells （Th17）， helper T cells （Treg）， and Th17/Treg］， the survival prognosis and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results The clinical control rate in the combined medication group was higher than that in the capecitabine group （84.38% vs. 60.71%， P0.05）. After treatment， the levels of CA242， CEA and CA19-9 in both groups were decreased， and the combined medication group lower than the capecitabine group （P0.05）. After treatment， the levels of Treg in both groups were decreased， the combined medication group lower than the capecitabine group （P0.05）， while the Th17 and Th17/Treg was increased， the combined medication group higher than the capecitabine group （P0.05）. During follow-up， the recurrence rate and metastasis rate in the combined medication group were 4.55% and 2.27% respectively， significantly lower than those in the capecitabine group （20.93%， 18.60%）， and 1-year survival rate was higher than that in the capecitabine group （78.13% vs. 53.57%， P0.05）. During treatment， there was no significant difference in adverse reactions between the 2 groups （P0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with capecitabine can improve prognosis， enhance immunity and reduce the levels of serum tumor markers in patients with advanced colon cancer， with high safety.

关键词

贝伐珠单抗 / 卡培他滨 / 晚期结肠癌 / 预后 / 血清肿瘤标志物

Key words

bevacizumab / capecitabine / advanced colon cancer / prognosis / serum tumor marker

结肠癌属于结肠黏膜上皮恶性肿瘤，早期常无症状，缺乏特异性，多数患者被确诊时已为晚期^［1-2］。晚期结肠癌患者无法接受根治性切除治疗，临床以放疗、化疗为主要治疗方案。卡培他滨有较强的靶向性，口服后肠黏膜吸收迅速，但单药效果有限，且引起的免疫功能损伤及不良反应明显^［3-4］。贝伐珠单抗是美国国立综合癌症网络指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐的靶向药物，通过与血管内皮生长因子受体高亲和力结合，抑制内皮细胞迁移、增殖，阻断肿瘤血管生成，使存活血管正常化^［5-6］。本研究分析贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗晚期结肠癌患者的疗效，旨在为临床治疗晚期结肠癌选取合适的化疗方案提供参考。

1 一般资料

收集我院收治的60例晚期结肠癌患者的临床资料进行分析。

纳入标准：①符合文献^［7］中结肠癌的诊断标准；②经病理检查确诊；③经结肠镜活检确诊为Ⅲ、Ⅳ期；④参与本研究前1个月未接受过相关的放疗和化疗。

排除标准：①伴有其他恶性肿瘤及免疫缺陷疾病者；②肝、肾功能衰竭者；③对本次治疗药物过敏者。

根据治疗方案将60例患者分为联合用药组（n=32）和卡培他滨组（n=28）。联合用药组：男性17例，女性15例；年龄为52~69岁，平均（60.43±4.21） 岁；平均体质量指数（body mass index，BMI）为（22.46±2.45） kg·m^-2；肿瘤分期Ⅲ期18例，Ⅳ期14例；卡培他滨组：男性16例，女性12例；年龄为53~69岁，平均（61.01±4.23） 岁；平均BMI为（21.74±2.31） kg·m^-2；肿瘤分期Ⅲ期15例，Ⅳ期13例。2组患者基本资料比较差异无统计学意义（P0.05）。

2 方法

2.1 治疗方法

卡培他滨组：采用注射用奥沙利铂［齐鲁制药（海南）有限公司，规格为50 mg］治疗，第1天于250 mL浓度为277.8 mmol·L^-1的葡萄糖注射液中加入130 mg·m^-2奥沙利铂，静脉滴注2~6 h，21 d为1个疗程；口服卡培他滨片（齐鲁制药有限公司，规格为0.5 g），第1~14天，每次口服2 500 mg·m^-2，每日2次，早晚餐后30 min分服，连用14 d后停药7 d，21 d为1个疗程；共治疗4个疗程。

联合用药组：在卡培他滨组用药的基础上加用贝伐珠单抗（齐鲁制药有限公司，规格为100 mg），第1天以7.5 mg·kg^-1连续静脉滴注1 h，连续用药14 d，停药7 d。21 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 免疫功能

分别于治疗前（第1次放、化疗前）和治疗后（最后一次结束后），抽取患者空腹肘静脉血5 mL，加入红细胞裂解液，静置10 min，离心5 min，弃上清，洗涤后加入磷酸盐缓冲液，采用流式细胞仪上机检测T细胞亚群调节性T细胞17（T helper cell 17， Th17）、辅助性T细胞（Regulatory T cells， Treg）水平，计算Th17/Treg比值。

2.2.2 血清肿瘤标志物

分别在治疗前、后，采集患者空腹静脉血5 mL，离心5 min，采用酶联免疫吸附试验（美国Bio-Teck公司POWERWAVE340型）检测糖类抗原242（carbohydrate antigen 242， CA242）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类多肽抗原199（carbohydrate antigen199，CA19-9）。

2.2.3 不良反应

根据药物毒性反应判定2.0版通用标准^［8］，对2组化疗过程中出现的恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口腔炎、白细胞减少和肝肾功能异常等不良反应进行评估。

2.2.4 预后情况

对2组患者进行为期1年的随访，并记录转移、复发情况，计算生存率。

2.3 疗效评估

化疗结束后，结合实体瘤疗效判定标准^［9］及腹腔镜检查，评估近期疗效。完全缓解（complete remission，CR）：经病理检查可测肿瘤病灶减少50%，且稳定维持1个月以上；部分缓解（partial response， PR）：病理检查可测肿瘤病灶减少30%~50%，且稳定1个月以上；稳定（stable disease，SD）：病理检查病变仍旧存在，且稳定1个月以上；进展（progressive disease， PD）：病变仍旧存在或有新病灶出现。临床控制率（disease control rate， DCR）＝［（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数］×100%；临床有效率（response rate，RR）＝［（CR例数+PR例数）/总例数］×100%。

2.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对本研究数据进行分析。对收集数据进行正态性检验，计量资料以（\overline{x}±s）表示，行t检验；计数资料以率表示，比较采取χ²检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者临床疗效的比较

治疗后，联合用药组的临床控制率为84.38%，高于卡培他滨组的60.71%（P0.05），2组比较差异无统计学意义（P0.05）。见表1。

3.2 2组患者肿瘤标志物水平的比较

治疗后，2组的CA242、CEA和CA19-9水平均下降，且联合用药组均低于卡培他滨组（P0.05）。见表2。

3.3 2组患者免疫功能的比较

治疗后，2组Treg水平均降低，且联合用药组低于卡培他滨组（P0.05），2组Th17、Th17/Treg水平均升高，且联合用药组高于卡培他滨组（P0.05）。见表3。

3.4 2组药物不良反应的比较

治疗过程中，联合用药组的不良反应发生率为31.25%，卡培他滨组为46.43%，2组比较差异无统计学意义（P0.05）。见表4。

3.5 2组患者预后情况的比较

2组患者在治疗后均顺利完成1年随访，无失访出现。随访期间，联合用药组的复发率为4.55%，转移率为2.27%，明显低于卡培他滨组的20.93%、18.60%，联合用药组的1年生存率为78.13%，高于卡培他滨组的53.57%（P0.05）。见表5。

4 讨论

晚期结肠癌患者多行化疗方案治疗，以杀灭机体内的肿瘤细胞，预防肿瘤细胞转移、复发为目的，从而延长患者的生存时间。卡培他滨是一种5-氟尿嘧啶前体药物，具有较强的靶向性，经口服进入机体后，可被肠道快速吸收，经胸苷磷酸化酶转化成具有抗肿瘤效果的活性5-氟尿嘧啶。从而干扰DNA的合成，抑制肿瘤细胞分裂、增殖，发挥抗肿瘤作用。多项研究表明卡培他滨联合其他药物治疗晚期结肠癌，抑制肿瘤细胞效果显著，能延长患者的生存时间^［10-11］。

本研究结果显示，联合用药组治疗有效率高于卡培他滨组，且联合用药组的复发率和远处转移率明显低于卡培他滨组，表明联合贝伐珠单抗治疗晚期结肠癌近、远期疗效均较好。推测原因可能为卡培他滨对肿瘤细胞的无特异选择作用，导致不良反应较多，且有效期短。贝伐珠单抗为分子靶向药，作为单克隆抗体，具有阻断肿瘤血管内皮生长因子单克隆抗体的作用，因此抑制血管内皮细胞增殖与迁移，阻断抗肿瘤血管生成，预防肿瘤恶化，与化疗药物联合使用，增强抑制肿瘤细胞的作用，从而达到治疗目的^［12-13］。

CEA、CA242和CA19-9均为糖链抗原，是消化道肿瘤治疗应用较为广泛的肿瘤标志物，与结肠癌病情发展联系密切。CEA是一种酸性糖蛋白，胚胎期合成于小肠、肝脏和胰腺，广泛存在于因结肠癌、直肠癌、肺癌等内胚层细胞分化而来的肿瘤细胞表面^［14-15］。CA242是高分子量类黏蛋白分子，胃癌、结肠癌和大肠癌等肿瘤患者的CA242水平明显增高。且有研究表明，CA242水平受肿瘤分期、转移及大小影响^［16-17］。CA19-9为黏蛋白型糖类蛋白肿瘤标志物，分布于细胞膜上，在机体内微量存在，一旦异常升高提示有恶性肿瘤可能，是胰腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的重要诊断指标，对患者术后复发、转移具有一定的监测作用^{［15，18］}。本研究结果显示，2组的CEA、CA242和CA19-9水平均下降，且联合用药组各指标水平均低于卡培他滨组，表明经贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗能降低晚期结肠癌患者肿瘤标志物水平，对肿瘤具有一定的杀灭作用。

免疫功能紊乱是导致恶性肿瘤转移、复发的重要因素，恶性肿瘤患者普遍存在细胞免疫失衡^［19-20］。由T淋巴细胞介导的细胞免疫在机体免疫功能中发挥着重要作用。Thl7、Treg均是新型CD4⁺T淋巴细胞的亚群，发挥着免疫促进和抑制作用。Thl7细胞通过诱导活化记忆T细胞，参与机体炎症反应，发挥增强免疫反应的作用。Treg可分泌具有抗炎作用的因子，发挥免疫抑制作用^［21-22］。二者相互制约使机体保持免疫稳定。恶性肿瘤中出现Thl7减少、Treg增多的情况，打破Thl7/Treg平衡，向免疫抑制倾斜，导致机体免疫功能降低。本研究结果显示，治疗后，2组的Thl7、Thl7/Treg水平升高，Treg水平降低。表明贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗可以纠正结肠癌患者Thl7/Treg失衡，增强机体免疫功能，提高患者的治疗效果。

贝伐珠单抗已被发现在治疗癌症过程中可发生牙龈出血、咯血、鼻出血等不良反应，卡培他滨具有相对较多的不良反应^［23-24］。本研究结果显示，2组患者的主要不良反应为胃肠道反应、口腔黏膜炎、血小板下降、白细胞减少和肝肾功能异常等，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明贝伐珠单抗不会显著增加化疗毒性和不良反应，联合卡培他滨治疗晚期结肠癌安全性尚可。

综上所述，贝伐珠单抗联合卡培他滨维持能够提高晚期结肠癌患者的治疗效果，降低肿瘤标志物水平，增强免疫功能，改善远期预后，且不会显著增加患者的不良反应。

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基金资助

山西省卫生健康委科研课题(2020172)