艾司氯胺酮联合咪达唑仑对接受股骨颈骨折置换术老年患者的影响

Efficacy of esketamine combined with midazolam in elderly patient undergoing femoral neck fracture replacement surgery

摘要

目的 探究亚麻醉剂量艾司氯胺酮联合咪达唑仑对接受股骨颈骨折置换术老年患者血流动力学和术后谵妄发生的影响。 方法 选取86例老年股骨颈骨折患者作为研究对象，用随机数字表法分为联用组和对照组，每组43例。2组均在静脉吸入复合气管插管全身麻醉复合神经阻滞麻醉下进行人工股骨头置换术，麻醉诱导前10 min，对照组静脉注入0.02 mg·kg^-1咪达唑仑，联用组静脉注入0.2 mg·kg^-1艾司氯胺酮和0.02 mg·kg^-1咪达唑仑。比较2组患者的围手术期血流动力学指标、手术相关指标、疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分、认知功能简易精神状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE）评分、术后谵妄和药物不良反应的发生情况。 结果 联用组手术开始时和结束时的平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）均高于对照组（P0.05），舒芬太尼及瑞芬太尼用量少于对照组，苏醒时间短于对照组（P0.05）；联用组术后30 min、2 h和1 d的VAS评分均低于对照组（P0.05），术后1 d的MMSE评分高于对照组（P0.05）；联用组术后谵妄发生率低于对照组（P0.05）；2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 亚麻醉剂量艾司氯胺酮联合咪达唑仑应用于老年股骨颈骨折手术患者，可维持患者的血流动力学稳定，减少舒芬太尼及瑞芬太尼用量，促进患者苏醒，提高镇痛效果，降低术后谵妄的发生率。

Abstract

Objective To explore the efficacy of esketamine combined with midazolam in elderly patient undergoing femoral neck fracture replacement surgery. Methods 86 elderly patients with femoral neck fractures admitted to the hospital were selected and divided into a combined group and a control group according to random number table method， with 43 cases in each group. The both groups underwent artificial femoral head replacement under general anesthesia intubation intravenous inhalation combined with nerve block anesthesia. At 10 minutes before anesthesia induction， the control group was intravenously injected with 0.02 mg·kg^-1 of midazolam， while the combined group was intravenously injected with a mixture of 0.2 mg·kg^-1 of esketamine and 0.02 mg·kg^-1 of midazolam. The perioperative hemodynamic indicators， surgery-related indicators， visual analogue scale （VAS） score， cognitive function （mini-mental state examination， MMSE） score， the incidence rate of postoperative delirium and the occurrence of other adverse anesthesia reactions were compared between the 2 groups. Results The mean arterial pressure （MAP） and heart rate （HR） in the combined group were higher than those in the control group at the beginning of surgery and at the end of the surgery （P0.05）. The dosage of sufentanil and dosage of remifentanil were less in the combined group than those in the control group， and the recovery time was shorter than that in the control group （P0.05）. The VAS scores at 30 minutes， 2 hours and 1 day after surgery in combined group were lower than those in the control group （P0.05）. The MMSE score in the combined group at 1 day after surgery was higher than that in the control group （P0.05）. The incidence rate of postoperative delirium in the combined group was lower than that in the control group （P0.05）. There was no statistically significant difference in nausea and vomiting， bradycardia， rash， dizziness， respiratory depression and other adverse reactions between the 2 groups （P0.05）. Conclusion The application of subanesthetic dose of esketamine combined with midazolam in elderly patients undergoing femoral neck fracture surgery can maintain the hemodynamic stability， reduce the dosages of sufentanil and remifentanil， promote the recovery， enhance the analgesic effect， and reduce the incidence rate of postoperative delirium. It is a relatively safe combined anesthesia method.

关键词

艾司氯胺酮 / 咪达唑仑 / 亚麻醉剂量 / 老年 / 股骨颈骨折 / 谵妄

Key words

esketamine / midazolam / subanesthetic dose / elderly / femoral neck fractures / hemodynamics / delirium

股骨颈骨折属于常见的髋部骨折，多发于老年人，人工股骨头置换术是临床治疗的主要手段，但该手术造成的疼痛、创伤、炎症反应及麻醉药物不良反应等均可影响患者预后转归^［1-3］。咪达唑仑是骨科手术常用的术前镇静药物，联合阿片类镇痛药可缓解神经阻滞麻醉穿刺相关性疼痛，但因其导致的术后谵妄仍存在争议^［4］。多项研究结果表明，亚麻醉剂量艾司氯胺酮镇痛起效快，能缩短患者苏醒时间，减轻患者炎症反应，促进患者认知功能恢复^［5-6］。本研究通过评价亚麻醉剂量艾司氯胺酮联合咪达唑仑对老年股骨颈骨折置换术的效用，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

选取本院收治的86例老年股骨颈骨折患者作为研究对象。按照随机数字表法分为联用组和对照组，每组43例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①年龄60岁；②经影像学检查符合手术指征^［7］；③首次进行人工股骨头置换术；④美国麻醉医师协会分级为Ⅰ-Ⅲ级^［8］；⑤麻醉方式均为全麻插管静吸复合神经阻滞麻醉；⑥患者及家属知情同意并签署知情同意书。

排除标准：①伴有恶性肿瘤或全身严重感染性疾病；②合并严重心脑血管疾病、肝肾功能不全和凝血功能障碍；③手术不耐受者；④术前长期服用镇痛镇静类药物；⑤临床资料缺失。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者术前均建立静脉通道，采用CBS-1000型麻醉深度监护仪（上海三埃弗电子有限公司）对围术期生命体征、麻醉深度等进行动态监控，2组患者均采取静脉吸入复合气管插管全身麻醉复合神经阻滞剂麻醉，常规面罩吸氧6 L·min^-1。麻醉诱导前10 min，对照组给予0.02 mg·kg^-1咪达唑仑（江苏九旭药业有限公司）静脉注射，联用组给予0.2 mg·kg^-1艾司氯胺酮（江苏恒瑞医药股份有限公司）与0.02 mg·kg^-1咪达唑仑（江苏九旭药业有限公司）的混合液静脉注射。麻醉诱导时，静脉注射0.2 mg·kg^-1依托咪酯、0.3 μg·kg^-1舒芬太尼、0.2 μg·kg^-1瑞芬太尼和0.2 mg·kg^-1顺式阿曲库铵，面罩吸入体积分数为1%~2%七氟醚，待患者肌肉松弛满意后进行气管插管通气，潮气量为6~8 mL·kg^-1，通气频率为12次·min^-1，维持呼气末二氧化碳分压为35~45 mmHg。手术前30 min在超声定位下进行股外侧皮神经阻滞，在超声短轴平面内（髂前上棘内侧位置）进针注射0.5%罗哌卡因10 mL。麻醉维持时，静脉泵注依托咪酯5~20 μg·kg^-1·min^-1，瑞芬太尼0.1~1.0 μg·kg^-1·min^-1，根据患者生命体征及脑电双频指数（bispectral index，BIS）调整麻醉维持药物靶浓度，维持BIS值在40~60，维持心率（heart rate，HR）在50~100次·min^-1，平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）波动幅度≤基础值的20%，间隔50~60 min追加顺式阿曲库铵0.030~0.045 mg·kg^-1，总追加剂量为0.05~0.10 mg·kg^-1，手术结束前20 min停用顺式阿曲库铵，手术结束时停止输注依托咪酯及瑞芬太尼，待患者意识及自主呼吸恢复后拔出气管导管，完全清醒后返回病房。

2.2 观察指标

2.2.1 血流动力学指标

记录2组患者麻醉前、插管时、手术开始时和手术结束时的MAP和HR水平。

2.2.2 手术指标

记录2组患者手术中舒芬太尼及瑞芬太尼的用量、拔管时间、苏醒时间和手术时间。

2.2.3 镇痛情况

于手术后30 min、2 h、1 d和3 d，采用疼痛视觉模拟（visual analogue scale，VAS）评分^［9］评估患者的疼痛情况，根据面部表情将疼痛按照100 mm标尺分度，分数越高表示疼痛感越明显。

2.2.4 认知功能

于手术前、手术后1 d和3 d，对患者使用简易精神状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE）^［10］进行评估，总分为30分，分数越低表示认知功能越差。

2.2.5 不良反应

统计患者术后谵妄、恶心呕吐、心动过缓、皮疹、头晕和呼吸抑制等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，组间行独立样本t检验，组内行配对样本t检验，重复测量数据采用重复方差分析；计数资料用“例（%）”表示，采用χ² 检验或Fisher精确概率计算。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组血流动力学指标的比较

2组患者的MAP、HR组间、时间点及交互比较差异均有统计学意义（P0.05），且联用组手术开始时及手术结束时的MAP和HR水平均高于对照组（P0.05）。见表2。

3.2 2组手术指标的比较

2组的拔管时间和手术时间比较差异均无统计学意义（P0.05），联用组的舒芬太尼及瑞芬太尼用量均少于对照组，苏醒时间短于对照组（P0.05）。见表3。

3.3 2组手术镇痛情况的比较

2组的疼痛VAS评分在组间、时间点和交互比较时，差异均有统计学意义（P0.05），联用组术后30 min、2 h和1 d的VAS评分均低于对照组（P0.05）。见表4。

3.4 手术前后2组认知功能的比较

2组MMSE评分在组间和时间点比较时，差异均有统计学意义（P0.05），联用组术后1 d的MMSE评分高于对照组（P0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应发生情况的比较

2组恶心呕吐、心动过缓、皮疹、头晕和呼吸抑制不良反应的发生情况比较差异均无统计学意义（P0.05），但联用组术后谵妄发生率低于对照组（P0.05）。见表6。

4 讨论

静脉吸入复合气管插管全身麻醉复合神经阻滞麻醉是老年外科手术中常用的多模式镇痛方案，麻醉药物包括依托咪酯、咪达唑仑、舒芬太尼、瑞芬太尼、七氟醚和罗哌卡因等，这些药物联合使用后镇痛、镇静效果显著，但会对呼吸和循环系统产生影响^［11-12］。

艾司氯胺酮是新型麻醉药物，其是氯胺酮的异构体，相较于氯胺酮，其具有更加高效的镇静、镇痛作用，且具备可控性强、清除率高和对呼吸系统无抑制等优点，正逐渐在外科手术麻醉中应用^［13］。相关研究结果显示，亚麻醉剂量的艾司氯胺酮有助于稳定手术患者循环血流动力学，且在一定程度上抑制炎性反应，提升苏醒质量，改善患者术后认知功能障碍^［14］。戚钰等^［15］研究发现，对胸腔镜肺切除术患者应用艾司氯胺酮联合咪达唑仑进行麻醉诱导维持，镇痛、镇静和麻醉效果更佳。本研究结果显示，联用组手术开始时和手术结束时的MAP、HR水平均高于对照组，表明采用艾司氯胺酮联合咪达唑仑对老年股骨颈骨折患者进行诱导前麻醉可有效维持患者的血流动力学。其原因可能是艾司氯胺酮可兴奋交感神经，剂量依赖性增加心脏输出量，使患者麻醉期间的血压和心率均高于基线值，减轻由神经阻滞麻醉导致的交感抑制对循环系统的不良影响^［16］。国外一项关于单剂量艾司氯胺酮与咪达唑仑用于丙泊酚/瑞芬太尼程序性镇静患者的研究结果表明，麻醉期间艾司氯胺酮保留了患者的呼吸变异性，提高患者的通气二氧化碳敏感性，维持血流动力学稳定，对呼吸及循环系统有良好保护作用^［17］。本研究结果显示，联用组舒芬太尼及瑞芬太尼用量少于对照组，苏醒时间短于对照组，术后镇痛效果优于对照组，表明亚麻醉剂量的艾司氯胺酮联合咪达唑仑可减少阿片类药物的使用量，既增强镇痛效果又能促进患者的恢复。原因可能是：一方面，艾司氯胺酮作为N-甲基-d-天冬氨酸（N-methyl-d-aspartate，NMDA）受体的非特异性抑制剂，通过缩短配体门控离子通道开放时间来阻滞神经中枢系统中谷氨酸盐的传递，从而发挥镇痛作用；另一方面，艾司氯胺酮能够通过G蛋白偶联抑制阿片类受体，提高阿片受体介导的胞外信号调节激酶的磷酸化水平，辅助增强阿片类药物镇痛效果及延长其作用时间^［18］。因此，艾司氯胺酮可作为良好镇痛辅助剂，与舒芬太尼和瑞芬太尼等麻醉药发挥协同作用，提高麻醉效果，从而减少阿片类药物的使用量，提高手术麻醉用药的安全性。

MMSE量表能全面、准确和迅速地评估被试者的智力和精神认知状态，临床常用其评价手术患者术后认知功能情况^［19］。本研究结果显示，联用组术后1 d的MMSE评分高于对照组，表明亚麻醉剂量的艾司氯胺酮联合咪达唑仑对老年股骨颈骨折患者术后认知功能影响较小，这与熊静薇等^［20］的研究结果相似，其认为艾司氯胺酮具有显著的抗炎作用，通过抑制炎症反应从而减轻患者的认知障碍。谵妄是患者术后常见的神经认知障碍，是引起老年患者术后跌伤、抑郁和自残等的重要危险因素，严重影响患者的生存质量，其发生可能与大脑衰老退行性变化、术中低血压、麻醉药物的使用和手术引发的炎症反应等密切相关^［21］。CHEN S等^［22］的研究结果显示，麻醉剂量氯胺酮具有神经毒性作用，手术患者术后谵妄发生率与麻醉诱导时氯胺酮的使用剂量有关，大剂量氯胺酮进行麻醉诱导可能会增加术后谵妄的发生风险。曹彬等^［23］的研究发现，诱导期应用小剂量艾司氯胺酮可降低老年胃肠道手术患者术后谵妄的发生率。本研究结果显示，2组恶心呕吐、心动过缓、皮疹、头晕和呼吸抑制不良反应发生情况比较差异无统计学意义，但联用组术后谵妄发生率低于对照组，表明亚麻醉剂量艾司氯胺酮联合咪达唑仑能降低老年股骨颈骨折患者术后谵妄发生率，原因可能与亚麻醉剂量艾司氯胺酮具有明确的神经保护作用有关，低浓度艾司氯胺酮能维持三磷酸腺苷生成、葡萄糖代谢及线粒体跨膜电位的稳定状态，通过抑制NMDA受体与兴奋性氨基酸的结合及钙离子活化，阻止大量钙离子进入细胞，调节细胞内离子稳态，使机体神经电生理功能保持稳定，发挥神经保护作用^［24］。杨子健等^［25］的研究结果显示，艾司氯胺酮复合咪达唑仑能减轻神经递质G对HT22神经细胞的损害从而发挥神经保护作用，但关于围手术期患者脑组织内神经递质G含量与谵妄的相关性及艾司氯胺酮复合咪达唑仑的神经保护机制仍需进行深入研究。

综上所述，亚麻醉剂量艾司氯胺酮联合咪达唑仑应用于老年股骨颈骨折手术患者，可维持患者血流动力学稳定，减少舒芬太尼及瑞芬太尼用量，促进患者苏醒，提高镇痛效果，不增加术后谵妄发生率，是较为安全的复合麻醉方式。

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基金资助

合肥市卫计委2018年应用医学研究项目(hwk2018zd014)