利托君对未足月胎膜早破患者髓系细胞触发受体-1和血清淀粉样蛋白A的影响

Influence of ritodrine on triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and serum amyloid A in patients with preterm premature rupture of membranes

摘要

目的 探究盐酸利托君对未足月胎膜早破患者髓系细胞触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）和血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）水平的影响。 方法 选取未足月胎膜早破患者120例，依据入院先后顺序分为对照组和观察组，各60例。对照组予以硫酸镁静脉滴注，观察组予以盐酸利托君治疗。比较2组产妇的围产期指标（宫缩抑制时间、孕周延长时间以及产后出血量）及2组产妇治疗前后的血清TREM-1和SAA水平，比较2组的妊娠结局、临床疗效和新生儿并发症发生情况。 结果 观察组的总有效率显著高于对照组（P0.05）；治疗后，观察组的宫缩抑制时间、产后出血量较对照组明显缩短（减少），孕周时间较对照组明显延长（P0.05），新生儿出生体质量、Apgar评分均高于对照组（P0.05），新生儿并发症的总发生率明显低于对照组（P0.05）；2组的血清TREM-1、SAA水平均降低，且观察组的各指标较对照组明显更低（P0.05）。 结论 对未足月胎膜早破患者，采用盐酸利托君治疗能明显缩短宫缩时间，减少分娩时出血量，延长孕周时间，降低血清TREM-1、SAA水平，改善妊娠结局，疗效显著，安全性高。

Abstract

Objective To investigate the influence of ritodrine hydrochloride on triggering receptor-1 （triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1） and serum amyloid A （serum amyloid A， SAA） levels in patients with preterm premature rupture of membranes. Methods A total of 120 cases of preterm premature rupture of membranes were selected and divided into a control group （n=60） and an observation group （n=60） according to the order of admission.The control group was given intravenous infusion of magnesium sulfate， while the observation group was treated with ritodrine hydrochloride. The perinatal indexes （uterine inhibition time， gestational duration and postpartum blood loss） were compared between the 2 groups.The serum TREM-1 and SAA levels were compared between the 2 groups before and after treatment， and the pregnancy outcomes，clinical efficacy and neonatal complications were also observed and compared between the 2 groups. Results The total response rate in the observation group was significantly higher than that in the control group （P0.05）. After treatment，the inhibition time of uterine contractions and postpartum blood loss in the observation group were significantly reduced compared with that in the control group，and the duration of gestational age was significantly prolonged （P0.05）. After treatment， the birth weight and Apgar score in observation group were higher than those in the control group （P0.05）. The total incidence of neonatal complications was significantly lower than that of the control group （P0.05）. After treatment， the serum TREM-1 and SAA levels in the 2 groups were decreased， and the indices in the observation group were significantly lower than those in the control group （P0.05）. Conclusion Ritodrine hydrochloride treatment for preterm premature rupture of membranes can significantly shorten the time of uterine contractions， reduce the amount of blood loss during delivery， prolong the gestational period， reduce the level of serum TREM-1 and SAA， and improve the pregnancy outcome， with significant efficacy and high safety. The application worthy of clinical promotion.

关键词

盐酸利托君 / 硫酸镁 / 未足月胎膜早破 / 髓系细胞触发受体-1 / 血清淀粉样蛋白A / 妊娠结局

Key words

ritodrine hydrochloride / magnesium sulfate / preterm premature rupture of membranes / myeloid cell trigger receptor-1 / serum amyloid A / pregnancy outcomes

胎膜早破是指在临产前发生胎膜破裂，通常在妊娠37周后发生的称为足月胎膜早破，在妊娠不满37周发生的称为未足月胎膜早破^［1］。未足月胎膜早破产妇会表现出持续性的子宫收缩，伴随明显的下腹部剧烈疼痛及阴道出血，若未及时治疗会导致不良妊娠结局^［2-3］。在胎膜早破初期对产妇采取有效的治疗措施以延长孕周、预防早产对改善产妇及胎儿的结局及预后意义重大。盐酸利托君是一种受体选择激动剂，对子宫收缩抑制效果显著，是治疗胎膜早破的常用药物^［4］。本研究探讨了盐酸利托君对未足月胎膜早破患者髓系细胞触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）和血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）水平的影响。

1 一般资料

选取本院收治的未足月胎膜早破患者120例，依据入院先后顺序分为对照组（n=60）和观察组（n=60）。

纳入标准：①诊断标准参考《胎膜早破的诊断与处理指南（2015）》^［5］，确诊为未足月胎膜早破；②单胎妊娠者；③胎儿、胎心正常者；④近期无研究药物使用史者；⑤患者对本研究知情并签署同意书。

排除标准：①胎儿畸形者；②对研究药物过敏者；③伴有妊娠期高血压、糖尿病者；④患有精神疾病者；⑤依从性差者。

观察组：年龄为20~38岁，平均（29.67±4.45） 岁；孕周为28~36周，平均（32.48±3.68） 周。对照组：年龄为23~39岁，平均（30.14±5.78） 岁；孕周为29~37周，平均（33.14±4.86） 周。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P0.05）。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者入院后均接受常规处理，躺平、抬高臀位和卧床休息，并接受动态监测。2组患者均使用抗生素治疗，在此基础上对照组予以硫酸镁治疗，取硫酸镁（天津金耀药业有限公司，规格为10 mL∶2.5 g）5 g与50 g·L^-1葡萄糖注射液100 mL混合均匀后静脉滴注，60 min滴注完毕，后以1~2 g·h^-1的滴注速度维持给药，直至宫缩完全停止后停止给药，每日用药总量为20~30 g。观察组予以盐酸利托君（海南中化联合制药工业股份有限公司，规格为5 mL∶50 mg）治疗，将100 mg加入500 mL 50 g·L^-1葡萄糖注射液中溶解后静脉滴注，初始滴注速度控制为5滴·min^-1，随后缓慢增速，将最终滴注速度控制在20~35滴·min^-1，持续给药至宫缩完全停止后继续维持给药12~18 h，并于静脉滴注结束前30 min口服盐酸利托君片（广东先强药业有限公司，规格为10 mg），每次10 mg，4~6 h服用1次，直至症状消失后停止用药。2组低于34周的孕妇均加用地塞米松。

2.2 观察指标

2.2.1 围产期指标

记录并统计2组患者的宫缩抑制时间、孕周延长时间以及产后出血量。

2.2.2 TREM-1和SAA水平

分别于治疗前后采集2组患者的肘静脉血5 mL，以1 500 r·min^-1离心10 min后收集上清液，采用免疫比浊法检测血浆中的SAA水平，采用酶联免疫吸附试验测定TREM-1水平。SAA试剂盒购于武汉明德生物科技股份有限公司，TREM-1试剂盒购于上海信裕生物技术有限公司，所有操作均严格按照说明书进行。

2.2.3 妊娠结局

记录2组新生儿出生体质量，并采用Apgar量表评估新生儿的呼吸、心率和运动等情况，该量表总分为1~10分，得分越高表示新生儿的状况越好。

2.2.4 新生儿并发症情况

观察并比较2组新生儿并发症的发生情况，包括肺炎、呼吸窘迫以及败血症等。

2.3 疗效判定

治疗后孕妇下腹疼痛及宫缩完全消失，阴道停止出血，可以继续妊娠为显效；治疗12 h后，宫缩有所改善，妊娠时间延长超过48 h为有效；治疗后宫缩及阴道出血未改善为无效。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%^［6］。

2.4 统计学方法

用SPSS 22.0对研究数据进行统计分析。宫缩抑制时间，孕周延长时间，产后出血量，TREM-1、SAA水平，新生儿出生体质量，Apgar评分均以（\overline{x}\pm s）表示，行t检验；临床疗效、新生儿并发症均以“例（%）”表示，行χ²检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组治疗后围产期指标的比较

治疗后观察组的宫缩抑制时间、产后出血量较对照组明显缩短（减少），孕周延长时间较对照组明显延长（均P0.05）。见表1。

3.2 2组血清TREM-1和SAA水平的比较

治疗前，2组TREM-1、SAA水平比较差异均无统计学意义（P0.05）；治疗后，2组TREM-1、SAA水平均明显降低（P0.05），且观察组各指标较对照组均明显更低（P0.05）。见表2。

3.3 2组妊娠结局的比较

观察组的新生儿出生体质量、Apgar评分均明显高于对照组，2组比较差异有统计学意义（均P0.05）。见表3。

3.4 2组临床疗效的比较

观察组的治疗总有效率明显高于对照组（93.33% vs. 78.33%，P0.05）。见表4。

3.5 2组新生儿并发症的比较

观察组的新生儿并发症总发生率为5.00%，明显低于对照组的18.33%（P0.05）。见表5。

4 讨论

未足月胎膜早破是指孕周不足37周时发生的胎膜自然破裂，是一种妊娠期常见的并发症，据调查数据显示，国内胎膜早破的发生率为2.7%~17.0%^［7］。胎膜早破不仅会增加孕妇宫内感染风险，还会增加胎儿早产率和新生儿的死亡风险，严重威胁母婴健康^［8-10］。临床研究发现，SAA是由104个氨基酸组成的一种急性相反应蛋白，当机体发生感染时，其血清含量会在4~6 h内迅速升高约1 000倍，当机体感染控制后则迅速降低至正常水平，能反映胎膜早破并发感染性疾病的病情^［11-12］，TREM-1是免疫球蛋白家族的成员之一，是炎症触发性调控因子的受体，能够激活下游炎症信号通路，加剧炎性因子的释放^［13-14］。因此，临床监控TREM-1、SAA水平变化对于预测胎膜早破感染状况及病情进展具有一定的意义。盐酸利托君是一种β₂受体激动剂，是妊娠中、晚期常用的保胎药，主要作用于子宫平滑肌，可以抑制子宫平滑肌的收缩频率和强度，有效延长妊娠，防止早产，改善妊娠结局^［15-17］。但盐酸利托君对患者血清TREM-1、SAA水平的影响机制尚不明确，故本研究探究盐酸利托君治疗对未足月胎膜早破患者TREM-1和SAA水平的影响，并观察其临床应用效果。

研究结果显示，治疗后观察组的宫缩抑制时间、产后出血量较对照组明显缩短（减少），孕周延长时间较对照组明显增加，表明盐酸利托君能够明显抑制宫缩，延长妊娠，并减少产后出血量。这与既往研究^［18-19］结果一致。研究结果显示，治疗后观察组的血清TREM-1、SAA水平明显低于对照组，表明盐酸利托君能够有效降低TREM-1、SAA水平，控制不足月胎膜早破患者的病情进展。分析原因可能为：孕妇在胎膜早破期间都存在一定的炎性反应过程，导致TREM-1、SAA水平升高，而盐酸利托君之所以能够降低TREM-1、SAA水平可能与其改善胎盘局部血液循环，减轻炎症反应有关^［20］。研究结果显示，治疗后观察组的新生儿出生体质量以及Apgar评分均高于对照组，表明盐酸利托君能够改善妊娠结局。究其原因，一方面，盐酸利托君作为一种β₂受体激动剂，能够有效延长妊娠、阻止早产；另一方面，β₂受体兴奋能够促进血管平滑肌松弛，增加胎盘血流量，为胎儿提供生长发育和成熟的有利条件。研究结果还显示，观察组的治疗总有效率显著高于对照组，新生儿的并发症总发生率较对照组明显降低，进一步表明盐酸利托君治疗不足月胎膜早破患者疗效显著，且安全性较高。

综上所述，盐酸利托君能够降低不足月胎膜早破患者的血清TREM-1、SAA水平，明显抑制宫缩、延长妊娠时间，妊娠结局良好，安全性较高，值得临床推广应用。但本研究尚存在诸多不足，因纳入样本数量有限、可观测指标较少，后续还需要做多中心、大样本的深入研究，以期为临床提供更加科学、可靠的依据。

参考文献

[1] MALCHI F， ABEDI P， JAHANFAR S， et al. Vaginal fluid Urea and creatinine as indicators of premature rupture of membranes： A systematic review‍［J］. Reprod Sci， 2021， 28（1）： 1-11.

[2] 王红琳， 周春， 张元珍. 明胶酶A及其特异性组织抑制剂在胎膜早破中的作用［J］. 武汉大学学报：医学版， 2005， 26（2）： 220-223.

[3] WANG Honglin， ZHOU Chun， ZHANG Yuanzhen. The role of MMP-2 and TIMP-2 in fetal membranes of premature rupture of human fetal membranes［J］. Medical Journal of Wuhan University： Medical Science， 2005， 26（2）： 220-223.

[4] BENEDETTI C， KORB D， ROTUREAU J， et al. Factors associated with a latency 7 days after preterm premature rupture of membranes between 22 and 32 weeks of gestation in singleton pregnancies［J］. J Gynecol Obstet Hum Reprod， 2021， 50（10）： 102194.

[5] 孟侠， 杨智玲， 叶礼翠， 等. 固元稳胎汤结合盐酸利托君对先兆流产子宫动力学的影响及安全性研究［J］. 中华中医药学刊， 2021， 39（6）： 196-199.

[6] MENG Xia， YANG Zhiling， YE Licui， et al. Effect of Guyuan Wentai Decoction（固元稳胎汤） combined with ritodrine hydrochloride on uterine dynamics and safety in patients with threatened abortion［J］. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine， 2021， 39（6）： 196-199.

[7] 中华医学会妇产科学分会产科学组. 胎膜早破的诊断与处理指南（2015）［J］. 中华妇产科杂志， 2015， 50（1）： 3-8.

[8] Obstetrics Group of the Obstetrics and Gynecology Branch of the Chinese Medical Association. Diagnosis and management guidelines for premature rupture of membranes（2015）［J］. Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology， 2015， 50（1）： 3-8.

[9] 张玉红. 早产胎膜早破患者应用硫酸镁和盐酸利托君联合治疗的效果探讨［J］. 重庆医学， 2017， 46（0）： 44-46.

[10] ZHANG Yuhong. To investigate the treatment effect of combined application of magnesium sulfate and the ritodrine hydrochloride in patients with premature rupture‍［J］. Chongqing Medical Journal， 2017， 46（0）： 44-46.

[11] 王晓莹， 栾海燕. 胎膜早破新生儿脐血单核细胞和中性粒细胞表面TREM-1、CD64的表达特点及临床意义［J］. 中国妇幼保健， 2019， 34（18）： 4219-4222.

[12] WANG Xiaoying， LUAN Haiyan. The expression characteristics and clinical significance of TREM-1 and CD64 on the surface of monocytes and neutrophils in umbilical cord blood of newborns with premature rupture of membranes‍［J］. Maternal Child Health Care of China， 2019， 34（18）： 4219-4222.

[13] LEE B， NORWITZ E， HWANG I S， et al. Impact of progesterone on molecular mechanisms of preterm premature rupture of membranes‍［J］. Reprod Sci， 2021， 28（11）： 3137-3146.

[14] 王红琳， 周春， 张元珍. Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9在胎膜早破中的作用［J］. 武汉大学学报： 医学版， 2006， 27（4）： 458-461.

[15] WANG Honglin， ZHOU Chun， ZHANG Yuanzhen. Role of Caspase-3， Caspase-8 and Caspase-9 in premature rupture of fetal membranes［J］. Medical Journal of Wuhan University： Medical Science， 2006， 27（4）： 458-461.

[16] 朱振宇， 朱小进， 王学. 马来酸麦角新碱联合卡前列素氨丁三醇对宫缩乏力产后出血的效果［J］. 西北药学杂志， 2022， 37（4）： 107-111.

[17] ZHU Zhenyu， ZHU Xiaojin， WANG Xue. Effect of postpartum hemorrhage caused by uterine inertia with ergometrine maleate combined with carboprost trome‍⁃ tamol‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2022， 37（4）： 107-111.

[18] 冼肖英， 丁燕玲. 血清淀粉样蛋白A检测在肺炎支原体肺炎中的诊断价值［J］. 中国医药导报， 2020， 17（7）： 168-171.

[19] XIAN Xiaoying， DING Yanling. Diagnostic value of serum amyloid A in Mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］. China Medical Herald， 2020， 17（7）： 168-171.

[20] 王连云， 董克， 熊文栋， 等. 联合检测血清淀粉样蛋白A和降钙素原在胎膜早破孕妇羊膜腔感染中的诊断价值［J］. 中国卫生检验杂志， 2020， 30（3）： 257-259.

[21] WANG Lianyun， DONG Ke， XIONG Wendong， et al. The value of combined detection of serum serum amyloid A and procalcitonin in amniotic infection of pregnant women with premature rupture of membranes‍［J］. Chinese Journal of Health Laboratory Technology， 2020， 30（3）： 257-259.

[22] 张展， 闫欢， 徐灵敏， 等. 脐血细胞髓样细胞触发受体和CD64的变化对胎膜早破时早期新生儿感染的预测研究［J］. 中国临床医生杂志， 2016， 44（2）： 55-58.

[23] ZHANG Zhan， YAN Huan， XU Lingmin， et al. Changes of TREM-1 and CD64 in umbilical blood with PROM on prediction research of early neonatal infection‍［J］. Chinese Journal for Clinicians， 2016， 44（2）： 55-58.

[24] ALKAN OZDEMIR S， OZER E A， ILHAN O， et al. Diagnostic value of urine soluble triggering receptor expressed on myeloid cells （sTREM-1） for late-onset neonatal sepsis in infected preterm neonates［J］. J Int Med Res， 2018， 46（4）： 1606-1616.

[25] 陈颖， 方烨， 黄江萍， 等. 盐酸利托君联合心理干预对胎膜早破产妇焦虑和母婴结局的影响［J］. 中国妇幼保健， 2021， 36（6）： 1248-1250.

[26] CHEN Ying， FANG Ye， HUANG Jiangping， et al. The effect of combined psychological intervention with ritodrine hydrochloride on anxiety and maternal and infant outcomes in women with premature rupture of membranes‍［J］. Maternal Child Health Care of China， 2021， 36（6）： 1248-1250.

[27] 金婷婷， 卢莹莹， 李思聪. 盐酸利托君、间苯三酚用于孕20周后先兆流产的保胎效果对比研究［J］. 中国妇产科临床杂志， 2022， 23（3）： 293-294.

[28] JIN Tingting， LU Yingying， LI Sicong. Comparative study on the effect of ritodrine hydrochloride and triphenylphenol in preventing threatened miscarriage after 20 weeks of pregnancy‍［J］. Chinese Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology， 2022， 23（3）： 293-294.

[29] 王焕萍， 武海英. 醋酸阿托西班注射液联合盐酸利托君注射液治疗早产的效果及对患者TIMP-1和IL-8的影响［J］. 广东医学， 2019， 40（8）： 1164-1167.

[30] WANG Huanping， WU Haiying. The effect of atosiban acetate injection combined with ritodrine hydrochloride injection in the treatment of premature birth and its impact on TIMP-1 and IL-8 in patients‍［J］. Guangdong Medical Journal， 2019， 40（8）： 1164-1167.

[31] 李翠丽. 盐酸利托君对于早产胎膜早破患者的临床治疗效果探究［J］. 天津药学， 2018， 30（3）： 39-41.

[32] LI Cuili. Exploration of the clinical therapeutic effect of ritodrine hydrochloride on premature rupture of membranes in patients with preterm birth［J］. Tianjin Pharmacy， 2018， 30（3）： 39-41.

[33] 王宝兰， 张利平， 侯爱琴， 等. 盐酸利托君在妊娠合并重度贫血先兆早产、先兆临产患者中的临床应用［J］. 陕西医学杂志， 2012， 41（10）： 1386-1387.

[34] WANG Baolan， ZHANG Liping， HOU Aiqin， et al. Clinical application of ritodrine hydrochloride in patients with severe anemia and threatened preterm labor or threatened labor during pregnancy‍［J］. Shaanxi Medical Journal， 2012， 41（10）： 1386-1387.

[35] 曹卉， 严芳， 马梦雯. 硝苯地平联合盐酸利托君对先兆早产母婴结局的影响［J］. 安徽医学， 2020， 41（7）： 778-781.

[36] CAO Hui， YAN Fang， MA Mengwen. Effect of nifedipine combined with ritodrine hydrochloride on maternal and infant outcomes of threatened premature delivery‍［J］. Anhui Medical Journal， 2020， 41（7）： 778-781.

基金资助

湖北省自然科学基金项目(2019CFC841)