鼠神经生长因子治疗脑梗死的效果

Effect of mouse nerve growth factor on cerebral infarction

摘要

目的 探究鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）对脑梗死患者神经功能、血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）及脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平的影响。 方法 回顾性分析郑州市第七人民医院2022年2月至2024年2月收治的135例脑梗死患者的临床资料，按照治疗方式分为A组（75例，在常规药物治疗的基础上用mNGF治疗）和B组（60例，常规药物治疗）。比较2组治疗前、后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100β蛋白（S100β protein，S100β）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、D-D和BNP的水平；比较2组的治疗效果及治疗过程中不良反应的发生情况。 结果 治疗后A组的NIHSS评分，NSE、S100β、MCP-1、sICAM-1、D-D、BNP水平均低于B组（P<0.05）；A组的治疗总有效率高于B组（P<0.05）；2组皮疹、头晕、恶心、发热等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 mNGF可改善脑梗死患者的神经功能、神经炎症、纤溶状态及脑组织损伤程度，减轻神经炎症，提高治疗效果，且不会导致不良反应的增加。

Abstract

Objective To explore the effects of mouse nerve growth factor （mNGF） on the nerve function， plasma D-dimer （D-D） and brain natriuretic peptide （BNP） levels in patients with cerebral infarction. Methods The clinical data of 135 patients with cerebral infarction admitted to Zhengzhou Seventh People’‍s Hospital from February 2022 to February 2024 were retrospectively analyzed， and divided into group A （75 cases， mNGF treatment in addition to conventional drug treatment） and group B （60 cases， conventional drug treatment） according to treatment methods. National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score， neuron-specific enolase （NSE）， S100β protein （S100β）， monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1）， soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1）， D-D and BNP levels were compared between the 2 groups before and after treatment. The therapeutic effect and adverse reactions were also compared. Results After treatment， the NIHSS score， NSE， S100β， MCP-1， sICAM-1， D-D and BNP in group A were lower than those in group B （P<0.05）. The total effective rate of group A was higher than that of group B （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of rash， dizziness， nausea and fever between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion mNGF can improve nerve function， neuroinflammation， fibrinolysis state and brain tissue injury degree， reduce neuroinflammation， improve therapeutic effect， and do not lead to the increase of adverse reactions in patients with cerebral infarction.

关键词

鼠神经生长因子 / 脑梗死 / 神经功能 / D-二聚体 / 脑钠肽

Key words

mouse nerve growth factor / cerebral infarction / nerve function / D-dimer / brain natriuretic peptide

脑梗死是近年来常见且多发的急性脑血管疾病之一，易发于50岁以上人群，其病死率与致残率呈上升趋势^［1-3］。脑梗死是由于脑血管堵塞进而导致供血障碍，血液无法流至大脑从而引起的脑组织损伤^［4-6］，患者均存在不同程度的神经功能损伤，可能出现失语、半身不遂、偏瘫等症状，导致其日常生活能力下降^［7-9］，给患者及其家属带来沉重负担。因此，为了使脑梗死患者临床症状得到改善，寻求合适的治疗方案尤为关键。临床治疗脑梗死大多用抗凝、溶栓等药物改善患者的脑部循环，减少细胞的受损和凋亡，但临床治疗效果并不理想。神经生长因子是一种具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的神经细胞生长调节因子，对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用，能在一定程度上修复受损神经细胞。鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）是从小鼠颌下腺中提取出的神经细胞生长调节因子，近年来被广泛用于治疗神经病变^［10-12］，其具有供养与修复神经的作用，用于治疗脑梗死患者疗效显著^［13-14］。血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）是纤溶酶作用于交联纤维蛋白形成的产物，具有扩张血管的作用，以往研究证实其是诊断急性脑梗死的生物学标志物，能够准确反映体内纤溶系统的活性^［15-16］。脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一种血管活性多肽，其水平与急性脑梗死病情具有显著相关性^［17-18］。本研究通过分析mNGF对脑梗死患者神经功能及血浆D-D、BNP水平的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

回顾性分析郑州市第七人民医院2022年2月至2024年2月收治的135例脑梗死患者的临床资料，按治疗方式分为A组（75例，在常规药物治疗的基础上使用mNGF治疗）和B组（60例，常规药物治疗）。A组：男41例，女34例；年龄为45~76岁，平均（60.23±5.41） 岁；B组：男34例，女26例；年龄为47~75岁，平均（61.47±4.98） 岁。2组一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），结果见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合脑梗死诊断标准，经颅脑CT或MRI检查确诊；②首发脑梗死；③精神正常，可配合研究；④临床资料完整；⑤家属或患者对本研究知情并签署同意书。

排除标准：①合并主要脏器功能不全；②有出血性脑卒中、脑肿瘤、脑外伤、脑感染等病史；③合并活动性出血或出血倾向；④合并严重感染并发症；⑤合并恶性肿瘤；⑥对本研究使用的药物有过敏史或不耐受。

2 方法

2.1 治疗方法

B组患者用常规药物进行治疗：①阿司匹林肠溶片（奥吉娜，规格100 mg，沈阳奥吉娜药业有限公司），每次100 mg，口服，每日1次；②9 g·L^-1的氯化钠注射液250 mL联合脑蛋白水解物60 mg，静脉滴注，每日1次；③采取Bobath为主的康复训练，康复项目每次45 min，每日2次，每周10次；④高血压患者口服硝苯地平缓释片（规格10 mg，湖南华纳大药厂有限公司），每次10 mg，每12 h 1次。A组在B组治疗的基础上加用mNGF［苏肽生，规格为30 μg（15 000 U），舒泰神（北京）药业有限公司］治疗，肌肉注射，每次30 μg，每日1次，15 d为1个疗程。2组均连续治疗2个疗程，治疗后评估疗效。

2.2 观察指标

2.2.1 神经功能指标

用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评估2组患者治疗前后的神经功能指标，总分为0~42分。分数越高表示患者的神经功能损伤越严重。采集患者肘静脉血5 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min（离心半径为10 cm），分离血清，用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100β蛋白（S100β protein，S100β）水平。

2.2.2 临床疗效评估

参考《中国脑卒中康复治疗指南》制定疗效标准^［19］。①基本痊愈：与治疗前比较NIHSS评分下降>90%，病残等级0级；②显效：与治疗前比较45%<NIHSS评分下降≤90%，病残等级1~3级；③好转：与治疗前比较18%<NIHSS评分下降≤45%；④无效：NIHSS评分下降≤18%，或病情恶化。总有效率=［（痊愈的例数+显效的例数+好转的例数）/总例数］×100%。

2.2.3 血清单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemptactic protein-1，MCP-1）、可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）的水平

取血清样本，用ELISA检测2组患者的MCP-1、sICAM-1水平。

2.2.4 血浆D-D及BNP水平

于清晨收集患者空腹静脉血5 mL，用含0.2 mL的枸橼酸钠采血管采血以检测血浆D-D，用加油促凝剂的真空管采血以检测BNP，均分离血清，置于-20 ℃的环境中保存待测。用ADVID 1800型全自动生化仪（德国西门子公司）检测血浆D-D；用化学发光免疫法检测BNP水平，VITROS5600型全自动生化免疫分析仪购自美国强生公司。

2.2.5 不良反应

统计2组患者治疗期间不良反应的发生情况。不良反应包括皮疹、头晕、恶心、发热等。

2.3 统计学方法

用SPSS 22.0软件分析处理数据。计数资料用“例（%）”表示，用χ²检验，等级资料用秩和检验；计量资料用（\overline{x}±s）表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗前、后神经功能指标的比较

治疗后，2组的NIHSS评分、NSE和S100β的水平均低于治疗前（P<0.05），且A组均低于B组（P<0.05）。见表2。

3.2 临床疗效的比较

A组的治疗总有效率高于B组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 血清MCP-1、sICAM-1水平的比较

治疗后，2组的血清MCP-1、sICAM-1水平均低于治疗前（P<0.05），且A组均低于B组（P<0.05）。见表4。

3.4 血浆D-D、BNP水平的比较

治疗后，2组的血浆D-D、BNP水平均低于治疗前（P<0.05），且A组均低于B组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应的比较

B组皮疹、头晕、恶心、发热等不良反应例数均少于A组，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

脑梗死的发病机制复杂，与动脉闭塞、动脉栓塞、腔隙性梗塞、氧化应激、细胞凋亡、线粒体产生自由基及炎症反应等均有关。脑梗死可导致局灶性神经功能缺损，如偏瘫、感觉障碍、失语、共济失调等，患者均存在不同程度的日常生活能力减退，给其身心带来巨大伤害^［20］。以往脑梗死的治疗多使用药物治疗，以减少细胞凋亡，但无法修复已经受损的神经细胞^［21-22］。mNGF是一种神经保护剂，其生物学作用与人体的神经生长因子作用类似，能够促进中枢及外周神经的分化、生长及修复^［23-24］，临床常用于神经损伤患者的治疗，其生物特性包括：维持体内、外交感神经节和感觉神经元的活性；促进未成熟肾上腺髓质和特异性递质的表达；促进蛋白、核酸和脂质的合成及糖的利用等^［25-27］。

本研究结果显示，治疗后A组的NIHSS评分，NSE、S100β水平均低于B组，治疗总有效率高于B组，表明mNGF可改善患者的神经功能。NSE是一种神经元特异性酶，主要存在于神经组织和神经内分泌细胞中；S100β是一种钙结合蛋白，主要存在于神经胶质细胞中。当脑梗死发生时，神经细胞受损，NSE、S100β从细胞中释放出来，导致血液中NSE、S100β的水平升高^［28］。因此，NSE、S100β可作为脑梗死神经元损伤的标志物，对脑梗死的诊断和神经功能评估有一定的参考价值。mNGF可通过促进神经元再生和突触重建，加快受损神经元的生长和修复，从而改善神经功能。此外，NGF还可通过减少神经细胞凋亡，保护受损神经细胞，促进神经元的存活和恢复，并调节神经递质释放和神经元活性，改善神经传导和神经元功能。

本研究结果显示，治疗后A组的MCP-1、sICAM-1、D-D、BNP水平均低于B组，表明mNGF可改善脑梗死患者的神经炎症、纤溶状态及脑组织损伤程度。脑梗死发生后会触发局部的炎症反应，MCP-1作为一种重要的炎症介质，能够吸引单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞向受损区域迁移，从而加剧炎症反应^［29］。sICAM-1是细胞间黏附分子-1的可溶性形式，参与白细胞与血管内皮细胞的黏附，这是炎症和免疫反应的关键步骤^［30］。MCP-1、sICAM-1的过度表达与脑梗死的神经炎症有关，两者可作为潜在的生物标志物来评估脑梗死患者的炎症状态。D-D是血栓形成和溶解过程中产生的一种特异性标志物，其水平升高可以反映体内存在继发性纤溶过程。在脑梗死急性期，D-D水平的升高与脑梗死的严重程度相关，可作为诊断和预后判断的有效指标。BNP通常用于心力衰竭的诊断和预后评估，但也在脑梗死的病理生理过程中发挥作用，脑梗死患者缺血缺氧后血管舒张反应变慢，从而产生泡沫细胞，给血管壁带来极大压力，高水平的BNP提示患者脑组织损伤程度严重，其可以用于评估脑梗死患者神经受损的严重程度及预后。mNGF能够促进受损神经细胞的修复和再生，保护神经细胞免受缺血性损伤，并通过抑制炎症介质的释放，减轻脑组织炎症反应，从而降低脑梗死后的炎症损伤。此外，mNGF可通过影响纤溶系统，促进血块的溶解，改善脑梗死后的纤溶状态。本研究中，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明mNGF具有一定安全性。mNGF与人体神经因子生物特性相似，安全性高，是治疗脑梗死相对理想的药物。

综上所述，mNGF可改善脑梗死患者的神经功能、神经炎症、纤溶状态及脑组织损伤程度，减轻神经炎症，提高治疗效果，且不会导致不良反应的增加。本研究还存在不足之处，如缺乏长期随访数据，对于评估治疗效果的持久性和患者的长期预后具有不确定性。未来应进行长期随访研究，以评估mNGF治疗对患者长期预后的影响，并深入探讨NGF对脑梗死治疗的具体分子机制，包括其对神经再生、血管再生以及神经保护等的影响，并探索基于患者特定基因型或生物标志物的个体化mNGF治疗方案。

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基金资助

2021年第二批河南省卫生健康委国家中医临床研究基地科研专项(2021JDZX2111)