急性缺血性脑卒中替奈普酶静脉溶栓疗效预测模型的构建

Construction of a predictive model for the intravenous thrombolysis with tenecteplase in acute ischemic stroke patients

摘要

目的 探讨影响急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）替奈普酶静脉溶栓疗效的相关因素，构建列线图模型，为临床决策提供依据。 方法 选取接受替奈普酶静脉溶栓治疗的93例AIS患者作为研究对象，治疗90 d后，根据改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分将患者分为预后良好组（54例）和预后不良组（39例）。收集患者的性别、年龄、体质量指数、既往史、发病至溶栓时间、血压、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分以及溶栓前血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、肌酐、血糖、国际标准化比值、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间，采用多因素Logistic回归分析替奈普酶静脉溶栓疗效的影响因素，并据此构建列线图模型。 结果 预后良好组和预后不良组的年龄、饮酒史、发病至溶栓时间、溶栓前收缩压、溶栓前NIHSS评分、血红蛋白、血糖、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等资料比较，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logisitc分析结果显示，饮酒史、发病至溶栓时间、溶栓前收缩压、溶栓前NIHSS评分、血糖、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间是不良预后的危险因素（P<0.05）。由危险因素构建的列线图预测模型中，受试者工作特征曲线下面积为0.863（95%CI：0.776~0.925），特异度为87.04%，敏感度为71.79%。 结论 基于危险因素构建的列线图能为AIS患者替奈普酶静脉溶栓临床决策提供参考。

Abstract

Objective To explore the risk factors for the efficacy of tenecteplase thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke （AIS）， and construct a nomograph to provide a basis for clinical decision-making. Methods A total of 93 AIS patients who underwent tenecteplase thrombolytic therapy were conveniently selected， according to the modified Rankin scale （mRS） scores after 90 days of treatment. The patients were assigned to 2 groups， the favorable prognosis group （n=54） and poor prognosis group （n=39）. The clinical data such as gender， age， body mass index （BMI）， medical history， onset to thrombolysis time， blood pressure， national institute of health stroke scale （NIHSS） score at admission， as well as pre-thrombolysis hemoglobin， platelet count， white blood cell count， creatinine， blood glucose， international standardized ratio， prothrombin time， and activated partial thromboplastin time were collected.， The risk factors for the efficacy of tenecteplase thrombolytic therapy were analyzed by multiple logistic regression， and a nomograph was drawn based on the risk factors. Results There were statistically significant differences in the age， drinking history， the time from onset to thrombolysis， pre-thrombolytic systolic blood pressure， pre-thrombolytic NIHSS score， hemoglobin， blood glucose， prothrombin time， and activated partial thromboplastin time between the favorable prognosis group and the poor prognosis group （P<0.05）. The results from multivariate analysis demonstrated that drinking history， the time from onset to thrombolysis， pre-thrombolytic systolic blood pressure， pre-thrombolytic NIHSS score， blood glucose， prothrombin time， and activated partial thromboplastin time were independent risk factors for the efficacy of tenecteplase thrombolytic therapy in AIS patients （P<0.05）. The area under the curve of nomograph drawn from risk factors was 0.863 （95%CI：0.776—0.925）， with a specificity of 87.04%， and a sensitivity of 71.79%. Conclusion Risk factor-based nomogram could assist AIS patients in making clinical decisions regarding to the intravenous thrombolysis with tenecteplase.

Graphical abstract

关键词

急性缺血性脑卒中 / 静脉溶栓 / 替奈普酶 / 列线图

Key words

acute ischemic stroke / thrombolytic therapy / tenecteplase / nomograph

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是脑卒中较常见的类型，约占脑卒中的80%^［1］。AIS好发于中老年人群，具有发病率、致残率、致死率和复发率均高的特点，给患者健康带来了极大危害^［2］。组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗是恢复脑血流灌注的重要手段，也是国际上公认的治疗AIS较有效的方法之一^［3］。与阿替普酶等第二代rt-PA相比，替奈普酶等第三代rt-PA与纤维蛋白结合特异性强，半衰期长，是国际上AIS溶栓治疗研究的热点药物^［4-5］。使用rt-PA有效挽救缺血半暗带组织的时间窗为4.5 h内，原则上无禁忌证者均建议采用rt-PA溶栓治疗^［6］。但是从rt-PA静脉溶栓中获益的患者不足30%，主要与就诊延迟、症状性颅内出血以及闭塞血管再通率偏低有关^［7］。研究证实^［8］，联合采用美国国立卫生研究院卒中量表（national institute health stroke scale，NIHSS）、头颅CT早期脑梗死征、高密度血管征等指标可以预测静脉溶栓的疗效。但是NIHSS需要专业神经科医生评定，头颅CT早期脑梗死征、高密度血管征在早期发病阶段不明显，限制了上述指标的临床应用^［9］。鉴于此，本研究对使用替奈普酶静脉溶栓的AIS患者进行调查，分析影响溶栓疗效的因素，并据此构建可视化预测模型，旨在为快速、准确预测替奈普酶静脉溶栓的疗效提供依据。

1 一般资料

选取2022年8月至2023年11月在寿县人民医院及凤台县人民医院就诊并接受替奈普酶静脉溶栓治疗的AIS患者作为研究对象。采用PASS 15.0软件估算样本量，加之10%左右脱落率，最终确定样本量为93例。本研究经寿县人民医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合AIS的诊断标准^［6］；②首次发病，接受替奈普酶静脉溶栓治疗，静脉溶栓距发病时间≤4.5 h；③年龄≥18岁；④完善各项检查，临床资料完整。

排除标准：①时间窗内直接血管内机械取栓；②有颅内肿瘤或其他颅内占位性病变；③凝血功能异常。

2 方法

2.1 静脉溶栓治疗

替奈普酶0.25mg·kg^-1（最大剂量不超过25 mg）静脉推注，5~10 s推注完毕，用药期间及用药24 h密切监测患者是否有出血倾向。

2.2 疗效判定及分组

溶栓治疗90 d后，采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）对患者的状况进行评价^［10］，0分为“完全无症状”，1分为“尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成日常工作和生活”，2分为“轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需要帮助能照料自己的日常生活”，3分为“中度残疾，需部分帮助，但能独立行走”，4分为“中重度残疾，不能独立行走，需别人帮助”，5分为“重度残疾，卧床，大小便失禁，完全依赖他人”。参考文献报道^［8］，mRS评分0~2分为预后良好，3~5分为预后不良。本研究93例患者中，预后良好54例（58.1%），预后不良39例（41.9%）。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行分析。符合正态分布的连续计量资料用（\overline{x}±s）表示，2组比较用独立样本t检验；不符合正态分布的连续计量资料用［M（P₂₅，P₇₅）］表示，2组比较用Mann-Whitney U检验。计数资料用“例（%）”表示，2组比较采用χ²检验。采用Logistic回归进行危险因素分析，R 4.0软件中“rms”分析包构建模型列线图，Medcal 20.0软件绘制ROC曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

93例患者中男性60例（64.5%），女性33例（35.5%）；年龄为38~85岁，平均（63.24±13.16） 岁。预后良好组和预后不良组的年龄、饮酒史、发病至溶栓时间、溶栓前收缩压、溶栓前NIHSS评分、血红蛋白、血糖、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等资料比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

3.2 替奈普酶静脉溶栓治疗不良预后的多因素分析

以静脉溶栓疗效为因变量，差异有统计学意义的临床指标为自变量，进行多因素Logisitc回归分析。结果显示，饮酒史、发病至溶栓时间、溶栓前收缩压、溶栓前NIHSS评分、血糖、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间是静脉溶栓疗效的危险因素（P<0.05）。见表2。

3.3 替奈普酶静脉溶栓疗效预测模型的构建与效能评估

将多因素分析中7个危险因素作为观测指标，构建替奈普酶静脉溶栓疗效预测的列线图模型，从上至下依次为评分标尺、各单项指标、总得分和预后不良风险概率，见图1。ROC曲线分析结果显示，列线图预测模型预测溶栓效果的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.863（95%CI：0.776~0.925），特异度为87.04%，敏感度为71.79%，见图2。校正曲线显示，预测模型的预测概率与实际概率接近，见图3。决策分析曲线显示，红色线条均靠近右上方，表明临床干预有净收益，见图4。

4 讨论

目前临床使用的静脉溶栓药物已经发展到第三代，与第二代药物相比，以替奈普酶为代表的第三代溶栓药只需要单次静脉给药，无需静脉滴注维持给药，使用更加简便^［4］。研究发现，并非所有的AIS患者均能从替奈普酶治疗中获益，常因错过治疗窗口时间而导致预后不良，1年内致残率或死亡率高达30%^［11］。本研究中，93例AIS患者中，预后不良39例（41.9%），与相关报道^［12］结果相近，表明不同患者在替奈普酶溶栓治疗中的获益并不相同。若能在替奈普酶溶栓前预测患者的预后，对进行合理临床决策有重要的指导意义。

本研究结果显示，饮酒史、发病至溶栓时间、溶栓前收缩压、NIHSS评分、血糖、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间是AIS患者替奈普酶溶栓治疗后不良预后的危险因素。可能原因如下：①饮酒史。酒精摄入可破坏血管内皮细胞，降低脑血管收缩和舒张功能，从而影响脑神经细胞的功能恢复。研究证实，长期饮酒可造成酒精蓄积于脑组织，造成脑血管内环境改变，引起脑血管稳态失衡，对脑血管内皮细胞产生不可逆的损害作用，从而造成溶栓后预后不良甚至病情加重^［13］。②发病至溶栓时间。4.5 h内是公认的溶栓治疗黄金窗口，溶栓治疗越早，血管灌注恢复时间越短，缺血半暗带组织损害程度也越轻。研究发现^［14］，在AIS发病4.5 h内使用替奈普酶的患者半暗带组织挽救率更高，症状性颅内出血和总出血事件发生率更低，且溶栓治疗越早，患者获益越高。③溶栓前收缩压。有研究发现，溶栓前收缩压轻度升高，可促进侧支循环血流充盈，有利于缩小梗死面积^［15］。但是也有学者指出，收缩压过度升高，可导致脑水肿，增加治疗后症状性颅内出血发生的风险，早期强化降压的AIS患者预后更好^［16］。④溶栓前NIHSS评分。NIHSS评分作为神经功能评估工具，可在一定程度上反映患者病情的严重程度。虽然有研究指出NIHSS评分在评估小脑、脑干等部位神经症状存在一定缺陷，但仍是急性期神经功能损害的准确的预测指标^［17］。⑤血糖。血糖升高可影响血脂代谢，造成血管发生粥样性硬化改变，使血管内血液高凝，从而加重脑卒中病情。相关研究结果显示，高血糖存在增加脑出血的概率、早期神经功能恶化以及降低血管再通率等风险^［18］。⑥凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间。凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间均是凝血功能指标，与血栓的形成和凝固有关，并直接影响溶栓治疗效果。有研究结果显示，活化部分凝血活酶时间与溶栓治疗后出血转化有关^［19-20］。

列线图是一种可视化模型，广泛用于疾病的诊断和疗效预测。本研究基于多因素分析结果，构建了替奈普酶静脉溶栓疗效的预测模型。医护人员可根据各危险因素指标权重得出替奈普酶静脉溶栓疗效概率。例如某患者，有饮酒史，发病至溶栓时间为160 min，溶栓前收缩压为140 mmHg，溶栓前NIHSS评分为10.5分，血糖浓度为7.5 mmol·L^-1，凝血酶原时间为10 s，活化部分凝血活酶时间为28 s，对应总分为18+20+20+90+30+30+32＝240，对应治疗效果不佳的概率为88.7%。本研究涉及指标容易获取，医师在与替奈普酶溶栓治疗患者沟通时，可以据此向患者介绍获益和风险，从而更好地指导临床决策。本研究列线图模型的AUC为0.863，具有良好的预测效能。校准曲线和决策分析曲线结果显示，列线图模型不仅与实际预测概率有良好的拟合度，利用该模型辅助临床决策还可以获得较好的临床收益。

综上所述，饮酒史、发病至溶栓时间、溶栓前收缩压、NIHSS评分、血糖、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间是AIS患者替奈普酶静脉溶栓治疗后不良预后的危险因素；能辅助AIS患者替奈普酶静脉溶栓临床决策。本研究存在样本量小，来源单一，代表性不足，未进行模型的外部验证等不足。未来需要进行大样本量和多中心研究，并纳入影像学指标，以更好地完善替奈普酶静脉溶栓疗效预测模型。

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