木贼化学成分、药理作用及临床应用的研究进展

Research progress on chemical constituents,pharmacological effects and clinical application of Equisetum hyemale

摘要

目的 总结木贼的化学成分、药理作用及临床应用的研究进展，为该药材的进一步研究和产品开发提供参考。 方法 检索木贼的国内外相关文献，并进行归类、分析和总结。 结果 木贼主要含有挥发油、黄酮、苯丙素、生物碱、酚酸、糖等化学成分，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血压及促进毛发再生等药理作用，在临床上用于治疗疣、角膜炎、小儿疳证、鼻衄等疾病。 结论 木贼的化学成分、药理作用及临床应用研究已取得一定进展，但该药材基于“成分-药效-代谢-靶点”网络的多维度关联仍需进一步探索。

Abstract

Objective To summarize the research progress of chemical constituents， pharmacological effects and clinical application of Equisetum hyemale， and to provide reference for the further research and product development. Methods The domestic and foreign literatures of Equisetum hyemale were retrieved， classified， analyzed and summarized. Results The chemical constituents of Equisetum hyemale include volatile oils， flavonoids， phenylpropanoids， alkaloids， phenolic acids， saccharides and so on，which have the effects of antibacterial， anti-inflammatory， anti-tumor， anti-oxidation， lowering blood pressure， promoting hair regeneration and other pharmacological effects. In clinical practice， Equisetum hyemale is often used in the treatment of warts， keratitis， infantile malnutrition， epistaxis and other diseases. Conclusion Some progress has been made in the study of chemical constituents， pharmacological effects and clinical application of Equisetum hyemale. However， the multi-dimensional relationship of “components-effects-metabolism-targets” of Equisetum hyemale still needs to be further studied.

Graphical abstract

关键词

木贼 / 化学成分 / 药理作用 / 临床应用

Key words

Equisetum hyemale / chemical constituents / pharmacological effects / clinical application

木贼（Equisetum hyemale）又名千峰草、锉草、笔头草等，为木贼科木贼属植物，广泛分布于亚洲、欧洲、北美洲等地，在我国主要产于华北、华中、华南和西南地区^［1］。木贼作为我国的传统药物，沿用至今已有近千年之久，现收载于《中国药典》2020年版。木贼以地上部分入药，具有疏散风热、明目退翳的功效^［2］。现代研究表明，木贼含有挥发油、黄酮、苯丙素、生物碱、酚酸、糖等多种化学成分，具有良好的抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血压及促进毛发再生等药理作用，在临床上被广泛用于治疗疣、角膜炎、小儿疳证、鼻衄等疾病^［3-10］。木贼的生物活性多样、临床应用广泛且廉价易得，具有极高的开发应用价值。本研究通过文献检索，对近40年木贼的国内外相关研究文献进行归类、分析和总结，综述木贼的化学成分、药理作用及临床应用研究现状，以期为该药材进一步的药效物质基础、质量控制、作用机制、临床应用及产品开发研究提供参考。

1 化学成分

据统计，目前国内外研究者们对木贼的化学成分进行研究共鉴定出化合物98个，主要包括挥发油、黄酮、苯丙素、生物碱、酚酸、糖类化合物，其中黄酮、苯丙素类化合物作为该药材的特征成分和主要活性成分报道较多。本文描述了木贼中的化合物信息和结构，所涉及化合物中的取代基信息见图1。

1.1 挥发油

挥发油，俗称精油，是一类具有挥发性并可随水蒸汽蒸馏出来的油状液体，主要由小分子萜类、芳香族、脂肪族化合物组成^［11］。由于挥发油的相对分子质量小且脂溶性好，极易渗透皮肤、黏膜组织而进入体内，在抗炎杀菌、祛风健脾、镇静解痉、除臭驱虫等方面活性显著^［12］。目前，国内外研究者已从木贼中分析鉴定了大量挥发油类成分，其中大多为脂肪族化合物。隋长惠等^［13］采用气相色谱-质谱联用技术（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）分析鉴定了木贼石油醚提取物的22个挥发性成分，分别为辛烷（octane，1）、己醛（hexanal，2）、4-甲基己醛（4-methylhexanal，3）、2，2，5，5-四甲基-3-己烯（2，2，5，5-tetramethyl-3-hexene，4）、壬醇（nonanol，5）、辛酸乙酯（cthyloctanoate，6）、癸烯（decene，7）、9-甲基- 1-十一烯（9-methyl-1-undecene，8）、2-羟基-4-甲氧基苯乙酮（2-hydroxy-4-methoxyphenylacetone，9）、9-氧代壬酸乙酯（ethyl 9-oxo-nonanoate，10）、十一酸乙酯（ethyl undecanoate，11）、1，6-methanonaphthalen-1（2H）-ol，octahydro-4，8A，9，9-tetramethyl1-R-（1-4-4A-6）（12）、十四酸乙酯（ethyl tetradecanoate，13）、6，10，14-三甲基-2-十五烷酮（6，10，14-trimethyl-2-pentadecanone，14）、十五烷基酸乙酯（ethyl pentadecanoate，15）、十六烷基酸甲酯（methyl hexadecanoate，16）、十六烷基酸乙酯（ethyl hexadecanoate，17）、十六烯酸乙酯（ethyl hexadecenoate，18）、十七烯酸乙酯（ethyl heptadecenoate，19）、十七烷酸乙酯（ethyl heptadecanoate，20）、十八烯酸乙酯（ethyl octadecenoate，21）和十八烷酸乙酯（ethyl octadecanoate，22）。魏莉^［14］采用毛细管气相色谱-傅里叶红外光谱联用技术（capillary gas chromatography/fourier transform-infrared spectroscopy，CGC/FT-IR）分析发现，木贼中含有挥发性成分琥珀酸（succinic acid，23）、富马酸（fumaric acid，24）和戊二酸甲基乙酯（glutaric acid methyl ester，25）。

1.2 黄酮类

黄酮类化合物是普遍存在于高等植物及蕨类植物中的次生代谢产物，其母核由2个苯环通过3个碳原子相互连接而成，即具有C₆-C₃-C₆结构母核。黄酮类化合物可根据三碳链的氧化程度和B环的连接位置等特点细分为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮、查尔酮、高异黄酮等。黄酮类化合物在心血管疾病的防治、抗肝毒性、抗病毒、抗炎以及止咳平喘等方面具有显著活性^［15］，部分已应用于临床，具有极高的研究价值。木贼中黄酮类成分含量较高，董蕊等^［16］采用紫外-分光光度法测定了木贼提取物的乙酸乙酯部位的总黄酮含量为（61.55±0.11） mg·g^－1。目前，已从木贼中分离鉴定了24个黄酮类成分（26~49）^{［5，17-27］}，主要为黄酮醇及其苷类化合物（26~41），仅有少量游离黄酮苷元（42~49）。此外，现行的质量标准中，以山柰酚作为木贼药材的质量控制标志物，要求含山柰酚不得少于0.20%^［2］。汪霞等^［28］采用高效液相色谱法测定了木贼中山柰酚-3-O-β-d-葡萄糖-7-O-β-d-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-β-d-槐糖苷-7-O-β-d-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-β-d-槐糖苷、山柰素的含量分别为0.84%~3.01%、1.01%~2.41%、0.56%~1.43%、0.20%~0.43%，这些成分可能是木贼潜在的质量控制标志物，值得深入研究。具体化合物名称见表1，化合物结构见图2。

1.3 苯丙素类

苯丙素类化合物是一类由苯环与3个直链碳相连为单位（C₆-C₃）构成的化合物，可单独存在或以多个C₆-C₃单元聚合，通常可分为简单苯丙素、木脂素和香豆素。苯丙素类化合物在抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等方面活性显著，具有一定的研究价值^［29］。目前，已从木贼中分离鉴定了18个苯丙素类化合物（50~67）^{［5，14，17-19，23-24，26，30］}，其中包含简单苯丙素13个（50~62）、木脂素3个（63~65）、香豆素2个（66~67）。具体化合物名称见表1，化合物结构见图3。

1.4 酚酸类

酚酸类化合物是广泛存在于自然界中的一类含有酚环的有机酸，通常具有抗氧化、抗炎等多种药理活性，一直以来受到研究者们的关注^［11］。木贼中也含有酚酸类化合物，且该类成分含量较高，可能是木贼发挥抗氧化作用的一类活性物质。目前，研究报道了该药材中含有3个该类化合物，分别为3-羟基苯甲酸（3-hydroxybenzoic acid，68）^［14］、4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoic acid，69）^［14］、香草酸（vanillic acid，70）^［17］。木贼中酚酸类化合物的结构见图4。

1.5 有机含氮化合物

有机含氮化合物泛指分子中含有C-N键的有机物，包括生物碱、氨基酸、核苷酸等，该类化合物广泛存在于生物体内，是一类非常重要的化合物^［31］。其中，生物碱是科学家研究最早的一类具有生物活性的天然有机化合物，经过不断地探索发现，该类化合物具有镇咳平喘、抗菌消炎、抗肿瘤等多种生物活性^［32］。目前已从该属植物中鉴定了5个有机含氮类化合物，包括1个核苷：尿苷（uridine，71）^［20-21］；4个吡咯里西啶生物碱：石松胺（lycopsamine，72）^［33］、石松胺氮氧化物（lycopsamine N-oxide，73）^［33］、蓝蓟定（echimidine，74）^［33］、蓝蓟定氮氧化物（echimidine N-oxide，75）^［33］。木贼中有机含氮化合物的结构见图5。

1.6 其他化合物

木贼的化学成分多样，除以上报道的挥发油、黄酮类、苯丙素类、酚酸类及有机含氮化合物，该药材还含有甾体、内酯类、非黄酮类多酚、糖等其他成分^{［5，17-21，23-25］}。目前已从木贼中分离得到的甾体类成分有β‍-‍谷甾醇（β‍-sitosterol，76）^［23］、胡萝卜苷（daucosterol，77）^［23］、菜油甾醇（campesterol，78）^［5］、环阿屯醇（cycloartenol，79）^［5］；内酯类成分有白术内酯Ⅲ（atractylenolide Ⅲ，80）^［19］和一枝蒿酮酸（pechueloic acid，81）^［19］；非黄酮多酚类成分有白藜芦醇（resveratrol，82）^［17］；酚苷类有nebrodenside A（83）^［19］；醛类成分有5-羟甲基糠醛（5-hydroxymethylfurfural，84）^［20-21］；芳香酮类成分有2-（槐糖）-1-（4-苯酚基）乙酮［2-（sophorosyl）-1-（4-hydroxyphenyl）ethanone，85］^［20-21］；脂肪酸类成分有 （10E，15Z）-9，12，13-三羟基- 10，15-十八碳二烯酸［（10E，15Z）-9，12，13-trihydroxyoctadeca-10，15-dienoic acid，86］^［19］、斑鸠菊酸（vernolic acid，87）^［19］、2，4-二羟基-16-十七烯基乙酸酯（2，4-dihydroxyheptadec-16-enyl acetate，88）^［19］、9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸（9-hydroxy-10E，12Z-octadecadienoic acid，89）^［19］、avocadyne-1-acetate（90）^［19］、9，12，13-三羟基-10-十八碳烯酸（9，12，13-trihydroxyoctadec-10-enoic acid，91）^［19］、亚油酸甲酯（methyl linoleate，92）^［23］、十九烷酸（nonadecanoic acid，93）^［25］；糖类成分有α‍-d-‍呋喃果糖（α‍-d-fructofuranose，94）^［20-21］、蔗糖（sucrose，95）^{［20，24］}、α-d-吡喃葡萄基-β-d-吡喃葡萄糖（α-d-glucopyranosyl-β-d-glucopyranoside，96）^［21］、α-d-吡喃葡萄基-α-d-吡喃葡萄糖（α-d-glucopyranosyl-α-d-glucopyranoside，97）^［24］；此外还有甲基-α-d-呋喃果糖苷（methyl-α-d-fructofuranoside，98）^［24］。木贼中其他化合物的结构见图6。

2 药理作用

化学成分是药材发挥药理作用的物质基础，药理作用是化学成分与机体相互作用的具体表现。现代药理学研究表明，木贼具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等活性。

2.1 抗菌

自然界中存在着种类繁多的病原菌，包括危害人体健康的细菌、真菌以及破坏作物生长的病源真菌等^［34］。来源于药用植物的天然抗菌活性物质被认为是对人体和环境安全的抗菌剂，具有潜在的开发价值。

木贼的提取物和单体化合物对某些细菌具有显著的抑制活性。李珊珊等^［35］采用抑菌圈法测定木贼生物碱对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的抑制作用，结果发现，木贼生物碱对受试菌种均有抑制作用，其中对大肠杆菌的抑制活性显著，抑菌圈的最大直径达到了（17.3±0.2）mm，最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）为5 mg·mL^-1。LINTHOINGAMBI W等^［36］研究发现，木贼的石油醚、氯仿和甲醇提取物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、粪肠球菌和铜绿假单胞菌的抑菌圈直径为6.8~13.2 mm（阳性对照药链霉素的抑菌圈直径在10.2~16.4 mm之间），表明3种粗提物对受试菌种均有一定的抑制作用。PIETRO R等^［37］采用微量肉汤稀释法首次评估木贼体积分数70%乙醇提取物和甲醇提取物对口腔细菌（粪肠球菌、唾液链球菌、血链球菌、缓症链球菌、变形链球菌、远缘链球菌、干酪乳杆菌）的抑制作用，以双氯苯双胍己烷为阳性对照药，结果显示，2种提取物对受试菌种均具有不同程度的抗菌作用，其中甲醇提取物对缓症链球菌的抑制作用较强，MIC为0.5 mg·mL^-1（阳性药MIC为0.014 mg·mL^-1）；随后，该团队研究发现，木贼体积分数70%乙醇提取物和甲醇提取物对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希氏菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌也具有一定的抑制活性^［38］。DOS SANTOS ALVES C F等^［39］采用微量肉汤稀释法评价木贼体积分数70%乙醇粗提物及其二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇部位对17种细菌（粪肠球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌、大肠杆菌、沙门氏肠炎杆菌、福氏志贺菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、耻垢分枝杆菌、马赛分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌、鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌）的抑制作用，结果显示，木贼粗提物和各组分对受试菌种均有不同程度的抑制活性（MIC为3.27~52.4 mg·mL^-1），其中二氯甲烷部位可抑制83%铜绿假单胞菌和51%白色假丝酵母菌生物膜形成（阴性对照：培养液；阳性对照：只接种白色假丝酵母菌或铜绿假单胞菌）；为继续探索木贼的抗菌活性成分，该团队通过同样的实验方法测定了木贼中芦丁（37）、木犀草素（42）、阿魏酸（50）、香豆素（66）对粪肠球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌、大肠埃希氏菌、沙门氏肠炎杆菌、福氏志贺菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌的抑菌活性，结果显示，受试化合物在较低浓度下（MIC为0.18~0.75 mg·mL^-1）可显著抑制受试菌株的生长繁殖^［17］。

木贼的提取物对某些真菌具有显著的抑制活性。CAO K Q等^［40］研究发现，木贼水提物对马铃薯晚疫病菌的孢子萌发及菌丝生长具有一定的抑制作用，提示木贼水提物可用于防治该真菌的侵染。LINTHOINGAMBI W等^［36］考察木贼的石油醚、氯仿和甲醇提取物对10种真菌（链格孢、茄链格孢、黄曲霉、黑曲霉、新月弯孢霉、稻德氏霉、尖镰孢、扩展青霉、意大利青霉和绿色木霉）的抑制活性，结果显示，石油醚提取物对4种真菌（黑曲霉、新月弯孢霉、扩张青霉菌和绿色木霉）具有抑制活性，甲醇提取物仅对稻德氏霉具有抑制活性。PIETRO R等^［37］采用微量肉汤稀释法测定木贼体积分数70%乙醇提取物和甲醇提取物对4种真菌（白色假丝酵母菌、深红发癣菌、须癣毛癣菌、犬小芽胞菌）进行抗菌活性验证，结果显示，甲醇提取物对深红发癣菌和犬小芽胞菌具有较强的抑制作用，最低抑菌质量浓度和最低杀菌质量浓度均为0.62 mg·mL^-1，提示其具有开发成为抗真菌感染药物的潜在价值。DOS SANTOS ALVES C F等^［39］研究发现，木贼粗提物及其二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇部位不仅对细菌有抑制活性，对4种真菌（白色假丝酵母菌、乳酒假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌）也具有一定的抑制作用（MIC为6.5~52.4 mg·mL^-1）。GIORDANI C等^［41］采用抑菌圈法，以酮康唑和伊曲康唑为阳性对照，证实木贼体积分数70%乙醇提取物对厚皮马拉色菌、巴西孢子丝菌、犬小孢子菌、石膏样小孢子菌、须癣毛癣菌具有一定的抑制作用。

此外，木贼提取物的正丁醇部位具有较好的体外抗寄生虫作用，质量浓度为25 mg·mL^-1时可将伊氏锥虫鞭毛减少100%^［39］，表明该部位具有开发成为抗寄生虫感染药物的潜在价值。

2.2 抗炎

炎症与动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤、阿尔茨海默症等多种疾病有着密切的联系。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素‍-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和一氧化氮（nitric oxide，NO）等细胞因子在炎症的发病过程中扮演着重要的角色，异常分泌的细胞因子将诱发并加重炎症反应^［42］。在数千年的中药发展历程中，很多中药提取物或中药成分被证实具有显著的抗炎活性^［43］。随着对木贼研究的不断深入，木贼的抗炎活性被挖掘并受到国内外研究者们的关注。

何晓燕等^［44］采用3种急性炎症模型（二甲苯致小鼠耳肿胀、甲醛致小鼠足肿胀和冰醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增强），以地塞米松磷酸钠为阳性药，考察木贼体积分数50%乙醇提取物的抗炎作用，结果显示，木贼体积分数50%乙醇提取物浓度在4.5 g·kg^-1时对小鼠耳肿胀、足肿胀及腹腔毛细血管通透性增强均有显著的抑制作用。JEON S R等^［45］采用佛波酯（phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA）和钙离子载体A23187诱导人类肥大白血病细胞-1（human mast cell，HMC-1）炎症模型，评价木贼体积分数85%甲醇提取物对TNF-α、IL-6和IL-8的抑制作用，结果表明，木贼体积分数85%甲醇提取物可调节核转录因子-κB抑制蛋白/核转录因子-κB（inhibitor of nuclear factor kappa-B/nuclear factor kappa B，IκB/NF-κB）通路抑制HMC-1细胞中TNF-α、IL-6和IL-8的表达，从而减轻炎症反应。PARK E Y等^［46］研究进一步证实了木贼体积分数85%甲醇提取物对炎症因子的抑制作用。因此，木贼体积分数85%甲醇提取物可能对HMC-1介导的炎症性疾病有重要的预防或治疗作用，并且在慢性过敏性炎症的治疗中具有潜在的应用价值。JIANG Yunyao等^［47］采用Griess试剂法检测木贼甲醇提取物对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）活化的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（RAW 264.7）NO释放的抑制作用，并采用逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）技术检测RAW 264.7细胞中诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和环氧合酶-2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）的表达，结果显示，木贼甲醇提取物质量浓度在0.8 mg·mL^-1时的抑制率高于80%，且能显著降低iNOS信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）和COX-2 mRNA的表达水平，表明木贼甲醇提取物具有较好的抗炎活性。张莉^［48］研究发现，木贼提取物的体积分数70%乙醇洗脱部位可以通过调节氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）致炎的人血管内皮细胞中NO、IL-8等炎症因子、血管细胞黏附因子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）及相关mRNA的表达来减轻炎症反应。李丽玮^［49］用木贼提取物的体积分数70%乙醇洗脱部位干预炎性人血管内皮细胞，进一步证实其具有抑制人血管内皮细胞炎症反应的作用，其作用机制可能是该活性部位下调IL-8 mRNA、iNOS mRNA等多种相关基因的表达。

2.3 抗氧化

氧自由基过度生成可能会导致生物分子的氧化损伤，进而导致癌症、糖尿病、神经退行性疾病、衰老等。然而，氧自由基无处不在，如日常烹饪、吸烟、紫外线等都可能产生氧自由基^［50］。因此，补充抗氧化剂是预防某些疾病及延缓衰老的重要手段。木贼具有一定的抗氧化活性，具有开发成为天然抗氧化剂的潜在价值。

董蕊等^［16］研究发现，木贼70%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位对羟自由基（·OH）、2，2’‍-联氮-双（3-乙基苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐［ABTS⁺·］、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH·）清除的半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC₅₀）分别为（0.321 0±0.002 6）、（0.213 0±0.001 0）、（0.169 0±0.001 4） mg·mL^-1，表明该部位具有显著的抗氧化作用。DE QUEIROZ G M等^［38］以DPPH·的清除活性为指标比较木贼体积分数70%乙醇提取物和甲醇提取物的抗氧化能力，结果显示，2种提取物质量浓度在25~100 μg·mL^-1范围内的DPPH·清除率为30%~40%，两者的抗氧化活性相当。PARK E Y等^［46］研究表明，木贼体积分数85%乙醇提取物对DPPH·、超氧自由基（·O{}_{\mathrm{2}}^{-}）和NO具有较强的清除作用；JIANG Yunyao等^［47］研究发现，木贼的不同溶剂（水、甲醇、乙醇、体积分数70%甲醇、体积分数70%乙醇）提取物均表现出较好的氧自由基清除作用，进一步证实了木贼提取物的抗氧化活性。李珊珊等^［35］从粗提物中分离总生物碱并考察其抗氧化活性，结果显示，当木贼生物碱的质量浓度为9 mg·mL^-1时，对·OH、DPPH·和·O{}_{\mathrm{2}}^{-}的清除率分别为87.6%、98.1%、91.7%，表明生物碱可能是木贼发挥抗氧化作用的重要成分。彭思远等^［51］研究发现，木贼体积分数70%乙醇提取物可通过清除DPPH·来抑制黑色素生长。此外，刘胜利等^［52］以老龄小鼠为研究对象，观察木贼水提取液对老龄小鼠心、脑、肝组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量的影响，结果显示，木贼水提取物可明显提高SOD含量，降低MDA含量，表明木贼提取液具有抵抗和清除老龄小鼠体内自由基的作用，可延缓衰老进程。

2.4 抗肿瘤

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，恶性肿瘤的死亡率高居第2位，仅次于心脑血管疾病。抗肿瘤药物的研发是全人类共同关注的焦点和亟待突破的难题 ^［53］。从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分是抗肿瘤药物研发的重要方向。

为探究木贼提取物的抗肿瘤作用及其机制，LI H等^［54］采用噻唑蓝（methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide，MTT）法，以紫杉醇为阳性对照，检测木贼体积分数50%乙醇提取物对小鼠白血病细胞（L1210）的抑制作用，碘化丙啶（propidium iodide，PI）染色后流式细胞仪检测细胞周期分布、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤和线粒体膜电位变化，膜联蛋白V-异硫氰酸荧光黄（annexin V-fluorescein isothiocyanate，Annexin-V-FITC）/PI和4’‍，6-二脒基-2-苯基吲哚（4’‍，6-diamidino-2-phenylindole，DAPI）核染色检测细胞凋亡。结果显示，木贼体积分数50%乙醇提取物对L1210细胞具有明显的增殖抑制作用，且呈剂量和时间依赖性；L1210细胞周期阻滞于G2/M期，可见明显的磷脂酰丝氨酸暴露、染色质浓缩、DNA损伤和线粒体膜电位丢失。由此表明，木贼体积分数50%乙醇提取物可通过诱导L1210细胞G2/M期阻滞和细胞凋亡来抑制细胞增殖。DE QUEIROZ L N等^［19］研究发现，木贼乙醇粗提物及其正己烷萃取物、乙酸乙酯萃取物对口腔肿瘤细胞（SCC-9、SCC4和SCC-25）均表现出剂量依赖性的增殖抑制活性，其中乙酸乙酯萃取物的抑制活性最强，平均IC₅₀ 值为28.70 μg·mL^-1（阳性药顺铂的平均IC₅₀ 值为53.23 μg·mL^-1），而对正常原代成纤维细胞无明显毒性，表明木贼乙酸乙酯萃取物的细胞毒作用具有选择性；肿瘤细胞发生凋亡与半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3/7（Caspase-3/7）被激活、DNA片段化、染色质浓缩和磷脂酰丝氨酸暴露相关。此外，在SCC-9细胞异种移植瘤小鼠中，乙酸乙酯部位显著降低了肿瘤体积和质量，表明木贼的抗肿瘤活性不仅体外有效，体内同样有效。

2.5 抗肝损伤

肝脏是人体内最大的代谢器官，肝损伤是指由药物、化学、免疫等因素引起的肝脏组织病变及功能异常，长期的损伤状态可发展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌等^［55］。中药在肝脏保护方面具有独特的优势与潜力，对化学、药物、酒精、免疫等多种原因引起的肝损伤均有治疗作用。丁晓猛等^［56］研究发现，木贼水提物可降低食饵性脂肪肝大鼠总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglyceride，TG）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）及肝指数，可见肝细胞脂变、水肿、点状坏死及炎细胞浸润程度明显减轻，表明木贼可显著改善大鼠的脂肪性肝损伤。姜秀娟等^［57］以食饵性脂肪肝大鼠为研究对象，采用生化分析技术、流式细胞技术、苏木精-伊红染色法等检测血脂、肝细胞增殖周期与凋亡率，观察肝脏病理形态学变化。结果表明，木贼水提物可显著抑制肝细胞损伤和凋亡，从而改善大鼠的脂肪性肝损伤。该团队进一步研究发现，木贼水提物还具有调节脂肪肝大鼠血脂、血糖代谢紊乱的作用^［58］。JIN M等^［20］考察了从木贼中分离得到的化合物对他克林诱导损伤的肝细胞（Hep 3B）的保护作用，结果显示，山柰酚-3-O-槐糖-7-O-β-d-葡萄糖苷（29）、5-羟甲基糠醛（84）的半数效应浓度（concentration for 50% of maximal effect，EC₅₀）值分别为（132.6±2.8）、（42.7±1.5） μmol·L^-1，表明化合物29和化合物84均具有一定的抗肝损伤作用。

2.6 对心血管系统的作用

心血管系统疾病又称为循环系统疾病，是全人类健康的“头号杀手”，其发病率、残疾率和病死率高，多由于动脉粥样硬化、高血压、高脂血症等高危因素导致心脏和组织器官发生疾病^［59］。中药具有多成分、多靶点、多环节、多层次的特点，在心血管系统疾病的防治方面具有独特的疗效。

王维芝等^［60］研究发现，木贼水提物对垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血具有一定的对抗和缓和作用，并能扩张家兔耳离体血管，对家兔有一定的降血压作用。张世芳等^［61-62］以猫、兔、豚鼠为研究对象，考察木贼醇提物的降压作用。结果表明，木贼醇提取物对猫有持久的降压作用；能使离体兔耳灌流量明显增加，并能对抗组织胺的缩血管作用；能增加离体豚鼠心脏冠脉流量。木贼醇提取物降血压的原因之一是由于兴奋了M-胆碱反应系统，影响环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的代谢，从而促进血管扩张，增加血流量，降低血压。

徐朝峰等^［63］采用高脂饮食诱导的高脂血症大鼠模型考察木贼水提物对TC和TG的影响，结果显示，木贼水提物能明显降低高血脂大鼠血清TC、TG水平，表明木贼具有一定的降血脂作用。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）起始于血管内皮细胞损伤，而内皮细胞过度凋亡则是血管内皮损伤的一种重要形式，被认为是AS的始动步骤^［64］。李志永等^［65-66］采用ox-LDL诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC-ECV304）损伤模型探讨木贼对内皮细胞损伤的抑制作用及其机制，结果表明，木贼70%乙醇部位可通过抑制氧化低密度脂蛋白的内皮受体-1（lectin-like ox-LDL receptor-1，LOX-1） mRNA、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶‍-4（recombinant nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX 4）mRNA和Caspase-3 mRNA表达，实现对凋亡相关基因的调控来减少内皮细胞的损伤。甄艳军等^［67］研究发现，木贼正丁醇提取物可通过提高AS早期主动脉平滑肌细胞的死亡因子受体（Fas）和Fas配体（FasL）基因表达，促进平滑肌细胞凋亡，抑制AS进展。

此外，木贼还具有抗血栓的作用。齐志敏等^［68］选用SD大鼠为研究对象，以二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）、胶原和凝血酶诱导血小板聚集，按比浊法用血液凝集仪测定大鼠血小板聚集率，用血栓法测定大鼠血栓重量，以此考察木贼的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。结果显示，木贼注射液能有效抑制ADP、胶原和凝血酶诱导的血小板聚集，并能减轻血栓的质量。

2.7 其他药理作用

除上述报道的活性外，木贼还具有促进伤口愈合、促进毛发再生的药理活性。AGUAYO-MORALES H等^［5］研究表明，木贼40%乙醇提取物不仅具有抗炎和抗菌作用，对2型糖尿病大鼠的伤口创面愈合有明显的促进作用，其机制可能与其抗菌、抗炎活性之间存在一定的关联性。DAVID P P等^［4］以化学脱毛膏诱导大鼠背部脱毛，以不同浓度的木贼乙酸乙酯提取物涂抹于脱毛区域，结果显示，木贼乙酸乙酯提取物可促进毛囊再生毛发，再生毛发的拉伸性、光泽度较好。目前，可用于治疗不同形式秃顶的药物有限，其中大多数药物非常昂贵，木贼乙酸乙酯提取物有望开发成为有效且便宜的促进毛发生长的中药制剂。

3 临床应用

临床上常以木贼单方或组方治疗各类疣、眼疾、小儿疳证、鼻衄及血小板减少等疾病。木贼药藏资源丰富，廉价易得，加之其丰富的化学成分和广泛的药理活性，使其具有巨大的开发应用价值和广阔的市场前景。

3.1 治疗疣

疣是一种由人类乳头瘤病毒（human papilloma virus， HPV）感染表皮而引起的良性赘生物，虽为良性病变，但好发于面颊、手背、前臂、颈部等暴露部位，且一般颜色较深，长期不愈，易反复发作，给患者的生活和心理带来严重的不良影响^［7］。根据临床表现及病发部位，疣可分为扁平疣、跖疣、尖锐湿疣、口腔疣等。中医认为疣的病机多为气血失和，腠理不密，外感毒邪，循肝经凝聚肌肤而成，治疗应以扶正固本、清热解毒为主^［69］。多项研究表明，以木贼组方的“消疣方”在治疗扁平疣、跖疣、尖锐湿疣方面治愈率高、复发率低^［69-72］，值得临床推广应用。木贼于“消疣方”中贡献清热解毒之功效，辅以除湿消肿、疏肝理气、皮理气调中、凉血祛瘀等药材，故疗效显著。

3.2 治疗眼疾

3.2.1 治疗角膜炎

角膜炎是眼科常见的疾病之一，也是我国主要的致盲眼病之一，常与病原微生物感染、自身免疫性疾病、营养不良等因素有关。中医学认为，本病多因外感风热毒邪上攻于目，并引动肝经郁热上扰所致，治疗本病，既要重于清热解毒，又当祛风为先。王跃进^［73］用木贼组以黄连、紫草、桅子、密蒙花、谷精草、秦艽成方，对215例角膜炎患者进行中药煎液热敷治疗，总有效率为92.18%。沈志华等^［74］以木贼组方的3个方剂（清肝明目饮、柴芩退翳汤、用玉屏风散）可有效治疗单纯疱疹病毒性角膜炎，患者痊愈且未见复发。木贼在治疗角膜炎的组方中贡献清热解毒、退翳明目之功效。

3.2.2 治疗结膜炎

结膜炎，又称红眼病，致病因素同角膜炎。中医认为，本病缘由猝感时邪气毒所致，或素体肝火偏旺，或兼肺胃积热，内外合邪交攻于目而发病，治疗应以发散肝胆风邪为主。冯贵明等^［75］自拟银翘五草汤（由银花、连翘、夏枯草、木贼、草决明、谷精草、紫草等组成）治疗小儿急性结膜炎67例，总有效率为95.6%。王国庆等^［76］自拟四草三花汤（由木贼草、谷精草、夏枯草、生甘草、金银花、野菊花、密蒙花）内服，配合眼药水治疗急性角膜炎120例，总有效率为98.3%，且能有效缩短病程。李汉森等^［77］以木贼等9味药材组以退红汤治疗急性角膜炎，服用3剂后两眼红肿减轻、疼痛消失。木贼于治疗结膜炎的组方中贡献疏风清热、退翳明目之功效。

此外，木贼组方对疳证白膜遮睛^［9］、糖尿病性视网膜病变^［78］、角膜烧烫伤^［79］、眼底出血^［80］及玻璃体积血^［81］等眼疾均具有较好的治疗效果。

3.3 治疗小儿疳证

小儿疳证主要表现为面黄肌瘦、烦躁夜哭、睡眠不安、食欲不振、呕吐拒食、腹部胀实、小便短黄、大便酸臭或溏薄，常伴有低热、乏力等。中医认为，该病因乳食无度，饮食不节，壅滞中焦，伤及脾胃，不能消磨水谷而形成积滞，导致乳食精微无从运化，脏腑肢体失养，身体日渐羸瘦，气阴耗损而成疳证，治疗以健脾益胃、化滞消疳为主。杨建书等^［82］以单味木贼制成散剂治疗小儿疳证，20年的临床实践表明，其对小儿疳证疗效显著，通常1个月可痊愈。

3.4 治疗小儿鼻衄

鼻出血，中医称之为鼻衄，小儿鼻衄是以鼻腔反复出血为特征的疾病。中医认为，鼻衄归于肝火、肺热、虚热等症所致，治疗多以滋阴清火、祛淤止血为法，鼻衄自然消解。张少禹等^［8］以单味木贼自制滴鼻剂治疗30例鼻衄患儿，总有效率为96.7%。张永和^［83］自拟木贼合剂（由木贼和鱼腥草制成）治疗鼻衄24例，有效率为100%。上述自制木贼滴鼻剂和木贼合剂治疗鼻出血，制作简单、使用方便、药源丰富、价格价廉、疗效显著、无毒性和不良反应，值得临床推广应用。

3.5 治疗血小板减少

血小板的主要功能是凝血和止血，修补破损的血管。因此，轻度血小板减少者可出现皮肤出血点、淤斑、牙龈渗血，严重者可出现脏器出血。该病属中医“血证”范畴，中医认为肝主藏血，肝失疏泄则气血运行失常，藏血失职为血证。故治疗上从肝论治，以理肝疏解热邪、清肝凉血止血为法则。刘莉等^［10］以柴胡木贼汤（由柴胡、黄芩、木贼等组成）治疗妊娠合并血小板减少，该方可较好地缓解患者的临床出血症状，减轻孕期及分娩后孕妇近远期多种并发症的发生，加速患者体能的恢复。梁冰等^［84］对柴胡木贼汤治疗原发性血小板减少性紫癜的临床疗效进行研究，结果32例病患痊愈15例、显效10例、有效3例；治疗后患者的血小板计数值升高，骨髓象普遍增生活跃。木贼于治疗血小板减少的组方中贡献疏解肝经风热、清肝凉血之功效。

3.6 治疗其他疾病

木贼的临床应用广泛，除可用于治疗上述疾病外，对高血压^［85］、痔疮^［86］、扁桃体炎^［87］和小儿肾病综合征^［88］等疾病疗效显著，值得推广应用。

4 总结与讨论

木贼作为我国传统药物，其药藏资源丰富、药用历史悠久、药理作用广泛、临床疗效确切，具有广阔的开发利用前景。目前，国内外研究者对木贼的化学成分、药理作用及其临床应用做了大量的研究工作，并取得了一定的进展。据统计，目前已从木贼中鉴定了98个化合物，包括挥发油、黄酮、苯丙素、酚酸、有机含氮类等化合物，其中黄酮类和苯丙素类化合物是该药材的主要成分和特征成分。根据现有研究结果分析，木贼具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血压及促进毛发再生等药理作用，临床上常以其单方或组方用于疣、眼疾、小儿疳证、鼻衄及血小板减少等疾病的治疗。

木贼的研究仍有待深入。目前，木贼的化学成分研究主要以传统的系统分离法为主，缺乏活性定位追踪，周期长、分离难度大、成分含量较低的成分容易在分离过程中丢失，因此成分表征不够全面。提示后续研究应结合活性追踪、超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱联用（UPLC-Q-exactive-plus-orbitrap-MS）、全球天然产物分子网络（global natural products social， GNPS）等现代分析手段，以期获得结构新颖、活性显著的天然产物，并进一步丰富木贼的植物化学信息。

木贼的药理作用研究主要集中在粗提物的体外抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤和保肝等活性筛选，缺乏多维度研究，因此其活性物质及相关机制大多尚不明确。提示后续研究应以活性为导向，建立相应的动物模型，借助现代先进的分析仪器和计算机手段，结合药效学、药动学、代谢组学、生物化学与分子生物学等研究方法，从“入血成分-药物效应-代谢产物-作用靶点”多维度进行研究，阐明木贼的药效物质基础及作用机制。此外，木贼现行的标准以山柰酚为测定指标，而山柰酚广泛存在于自然界多种药材中，仅以山柰酚作为指标成分不能全面反映药材的质量。就目前化学成分与药理活性研究而言，木贼的化学成分种类繁多，酚酸、生物碱、苯丙素、黄酮等在抗菌、抗氧化、抗肝损伤方面有一定的活性，均可能作为木贼的质量控制指标成分。但确切的质量控制指标成分有待进一步研究。提示后续应先挖掘木贼的质量标志物，以质量标志物为指标成分，建立多指标含量的测定方法，以提高木贼的质量标准。

长期的临床实践发现，木贼单方或组方在治疗某些疾病上具有独特的优势，如木贼消疣汤对疣的治疗有效率高、复发率低，木贼合剂对鼻衄的治疗方法简单，药源广，价廉，疗效好，无毒性和不良反应。但是木贼的相关产品却未得以继续开发，这可能与木贼基础研究相对薄弱有一定的关系。提示未来可着重研究临床实践中疗效显著的木贼药方，从“成分-药效-代谢-靶点”的角度阐明其药效物质基础及作用机制，结合临床相关研究，以期开发出疗效显著的木贼制剂。

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基金资助

贵州省科学技术厅资助项目（编号：黔科合基础-ZK［2022］一般412）

贵州省卫生健康委员会资助项目(gzwkj2021-468)