截疫颗粒制备工艺的优化及物理指纹图谱的建立

Optimization of the preparation process and establishment of physical fingerprints of Jieyi Granules

摘要

目的 优化截疫颗粒的制备工艺，并建立其物理指纹图谱。 方法 通过熵权法结合Box-Behnken设计-响应面法实验优选截疫颗粒的提取工艺，通过控制单因素变量和正交实验筛选最佳的成型工艺；采用物理指纹图谱对截疫颗粒各项物理属性进行综合表征，评价不同批次截疫颗粒的质量。 结果 截疫颗粒的最佳提取工艺：料液比为1∶10、提取时间为1.5 h，提取次数为3次；最佳成型工艺：辅料为糊精，药辅比为1∶1，乙醇体积分数为80%，乙醇用量为10%；15批次截疫颗粒的物理指纹图谱和对照物理指纹图谱的相似度均>0.99。 结论 优选的提取和成型工艺方法合理、可行，所得的截疫颗粒性质稳定，物理质量标准科学、合理，可为该制剂的研发提供参考。

Abstract

Objective To optimize the preparation process of Jieyi Granules and to establish their physical fingerprints. Methods Firstly， the single factor investigation and entropy weight method combined with the Box-Behnken design-response surface method experiments were used to optimize the extraction process of the granules. Secondly， the optimal molding process was selected by controlling the single factor variables by using orthogonal experiment results. The physical fingerprint was used to comprehensively characterize the physical properties of the granules， and the quality consistency of different batches of granules was evaluated. Results The optimal extraction process of the granules was as follows： the solid-liquid ratio was 1∶10， the extraction time was 1.5 hours， and the extraction times were 3 times， and the type of excipient in the molding process were dextrin， the drug-to-auxiliary ratio was 1∶1， the ethanol concentration was 80%， and the ethanol dosage was 10%. The similarity between the physical fingerprints of 15 batches of finished granules and the control physical fingerprints was >0.99. Conclusion The method is reasonable and feasible， the properties of the obtained granules are stable， and the physical quality standards are scientific and reasonable， which can provide a reference for the research and development of this preparation.

Graphical abstract

关键词

截疫颗粒 / Box-Behnken响应面实验 / 正交实验 / 物理指纹图谱

Key words

Jieyi Granules / Box-Behnken response surface experiment / orthogonal experiments / physical fingerprinting

截疫方为云南省中医院的临床经验处方，由黄芪、连翘、金银花等18味中药组成，该方具有益气养阴固表、芳香辟秽解毒的功效。主治气虚外感、咳嗽咽痛等症。适用于抵抗力低下人群的易感冒、无症状的伏邪温疫以及健康人群流行性感冒的预防。

遵从中药剂型“三小”“三效”及“五方便”的原则，拟将有多年临床应用且疗效确切的截疫方研制成服用剂量小，疗效迅速及携带、储存、服用方便等特点的中药颗粒剂。本研究采用熵权法结合Box-Behnken响应面实验筛选并优化出最佳提取工艺，控制变量及正交实验优化成型工艺；采用粉体学评价方法^［1］对截疫颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征，基于颗粒物理指纹图谱评价不同批次间颗粒的质量一致性，从而提升颗粒质量的稳定性及生产工艺的可控性，为截疫颗粒的研发提供依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器

BCE224-1CCN型电子天平（德国赛多利斯公司）；SK2200HP型超声仪（上海科导超声仪器有限公司）；AB265-S型电子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；DHG-9070A型电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；HH-S28型数显恒温水浴锅（北京市永光明医疗仪器有限公司）；Agilent 1260 Infinity Ⅱ型高效液相色谱仪［安捷伦科技（中国）有限公司］。

1.2 材料

黄芪（批号C220907003）、香薷（批号C200528001）、紫苏叶（批号2201102）饮片，均购自云南宗顺生物科技有限公司；麸炒白术（批号211101）、甘草（批号211101），均购自昆明道地中药饮片厂；北沙参（批号20090303）、连翘（批号20072103），均购自云南井田生物科技有限公司；金银花（批号20210801）、蝉蜕（批号20220201），均购自桂林中南药业科技有限公司；灵芝（批号2109021）、马鞭草（批号2105070），均购自云南和合中药饮片有限公司；天花粉（批号20101210）、蜘蛛香（批号20300506），均购自安徽致良中药饮片有限公司；虎杖（批号20200401）、广藿香（批号20200501）、草果（批号20190801）、防风（批号20200501），均购自云南健安堂生物科技有限公司；复方中的全部药材饮片经云南中医药大学陈凌云教授鉴定，均属《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2020年版）一部下药用要求来源。连翘苷（批号110821-202117）购自中国食品药品检定研究院。

2 方法与结果

2.1 指标成分含量的测定

2.1.1 对照品溶液的制备

取连翘苷对照品适量，精密称定，置于10 mL量瓶中，加甲醇定容，制成每1 mL含连翘苷0.16 mg的对照品溶液。

2.1.2 供试品溶液的制备

按比例称取0.5倍截疫方饮片煎煮，精密移取煎煮液50 mL，用水饱和正丁醇提取3次，每次50 mL，合并正丁醇液，挥至近干，加甲醇定容至10 mL，经0.22 μm微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。按上述供试品溶液制备方法制得缺连翘的阴性对照品溶液。

2.1.3 色谱条件

色谱柱为OmniBond HPLC Column Phantom-C₁₈（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-质量分数0.1%磷酸水溶液（23∶77）；检测波长为230 nm；流速为1.0 mL·min^-1；柱温为30 ℃；进样量为10 μL。

2.1.4 专属性实验

吸取2.1.1项下制备的对照品溶液和2.1.2项下制备的供试品溶液适量，按照2.1.3项下色谱条件进行测定。结果显示，在相同保留时间下，供试品的色谱峰与对照品的色谱峰相对应，阴性无干扰。见图1。

2.1.5 线性关系考察

取连翘苷对照品适量，精密称定，制成系列不同质量浓度的对照品溶液，按照2.1.3项下色谱条件进行测定，以峰面积为纵坐标（y），质量浓度为横坐标（x）进行线性回归，得到回归方程：y=3 177.162x-171.781，r= 0.999 3，连翘苷质量浓度在0.028 3~0.544 8 g·mL^-1范围内线性关系良好。

2.1.6 精密度实验

吸取2.1.1项下制备的连翘苷对照品溶液，按照2.1.3项下色谱条件连续进样6次，测得连翘苷峰面积的相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）为0.61%，表明仪器的精密度良好。

2.1.7 稳定性实验

吸取2.1.2项下制备的供试品溶液，分别放置0、2、4、8、12、24、48 h后，按照2.1.3项下色谱条件进样，测定连翘苷峰面积，计算得RSD为1.08%，表明供试品溶液48 h内稳定性良好。

2.1.8 重复性实验

精密量取6份截疫方水提取液，按照2.1.2项下方法制备供试品溶液，按照2.1.3项下色谱条件进样测定含量。计算得连翘苷含量的RSD为1.25%，表明制备方法的重复性良好。

2.1.9 加样回收率实验

取同一批截疫方的水提液，按照2.1.2项下方法制备供试品溶液，精密量取已知含量的6份样品，分别按100%水平精密加入等量的对照品溶液，按照2.1.3项下色谱条件进样测定，记录峰面积，测定含量并计算回收率。计算得平均回收率为98.54%。

2.2 Box-Behnken响应面法优化提取工艺

2.2.1 熵权法评价指标综合评分

采用熵权法对各指标进行评价^［2-5］，具体计算步骤如下。

（1）对各个指标的数据进行标准化处理。假设m个评价对象n个评价指标的原始数据矩阵为x=（x_ij）mn，进行标准化处理后的数据矩阵y=（y_ij）mn。本实验中m=17，n=3。采用的标准化公式为：

y_{\mathrm{i}\mathrm{j}}=\frac{x_{\mathrm{i}\mathrm{j}}-\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}(x_{\mathrm{i}\mathrm{j}})}{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}(x_{\mathrm{i}\mathrm{j}})-\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}(x_{\mathrm{i}\mathrm{j}})}

（2）将原始数据矩阵（x_ij）mn转换为概率矩阵（P_ij）mn。

P_{\mathrm{i}\mathrm{j}}=\frac{y_{\mathrm{i}\mathrm{j}}}{{\displaystyle \sum _{i=\mathrm{1}}^n}{y}_{\mathrm{i}\mathrm{j}}}

（3）计算各指标的信息熵（H_j）。

H_{\mathrm{j}}=-\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{l}\mathrm{n}m}{\displaystyle \sum _{i=\mathrm{1}}^m}{P}_{\mathrm{i}\mathrm{j}}\mathrm{l}\mathrm{n}{P}_{\mathrm{i}\mathrm{j}}

（4）计算各指标的权重系数（W_j）。

W_{\mathrm{j}}=\frac{\mathrm{1}-H_{\mathrm{j}}}{{\displaystyle \sum _{j=\mathrm{1}}^n}(\mathrm{1}-H_{\mathrm{j}})}

（5）最后计算综合评分（S）。

S_{\mathrm{i}}={\displaystyle \sum _{i=\mathrm{1}}^m}{W}_{\mathrm{j}}\mathrm{*}{P}_{\mathrm{i}\mathrm{j}}

2.2.2 单因素实验

设计单因素实验分别考察提取时间、料液比和提取次数对综合评分的影响。按比例称取适量处方药材5份，加10倍量水，保持微沸，分别煎煮0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 h，考察提取时间对综合评分的影响。按比例称取适量处方药材5份，提取时间1.5 h，提取3次，料液比选择1∶8、1∶10、1∶12、1∶14、1∶16，考察料液比对综合评分的影响。按比例称取适量处方药材5份，料液比为1∶10，提取1.5 h，保持微沸，分别提取1、2、3、4、5次，考察提取次数对综合评分的影响。所有提取液按照2.1.2项下方法制备成供试品溶液，按照2.1.3项下色谱条件进样测定含量，按照2.2.1项下公式计算综合评分（S）。

随着液料比越大，细胞内外的浓度差就越大，连翘苷提取越充分；随着提取时间的延长综合评分值缓慢增长，且长时间的高温煎煮会破坏有效成分；随着提取次数的增加，药材中的成分被提取完全。结合综合评分值在料液比1∶10、提取时间为1.5 h、提取3次时达到最大值，此后几乎无变化。见图2。

2.2.3 Box-Behnken响应法实验设计

在单因素实验结果的基础上，用Design-Expert 13软件进行3因素3水平的Box-Behnken响应面17组设计实验，以优化提取工艺中的关键参数。因素水平见表1，实验设计及结果见表2。

采用Design-Expert 13软件对表3中的数据进行多元回归拟合，得方程y=81.68+10A+14.87B+18.47C-2.07AB+1.63AC-3.98BC-17.77A²-11.44B²-18.09C²。统计分析结果见表3。建立的回归模型F=12.7，P<0.01，表明该模型拟合良好，具有统计学意义；R²=0.942 3，表明此方程的回归模型拟合度良好，实验误差较小；F失拟项=0.43，P=0.744 3>0.05，表明该模型失拟值不显著，实验中的未知因素对实验的干扰小，可用于预测和分析实际的数据。方差分析中一次项A、B、C，二次项A²、B²、C²的P值均<0.05，表明以上各因素对S值有极显著影响。各因素影响程度的顺序为提取次数（C）>料液比（B）>提取时间（A），且提取次数（C）和料液比（B）的交互作用对提取工艺的影响最大。

采用Design-Expert 13软件绘制各因素交互作用的3D响应面图及等高曲线图，见图3。曲面和等高线的形状不同，交互效应的强弱也不同。交互项的等高线图越接近椭圆形，且曲面图越陡峭，表明交互作用越强。由图3可见，提取次数（C）和料液比（B）的交互作用显著，形成的3D响应面图曲面较陡，且等高线呈长椭圆形。预测分析得到截疫颗粒的最佳提取工艺为提取3.465次、提取1.635 h、加料液比1∶11.09，预测综合评分94.23%。

参照预测值并结合实际生产条件，将提取工艺参数调整为料液比为1∶10，提取1.5 h，提取3次。按比例称取3份药材，按照预测调整后的条件平行提取，测量各指标，综合评分接近预测值94.23%，表明该实验优选的提取工艺稳定可行。见表4。

2.3 截疫颗粒成型工艺的单素实验

本研究分别考察了辅料种类（糊精、乳糖、甘露醇、可溶性淀粉、微晶纤维素）、药辅比（1∶0.3、1∶0.5、1∶1.0、1∶1.5、1∶2.0）、润湿剂（乙醇）体积分数（70%、75%、80%、85%、90%）、润湿剂相对原料用量（5%、10%、15%、20%、25%）对成型工艺的影响。结合制粒情况及实际生产情况，辅料种类最后优选为糊精。见表5。

采用3因素3水平的正交实验L9（3⁴）对成型工艺进行筛选，对制得颗粒的成型率、休止角、松密度、振实密度、水分、吸湿率计算综合评分（M）。综合评分（M）=成型率/成型率最大值×18%+休止角最小值/休止角×10%+松密度/松密度最大值×18%+振实密度/振实密度最大值×18%+吸湿率最小值/吸湿率×18%+水分最小值/水分×18%。因素水平见表6，正交实验设计及结果见表7，方差分析结果见表8。

由表7、表8可知，药辅比（A）对综合评分的影响显著（P<0.05），润湿剂（乙醇）体积分数（B）和润湿剂（乙醇）用量（C）对综合评分的影响不显著（P>0.05），各因素影响程度的顺序为A>C>B，K值显示A₂>A₁>A₃，B₂>B₁>B₃，C₁>C₃>C₂，表明最优工艺为A₂B₂C₁，即药辅比为1∶1，润湿剂体积分数为80%，润湿剂用量为10%。

2.4 物理指纹图谱的建立

2.4.1 截疫物理质量指标测定及标准化转换

取15批截疫颗粒成品，将均一性、稳定性、可压性、堆积性、流动性等颗粒粉体物理性质作为一级指标^［6］。选择相对均齐数度指数（Iθ）、休止角（α）、松密度（Da）、振实密度（Dc）、吸湿率（H）、水分（HR）、豪纳斯比（IH）、卡尔指数（IC）、颗粒间孔隙率（Ie）为二级物理指标^［7］，二级指标测定结果见表9。将15批样品的二级物理指标转换为0~10，二级指标转换方法和结果见表10、表11。

2.4.2 物理图谱建立及相似度评价

采用Origin软件计算截疫颗粒批次间和对照物理指纹图谱的Pearson相关系数^［8］。标准化后的数值采用Origin绘制各批次颗粒物理指纹图谱成雷达图，见图４。结果显示，15批颗粒的物理指纹图谱与对照物理指纹图谱的相似度均>0.99。相似度绝对值越接近1，表明颗粒的物理性质越相近且稳定可控。

2.4.3 物理指纹图谱的化学模式识别分析

采用SPSS 26.0软件对15批次截疫颗粒进行数据标准化处理后，分析各批次的9个粉体物性参数在PCA模型中的结果，见表12。结果显示，模型主成分变量解释率中主成分1为45.3%，主成分2为31.2%，主成分3为11.8%，前2个主成分累积解释变量达76.5%，符合统计学要求^［9］。故以前2个主成分参与统计学分析。

采用SIMCA 14.1软件对15批截疫颗粒样品标准化后的物理指纹图谱数据进行PCA分析^［10］，由载荷分散图可知，UN、Da、Dc、H、HR对主成分１贡献率较大，主成分２的贡献参数以IH、IC、Ie、α为主，见图5。由得分图可知，不同批次颗粒的物理性质存在差异，其中，样品P6、P7的主成分得分在图中的分布位置较为分散，与其他批次位置距离较远，表明此２批颗粒的物理性质与其他批次的差异较大，见图6。进一步采用变量投影（variable importance in the projection，VIP）重要性指数评价各变量的重要程度^［11］，见图7。由VIP值排序图可知，Da、H、Dc、HR的VIP值均大于1，且相关回归系数显示Da、H、Dc、HR大于0.2，表明这4个变量对模型的贡献度较大。

3 讨论

截疫方中黄芪、炒白术、防风为君药，其中黄芪^［12］的主要成分黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量低，黄芪甲苷需要专用的蒸发光散射检测器检测；炒白术在《中国药典》（2020年版）中暂无相关含量测定方法；防风的主要成分升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷易溶于有机溶剂，难溶于水；君药的主要成分皆不适合作为检测指标。复方中连翘^［13-14］作为臣药，其主要成分为连翘苷，其性质稳定且含量高，遵从“君、臣、佐、使”整体原则，故选取连翘苷作为提取工艺的含量测定指标。经过不同检测波长考察，连翘苷在230 nm波长下峰形对称，基线分离无干扰，故选择230 nm作为检测波长。熵权法客观赋权降低了主观赋权的人为影响，对客观存在的不确定性数据进行整合，来表征复杂的原始数据的信息量^［15-16］，故筛选提取工艺时用熵权法作为确定指标权重的方法。

以颗粒剂相关的粉体学性质为指标对单一辅料进行筛选，发现糊精、甘露醇均表现出一定的优势，基于制粒情况、颗粒特性、经济性方面考虑，选择糊精作为辅料^［17-18］。中药颗粒剂物理指纹图谱的建立能够更加全面地反映颗粒的整体性质^［16］。在《中国药典》（2020年版）四部通则和现有研究中颗粒成型指标的基础上^［19-20］，本研究共设置了9个二级指标对截疫颗粒的物理指纹图谱进行综合表征，结果发现所得截疫颗粒性质均一、质量稳定^［6］。

本研究首次采用熵权法结合Box-Behnken响应面-设计实验筛选并优化出最佳提取工艺，控制变量及正交实验优化成型工艺；采用粉体学评价方法对截疫颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征，基于颗粒物理指纹图谱评价不同批次间颗粒的质量一致性，从而提升了颗粒质量的稳定性及生产工艺的可控性，为该品种的研发提供依据。

参考文献

[1] 丁涵， 徐忠坤， 王振中， 等. 基于AHP-CRITIC混合加权法和Box-Behnken设计-响应面法优化羌苓颗粒成型工艺及其物理指纹图谱研究［J］. 中草药， 2024， 55（3）： 787-797.

[2] DING Han， XU Zhongkun， WANG Zhenzhong， et al. Optimization of Qiangqin granules forming process and physical fingerprinting based on AHP-CRITIC hybrid weighting method and Box-Behnken design-response surface method‍［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2024， 55（3）： 787-797.

[3] 迪丽美合日·迪力夏提， 杨梅， 陈良， 等. 基于熵权法结合Box-Behnken响应面法优选二陈桑贝止咳颗粒提取工艺［J］. 上海中医药杂志， 2022， 56（3）： 74-79.

[4] Di Li Xia Ti Dilimeiheri， YANG Mei， CHEN Liang， et al. Optimization of extraction technology of Erchen Sangbei Zhike granules based on entropy weight method and Box-Behnken response surface methodology［J］. Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine， 2022， 56（3）： 74-79.

[5] 董蕊， 逯影， 王盼. 熵权法结合Box-Behnken响应面法优化北柴胡醋炙工艺及其对小鼠肝损伤保护作用研究［J］. 食品工业科技， 2021， 42（23）： 209-217.

[6] DONG Rui， LU Ying， WANG Pan. The process optimization of vinegar roasting of Bupleurum chinense by entropy weight method combined with Box-Behnken response surface method and its protective effect on mice liver injury‍［J］. Science and Technology of Food Industry， 2021， 42（23）： 209-217.

[7] 林义平， 瞿孝兰， 田斌， 等. 基于信息熵赋权法的Box-Behnken响应面法优化枳黄通泻颗粒提取工艺［J］. 中药材， 2021， 44（7）： 1705-1708.

[8] LIN Yiping， QU Xiaolan， TIAN Bin， et al. Optimization of extraction process of Zhihuang Tongxie granules using Box Behnken response surface methodology based on information entropy weighting method‍［J］. Journal of Chinese medicinal materials， 2021， 44（7）： 1705-1708.

[9] 赵国栋， 洪璐， 王倪， 等. 基于Box-Behnken响应面设计法结合熵权法优选脑络欣通方提取工艺［J］. 中南药学， 2021， 19（9）： 1848-1853.

[10] ZHAO Guodong， HONG Lu， WANG Ni， et al. Optimization of Naoluo Xintong decoction extraction based on Box-Behnken response surface methodology and entropy weight method‍［J］. Central South Pharmacy， 2021， 19（9）： 1848-1853.

[11] 曲馨， 张尚智， 薄双琴， 等. 金蕾颗粒成型工艺优化及其物理指纹图谱建立［J］. 中成药， 2023， 45（2）： 535-539.

[12] QU Xin， ZHANG Shangzhi， BO Shuangqin， et al. Optimization of Jinlei particle forming process and establishment of physical fingerprint map［J］. Chinese Traditional Patent Medicine， 2023， 45（2）： 535-539.

[13] 李素丽， 玄敏， 杨涛， 等. 鹿红方颗粒制备工艺优化及其质量评价［J］. 中成药， 2023， 45（8）： 2477-2483.

[14] LI Suli， XUAN Min， YANG Tao， et al. Optimization of preparation process and quality evaluation for Luhong recipe granules［J］. Chinese Traditional Patent Medicine， 2023， 45（8）： 2477-2483.

[15] 安双凤， 闫明， 王团结， 等. 基于水-醇双提方式下中药复方粉末影响颗粒流动性的关键物性参数辨识研究［J］. 中草药， 2023， 54（3）： 789-797.

[16] AN Shuangfeng， YAN Ming， WANG Tuanjie， et al. Study on identification of key physical parameters of traditional Chinese medicine compound powder affecting particle fluidity based on water alcohol double extraction method‍［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2023， 54（3）： 789-797.

[17] 王洁， 赵国巍， 蒋且英， 等. 基于多元数据分析研究肿节风颗粒粉体学性质及其与片剂成型性的相关性［J］. 中草药， 2014， 45（14）： 1998-2004.

[18] WANG Jie， ZHAO Guowei， JIANG Juying， et al. Multivariate analysis on micromeritic properties of Sarcandrae Herba Granule and its correlation with tablet compactibility‍［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2014， 45（14）： 1998-2004.

[19] 汪盛华， 闫明， 徐芳芳， 等. 基于物料粉体学性质对5种制剂品种颗粒溶化性的相关性研究［J］. 中草药， 2022， 53（22）： 7082-7090.

[20] WANG Shenghua， YAN Ming， XU Fangfang， et al. Study on correlation of particle solubility of five kinds of preparation based on material powder science［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2022， 53（22）： 7082-7090.

[21] 滕凯旋， 傅豪， 王中昌， 等. 基于物理指纹图谱的养胃颗粒浸膏质量一致性评价方法［J］. 中草药， 2022， 53（3）： 712-719.

[22] TENG Kaixuan， FU Hao， WANG Zhongchang， et al. Quality consistency evaluation method for Yangwei Granule extracts based on physical fingerprint‍［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2022， 53（3）： 712-719.

[23] 白海英， 张凯雪， 包芳， 等. 黄芪和红芪对比研究进展［J］. 西北药学杂志， 2020， 35（3）： 460-466.

[24] BAI Haiying， ZHANG Kaixue， BAO Fang， et al. Progress in the comparative study of Astragali Radix and Hedysari Radix‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2020， 35（3）： 460-466.

[25] 郭婷， 黄家宇， 董莉. 连翘的化学成分研究［J］. 西北药学杂志， 2020， 35（5）： 648-652.

[26] GUO Ting， HUANG Jiayu， DONG Li. Study on chemical constituents of Forsythia suspensa‍ ［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2020， 35（5）： 648-652.

[27] 宋小俊. 连翘不同部位化学成分研究进展［J］. 西北药学杂志， 2014， （2）： 220-222.

[28] SONG Xiaojun. Research advances of chemical composition of different parts of Forsythia suspensa‍ ［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2014， （2）： 220-222.

[29] 马天翔， 马转霞， 许爱霞， 等. 消风止痒颗粒成型工艺的优化［J］. 中成药， 2021， 43（8）： 2161-2164.

[30] MA Tianxiang， MA Zhuaixia， XU Aixia， et al. Optimization of the molding process for wind reducing and itch relieving granules‍［J］. Chinese Traditional Patent Medicine， 2021， 43（8）： 2161-2164.

[31] 毛小文， 顾志荣， 王园园， 等. 基于QbD理念的双叶枇杷颗粒成型工艺优化及物理指纹图谱研究［J］. 中国药房， 2023， 34（21）： 2608-2612.

[32] MAO Xiaowen， GU Zhirong， WANG Yuanyuan， et al. Optimization of molding process and physical fingerprint of Shuangye Pipa granules based on QbD concept‍［J］. China Pharmacy， 2023， 34（21）： 2608-2612.

[33] 闫治攀， 王雪梅， 毕映燕， 等. 消肿止痛颗粒的制备［J］. 中成药， 2020， 42（7）： 1692-1697.

[34] YAN Zhipan， WANG Xuemei， BI Yingyan， et al. Preparation of Xiaozhong Zhitong Granules‍［J］. Chinese Traditional Patent Medicine， 2020， 42（7）： 1692-1697.

[35] 王永洁， 陈柽， 邓莉莉， 等. 基于质量源于设计理念的红花颗粒制备工艺及物理指纹图谱研究［J］. 中草药， 2019， 50（17）： 4123-4130.

[36] WANG Yongjie， CHEN Cheng， DENG Lili， et al. Study on preparation technology and physical fingerprint of Carthami Flos Granules based on quality by design‍［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2019， 50（17）： 4123-4130.

[37] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典 ［S］. 北京： 中国医药科技出版社， 2020.

[38] 陀海燕， 曾佩琴， 谭栀恩， 等. 星点设计-效应面法优选促孕颗粒的成型工艺［J］. 中药材， 2020， 43（1）： 161-164.

[39] Haiyan TUO， ZENG Peiqin， TAN Zhien， et al. Star point design effect surface methodology for optimizing the molding process of Pregnancy Promoting Particles‍［J］. Journal of Chinese medicinal materials， 2020， 43（1）： 161-164.

基金资助

云南省科技厅科技计划项目(202001AZ070001-079)