瑞芬太尼应用于体外循环心脏手术的效果

Effects of remifentanil in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

摘要

目的 探讨瑞芬太尼对体外循环心脏手术患者血清白细胞介素-6β（interleukin-6β，IL-6β）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、中枢神经特异蛋白（central nerve specific protein-β，S100β）水平的影响。 方法 以河北省邯郸市第一医院收治的84例体外循环心脏手术患者作为研究对象，用随机数字表法分为注射用盐酸瑞芬太尼组和枸橼酸舒芬太尼注射液组，每组42例。注射用盐酸瑞芬太尼组给予注射用盐酸瑞芬太尼靶控输注，枸橼酸舒芬太尼注射液组给予枸橼酸舒芬太尼注射液静脉滴注，2组术后均观察至出院。比较2组患者的手术信息，术前、术后1、3 d的疼痛程度和认知功能，麻醉前（t₀）、麻醉诱导后2 min（t₁）、气管插管后2 min（t₂）、体外循环开始时（t₃）、手术结束时（t₄）的血流动力学、血清细胞因子水平及术后情况。 结果 注射用盐酸瑞芬太尼组枸橼酸舒芬太尼注射液用量少于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。与术前比较，术后1、3 d，2组的疼痛数字分级评分法（numerical rating scale，NRS）评分逐渐降低，注射用盐酸瑞芬太尼组术后1、3 d的NRS评分低于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。与术前比较，术后1 d 2组的简易智力状态检查量表（mini mental state examination scale，MMSE）评分均降低，且注射用盐酸瑞芬太尼组高于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）；与术后1 d比较，术后3 d 2组的MMSE评分均升高，且注射用盐酸瑞芬太尼组高于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。与t₀、t₁、t₂时比较，t₃、t₄时2组的平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）均降低，且注射用盐酸瑞芬太尼组高于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）；2组的血清IL-6β、ICAM-1、S100β水平均降低，且注射用盐酸瑞芬太尼组低于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）；2组的血清血糖（glucose，Glu）、乳酸（lactate，Lac）水平均升高，且注射用盐酸瑞芬太尼组低于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。注射用盐酸瑞芬太尼组拔管时间短于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。 结论 瑞芬太尼能够调节体外循环心脏手术患者的血清IL-6β、ICAM-1、S100β、Glu、Lac水平，减轻应激反应，并可维持患者血流动力学稳定，同时能够减轻患者的疼痛程度，减少舒芬太尼的用量，缩短拔管时间，且对患者认知功能的影响较小。

Abstract

Objective To investigate the effects of remifentanil on the serum levels of interleukin-6β （IL-6β）， intercellular adhesion molecule-1 （ICAM-1） and central nerve specific protein-β （S100β） in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Methods 84 patients undergoing cardiac surgery with extracorporeal circulation admitted to the First Hospital of Handan City，Hebei Province， were randomly divided into the Remifentanil Hydrochloride for Injections group （42 cases） and the Sufentanil Citrate Injections group （42 cases） according to the randomized numerical table method. The Remifentanil Hydrochloride for Injections group was given target controlled infusion of Remifentanil Hydrochloride for Injections， and the Sufentanil Citrate Injections group was given Sufentanil Citrate Injections by intravenous injection. The both groups were observed until discharge after surgery. The surgery information， pain degree and cognitive function before surgery and on the 1st and 3rd days after surgery， hemodynamics and serum levels of cytokine before anesthesia （t₀）， at the 2nd minute after anesthesia （t₁）， at the 2nd minute after intubation （t₂）， at the beginning of cardiopulmonary bypass （t₃） and at the end of the surgery （t₄）， and after surgery conditions were compared between the 2 groups. Results The dosage of Sufentanil Citrate Injections in the Remifentanil Hydrochloride for Injections group was lower than that in the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）. Compared with before surgery， the scores of numerical rating scale （NRS） of the 2 groups gradually decreased on the 1st and 3rd days after surgery， while the scores of NRS of the Remifentanil Hydrochloride for Injections group on the 1st and 3rd days after surgery were lower than those of the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）. Compared with before surgery， the scores of the mini mental state examination scale （MMSE） in both groups decreased on the 1st day after surgery， and the Remifentanil Hydrochloride for Injections group was higher than the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）. Compared with on the 1st day after surgery， the scores of MMSE of the 2 groups increased on the 3rd day after surgery， and th‍e Remifentanil Hydrochloride for Injections group was higher than the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）. The mean arterial pressure （MAP） at t₃ and t₄ compared with t₀，t₁ and t₂ decreased， and the Remifentanil Hydrochloride for Injections group was higher than the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）； the serum levels of IL-6β， ICAM-1，S100β at t₃ and t₄ compared with t₀， t₁ and t₂ decreased， and the Remifentanil Hydrochloride for Injections group was lower than the the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）； the serum levels of glucose （Glu） and lactate （Lac） increased in both groups， and the Remifentanil Hydrochloride for Injections group was lower than the the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）. The time of extubation in the Remifentanil Hydrochloride for Injections group was shorter than that in the the Sufentanil Citrate Injections group （P<0.05）. Conclusion Remifentanil could regulate the serum levels of IL-6β， ICAM-1， S100β， Glu， Lac in patients undergoing extracorporeal circulation cardiac surgery， reduce stress response， maintain hemodynamic stability， alleviate pain， reduce sufentanil dosage， and shorten extubation time， with minimal impact on cognitive function.

关键词

心脏手术 / 体外循环 / 瑞芬太尼 / 白细胞介素-6β / 细胞间黏附分子-1 / 中枢神经特异蛋白

Key words

cardiac surgery / cardiopulmonary bypass / remifentanil / interleukin-6β / intercellular adhesion molecule-1 / central nerve specific protein

心脏手术过程中常需建立体外循环转流，而体外循环易引起患者血流动力学波动，且易引起患者机体大量释放炎性介质和应激激素等，进而影响手术效果^［1-2］。舒芬太尼作为阿片类药物，于全身麻醉期间应用虽可在一定程度上抑制患者机体应激反应，但易延长患者术后机械通气时间和拔管时间，进而导致患者住院时间延长^［3］。瑞芬太尼是临床常用的阿片受体激动剂，具有反应快、作用时间短，持续输注过程中无蓄积等独特的药代动力学优势，可使患者术中血流动力学更稳定，内分泌应激水平更低^［4］。白细胞介素-6β（interleukin-6β，IL-6β）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、中枢神经特异蛋白（central nerve specific protein-β，S100β）、血糖（glucose，Glu）、乳酸（lactate，Lac）等细胞因子可能参与机体应激反应的调节过程^［5-6］。但目前关于瑞芬太尼对体外循环心脏手术患者血清IL-6β、ICAM-1、S100β、Glu、Lac水平的影响仍需更多数据支持。本研究探讨瑞芬太尼应用于体外循环心脏手术患者中的效果。

1 一般资料

将河北省邯郸市第一医院收治的84例接受体外循环心脏手术的患者作为研究对象，用随机数字表法分为注射用盐酸瑞芬太尼组和枸橼酸舒芬太尼注射液组，每组42例。注射用盐酸瑞芬太尼组：男22例，女20例；年龄为42~65岁，平均（53.69±3.22） 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为19~26 kg·m^-2，平均（22.47±0.51） kg·m^-2；美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists，ASA）^［7］分级Ⅰ级14例，Ⅲ级18例，Ⅳ级10例。枸橼酸舒芬太尼注射液组：男23例，女19例；年龄为42~68岁，平均（53.72±3.19） 岁；BMI为19~26 kg·m^-2，平均（22.51±0.53） kg·m^-2；ASA分级Ⅱ级15例，Ⅲ级20例，Ⅳ级7例。2组临床资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经河北省邯郸市第一医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①行体外循环心脏手术，心胸比<0.65，左室舒张末期直径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）<65 mm，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）>40%，且首次接受治疗者；②年龄≥18岁者；③治疗依从性良好者；④对本研究知情同意，且签署知情同意书者等。

排除标准：①术前伴有心源性休克者；②伴有严重呼吸系统、循环系统疾病，如重度肺动脉高压及慢性阻塞性肺疾病者；③病理性肥胖者；④伴有酒精及药物依赖史者；⑤合并肝、肾等重要脏器功能不全者；⑥精神异常者等。

2 方法

2.1 治疗方法

术前1 d对所选患者行术前访视，记录患者的BMI、年龄等基本信息，并对患者心、肾、肺等重要器官的功能进行评估，常规监测患者的生命体征。2组患者入室后均开放静脉通路，给予可调氧浓度面罩吸氧（6 L·min^-1），行脑电双频指数（bi frequency index，BIS）、心电监护监测，于局部麻醉下超声引导桡动脉穿刺置20 G留置导管测动脉血压（arterial blood pressure，ABP），并行血气分析。麻醉诱导：入组患者均给予0.6 mg·kg^-1依托咪酯乳状注射液（规格为10 mL∶20 mg，江苏恩华药业股份有限公司）、0.6 mg·kg^-1罗库溴铵注射液（规格为5 mL∶50 mg，江苏万高药业股份有限公司）、1 μg·kg^-1枸橼酸舒芬太尼注射液（规格为10 mL∶50 μg，江苏恩华药业股份有限公司）、1 mg·kg^-1盐酸利多卡因注射液（规格为5 mL∶50 mg，成都倍特药业股份有限公司）静脉滴注，可视喉镜下插入气管导管。调整潮气量为6~8 mL·kg^-1，呼吸频率为12~14次·min^-1，使呼吸末二氧化碳（carbon dioxide，CO₂）维持在30~35 mmHg，吸入空气、氧气混合气体［吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO₂）为50%］，维持血氧饱和度（peripheral capillary oxygen saturation，SPO₂）≥95%。气管插管后行右侧颈内静脉穿刺并置管监测肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）。颈内静脉穿刺置管后，注射用盐酸瑞芬太尼组给予6.0~8.0 ng·mL^-1注射用盐酸瑞芬太尼（规格为1 mg，江苏恩华药业股份有限公司）靶控输注；枸橼酸舒芬太尼注射液组给予0.5~1 μg·kg^-1·h^-1枸橼酸舒芬太尼注射液静脉滴注。2组患者均应用吸入用七氟烷（规格为120 mL，上海恒瑞医药有限公司）、丙泊酚乳状注射液（规格为20 mL∶200 mg，广东嘉博制药有限公司）、盐酸右美托咪定注射液（规格为2 mL∶0.2 mg，江苏正大清江制药有限公司），将BIS维持在40~50，持续泵注0.15 mg·kg^-1·h^-1苯磺顺阿曲库铵注射液（规格为5 mL∶10 mg，扬子江药业集团有限公司）维持肌松，合拢胸骨后停用吸入用七氟烷，泵注丙泊酚乳状注射液将BIS维持在40~50，注射用盐酸瑞芬太尼组手术缝皮时静脉滴注0.5 μg·kg^-1枸橼酸舒芬太尼注射液，手术结束后停用注射用盐酸瑞芬太尼，枸橼酸舒芬太尼注射液组手术结束后停用枸橼酸舒芬太尼注射液。术中输液：术中可输注0.9%氯化钠注射液，必要时可输注血液制品。2组患者术后镇痛、镇静：术毕时静脉接自控镇痛泵，枸橼酸舒芬太尼注射液2 μg·kg^-1和盐酸托烷司琼注射液（规格为5 mL∶5 mg，西安迪赛生物药业有限责任公司）15 mg采用0.9%氯化钠注射液（规格为250 mL∶2.25 g，安徽威尔曼制药有限公司，）稀释至100 mL，自控量为4 mL·次^-1，锁定时间为15 min，背景输注速度为2 mL·h^-1。术后2组患者均带管进入心外监护室，静脉泵注丙泊酚乳状注射液镇静，必要时泵注枸橼酸舒芬太尼注射液。维持Richmond躁动镇静评分^［8］为-2~1分，疼痛数字分级评分法（numerical rating scale，NRS）^［9］评分≤3分。术后循环管理：由心外监护室医生根据临床常规处理。其他术后管理：根据临床常规处理。由心外科医生决定患者术后拔管时间和出监护室时间，由病房主管医生决定术后出院时机。2组术后均观察至出院。

2.2 观察指标

2.2.1 手术信息

记录2组的枸橼酸舒芬太尼注射液用量、丙泊酚乳状注射液用量及术中总入液量。

2.2.2 疼痛程度及认知功能

分别于术前、术后1、3 d用NRS评估2组的疼痛程度，NRS评分为0~10分，得分越高表示患者的疼痛越严重；用简易智力状态检查量表（mini mental state examination scale，MMSE）评估2组的认知功能，MMSE评分为0~30分，得分越高表示患者的认知功能越好。

2.2.3 血流动力学

分别于麻醉前（t₀）、麻醉诱导后2 min（t₁）、气管插管后2 min（t₂）、体外循环开始时（t₃）、手术结束时（t₄），用HM92-01型血流动力学分析仪（江西依露得力医疗科技有限公司）测定2组的心率（heart rate，HR）、中心静脉压（central venous pressure，CVP）及平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）。

2.2.4 血清细胞因子水平

分别于t₀、t₁、t₂、t₃、t₄，采集2组患者5 mL空腹静脉血，以3 000 r·min^-1离心15 min（离心半径8 cm），取血清用酶联免疫吸附试验测定血清IL-6β、ICAM-1水平，试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司；用荧光免疫层析法测定血清S100β水平，试剂盒购自深圳市锦瑞生物科技股份有限公司；用BS-601型血糖试纸（葡萄糖脱氢酶法）（浙江世佳生物医疗有限公司）测定Glu水平；用Lac测定试剂盒（乳酸氧化酶法）测定血清Lac水平，试剂盒购自长沙市鹏瑞生物科技有限公司。

2.2.5 术后情况

记录2组的拔管时间、重症监护室停留时间及观察期间恶心、呕吐的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行处理。计数资料（恶心、呕吐的发生情况）以“例（%）”表示，用χ² 检验进行组间比较。计量资料（枸橼酸舒芬太尼注射液用量、丙泊酚乳状注射液用量、术中总入液量、拔管时间、重症监护室停留时间、NRS评分、MMSE评分、HR、CVP、MAP及血清IL-6β、ICAM-1、S100β、Glu、Lac水平用K-S法检验符合正态分布，用（\overline{x}\pm s）表示，组内比较予以配对t检验，组间比较予以独立样本t检验，多时间比较用重复测量方差（F）分析。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 手术信息的比较

注射用盐酸瑞芬太尼组的枸橼酸舒芬太尼注射液用量少于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。见表1。

3.2 疼痛程度及认知功能的比较

与术前比较，术后1、3 d，2组的NRS评分均逐渐降低，注射用盐酸瑞芬太尼组术后1、3 d的NRS评分低于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。与术前比较，术后1 d 2组的MMSE评分均降低，且注射用盐酸瑞芬太尼组高于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。与术后1 d比较，术后3 d 2组的MMSE评分均升高，且注射用盐酸瑞芬太尼组高于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。见表2。

3.3 血流动力学指标的比较

与t₀、t₁、t₂比较，t₃、t₄ 2组的MAP均降低，且注射用盐酸瑞芬太尼组均高于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。见表3。

3.4 血清细胞因子水平的比较

与t₀、t₁、t₂比较，t₃、t₄ 2组的血清IL-6β、ICAM-1、S100β水平均降低，且注射用盐酸瑞芬太尼组低于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）；2组血清Glu、Lac水平均升高，且注射用盐酸瑞芬太尼组低于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。见表4。

3.5 术后情况的比较

注射用盐酸瑞芬太尼组的拔管时间短于枸橼酸舒芬太尼注射液组（P<0.05）。见表5。

4 讨论

心脏手术中建立体外循环易导致患者血流动力学紊乱，且易引起患者机体发生不同程度的应激反应^［10］。而围手术期镇痛、稳定血流动力学及减轻应激反应对促进体外循环心脏手术患者术后恢复有重要意义^［11］。因此，探索有效的麻醉方案，对于提高体外循环心脏手术患者的手术疗效和促进患者术后恢复十分重要。

目前，临床常用的强效镇痛药物包括芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等，其中舒芬太尼虽可发挥一定的镇痛效果，但因其蓄积作用故可能增加谵妄发生的概率，导致机械通气时间和住院时间延长，进而影响手术疗效^［12-13］。而瑞芬太尼是一种超短效的μ-阿片受体激动剂，其是芬太尼家族的新成员，具有反应快、维持时间短等特点，能够在体外循环心脏手术患者机体内快速水解，在短时间内发挥良好的镇痛效果，进而有利于减少舒芬太尼的用量和缩短患者的拔管时间；且瑞芬太尼具有无蓄积及代谢不依赖于肝、肾功能等优点，可对患者心脏和其他器官起到保护作用，因此对患者认知功能的影响较小。此外，瑞芬太尼具有强效的镇痛作用，进而有利于减轻患者的疼痛程度^［14-15］。本研究结果显示，注射用盐酸瑞芬太尼组术后1、3 d的NRS评分均低于枸橼酸舒芬太尼注射液组，MMSE评分高于枸橼酸舒芬太尼注射液组，枸橼酸舒芬太尼注射液用量少于枸橼酸舒芬太尼注射液组，拔管时间短于枸橼酸舒芬太尼注射液组，与以往报道的结果^［16］基本相符，进一步表明瑞芬太尼能够有效减轻体外循环心脏手术患者的疼痛程度，减少舒芬太尼的用量，缩短拔管时间，且对患者认知功能的影响较小。

IL-6β作为促炎细胞因子，其水平升高表明急性期炎症反应的发生。ICAM-1是介导黏附反应的重要黏附分子，其水平升高可加重机体应激反应。S100β可作为局部缺血性脑损伤的血清标志物，其水平变化与氧化应激反应的强度密切相关。Glu、Lac是反映机体内分泌应激水平的重要指标^［17-19］。本研究结果显示，注射用盐酸瑞芬太尼组t₃、t₄时的MAP高于枸橼酸舒芬太尼注射液组，血清IL-6β、ICAM-1、S100β、Glu、Lac水平均低于枸橼酸舒芬太尼注射液组，表明瑞芬太尼能够减轻体外循环心脏手术患者的应激反应，维持患者血流动力学的稳定。分析其原因可能为，瑞芬太尼具有反应快、作用时间短、持续输注过程中无蓄积等独特的药代动力学优势，可使接受体外循环心脏手术患者的术中血流动力学更稳定；且瑞芬太尼能够抑制细胞因子、儿茶酚胺、Glu、Lac等水平的上升，使内分泌应激水平更低，进而有利于减轻机体应激反应^［20］。本研究的结果与冯文秋等^［21］的研究结果一致。

综上所述，瑞芬太尼能够调节体外循环心脏手术患者的血清IL-6β、ICAM-1、S100β、Glu、Lac水平，减轻应激反应，并可维持患者血流动力学稳定，同时能够减轻患者的疼痛程度，减少舒芬太尼的用量，缩短拔管时间，且对患者认知功能的影响较小。本研究仍存在一定局限，如本研究为单中心研究且样本量较少、指标（血清IL-6β、ICAM-1、S100β水平）变化机制未深入研究、观察时间有限等。后续应进行多中心、大样本量研究进一步明确瑞芬太尼对体外循环心脏手术患者血清IL-6β、ICAM-1、S100β水平等的影响。

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基金资助

2022年度河北省医学科学研究课题计划项目(20221666)

邯郸市科学技术研究与发展计划项目(23422083255)