丁苯酞联合多奈哌齐对老年帕金森病患者自主神经功能、认知功能及血清神经导向因子-1水平的影响

Influence of the combination therapy of butylphthalide and donepezil on autonomic nervous system function, cognitive function and serum Netrin-1 level in elderly Parkinson’s disease patients

摘要

目的 探讨丁苯酞联合多奈哌齐对老年帕金森病患者自主神经功能、认知功能及血清神经导向因子-1（neuron towards axon guidance factor-1，Netrin-1）水平的影响。 方法 选取135例老年帕金森病患者，按照治疗方法分为多奈哌齐组（采用多奈哌齐治疗）、丁苯酞组（采用丁苯酞治疗）和联合组（采用丁苯酞联合多奈哌齐治疗），每组45例，比较3组的疗效及患者治疗前、后的自主神经功能、血清Netrin-1水平的变化情况。 结果 联合组的总有效率为91.11%（41/45），较多奈哌齐组的73.33%（33/45）及丁苯酞组的75.56%（34/45）明显升高（P<0.05）；治疗后联合组患者的帕金森综合评定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）、帕金森症状评分（Wechsler intelligence scale，Webster）均较治疗前降低，且较多奈哌齐组及丁苯酞组降低得更加明显（P<0.05）；自主神经功能、认知功能及智力状况等方面比较，治疗后联合组的患者自主神经症状量表（the scales for outcomes in parkinson’s disease-autonomic，SCOPT-AUT）评分低于多奈哌齐组及丁苯酞组（P<0.05），认知功能评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）及简易智力量表（mini-mental state examination，MMSE）评分均高于多奈哌齐组及丁苯酞组（P<0.05）；治疗后，联合组的血清Netrin-1、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平均高于多奈哌齐组及丁苯酞组（P<0.05）。 结论 帕金森患者进行丁苯酞联合多奈哌齐治疗，可修复自主神经功能，升高血清Netrin-1水平，安全性高，具有临床推广价值。

Abstract

Objective To explore the influence of the combination therapy of butylphthalide and donepezil on autonomic nervous system function， cognitive function and serum neuron towards axon guidance factor-1（Netrin-1） level in elderly Parkinson’s disease patients. Methods A total of 135 elderly patients with Parkinson’s disease were selected and grouped according to treatment methods. The donepezil group （n=45） was treated with donepezil， the butylphthalide group （n=45） was treated with butylphthalide， and the combination group （n=45） was treated with butylphthalide combined with donepezil. The therapeutic effects of the 3 groups and the changes in autonomic nervous system function and serum Netrin-1 levels before and after treatment were compared. Results The total effective rate of combination group ［91.11% （41/45）］ was significantly higher than that of donepezil group ［73.33 （33/45）］ and butylphthalide group ［75.56% （34/45）］ （P<0.05）. After treatment， the unified Parkinson’s disease rating scale （UPDRS） and Wechsler intelligence scale （Webster） in combination group were lower than those before treatment， and the decreases were more obvious in donepezil group and butylphthalide group （P<0.05）. In terms of autonomic nervous function， cognitive function and intelligence， the Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Autonomic （SCOPT-AUT） score of the combination group was lower than that of donepezil group and butylphthalide group （P<0.05）， and the scores of montreal cognitive assessment （MoCA） and mini-mental state examination （MMSE） were higher than those of donepezil group and butylphthalide group （P<0.05）. After treatment， the serum levels of Netrin-1 and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） in combination group were higher than those in donepezil group and butylphthalide group （P<0.05）. Conclusion The combination of butylphthalide and donepezil for Parkinson’s disease patients can repair autonomic nervous system function， increase serum Netrin-1 level， and has high safety. It has further clinical significance for promotion.

关键词

丁苯酞 / 多奈哌齐 / 老年帕金森 / 自主神经功能 / 血清神经导向因子-1

Key words

butylphthalide / donepezil / Parkinson’s disease in the elderly / autonomic nervous system function / serum neuron towards axon guidance factor-1

帕金森病是一种神经系统退行性疾病，其症状表现为静止性震颤、肌强直以及运动迟缓等^［1］。该病多发于年龄>65岁的老年人群，近年来，随着我国人口老龄化问题的加剧，其患病率日趋升高^［2］。本病发病隐匿，且呈现出病情发展急速的特点，如若不能及时给予治疗或选择的治疗方法不适宜，则会极大地降低患者的生活质量。目前临床中对于帕金森病患者的治疗多以药物治疗为主，其中多奈哌齐是一种临床中常用的治疗药物，可提高神经细胞传导速度，通过竞争或是非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，提高脑细胞突出间隙的乙酰胆碱浓度，最终提高患者的认知功能^［3］。但是临床实践发现，单一使用多奈哌齐治疗帕金森病患者的疗效欠佳，其无法纠正患者的脑缺血情况，对于由脑缺血、缺氧引起的神经细胞坏死、脑组织损伤等无法进行有效抑制^［4］。丁苯酞是一种改善脑部循环的药物，其具有抑制炎症反应、促进脑部微循环、改善脑部缺血缺氧的状态、修复脑损伤及营养脑部神经的作用。一项动物实验研究证实，丁苯酞可通过抑制神经炎症反应、保护神经功能等作用来治疗帕金森病^［5］。血清神经导向因子-1（neuron towards axon guidance factor-1，Netrin-1）是一种神经营养因子，研究发现，其在黑质致密部多巴胺能神经元的进行性退行性病变中发挥重要作用，外周血的Netrin-1水平与神经元的损伤程度和运动症状的严重程度密切相关，通过对其水平进行检测可用于帕金森病的早期诊断和治疗效果评估^［6］。基于此，本研究针对帕金森患者实施丁苯酞软联合多奈哌齐治疗，通过监测其认知功能、自主神经功能及Netrin-1水平以探讨2种药物联合使用的临床作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

样本量估计：以治疗3个月的总有效率为观测结局指标，经查阅文献预计多奈哌齐组的有效率为70%，丁苯酞组为75%，联合组为95%，设双侧ɑ=0.5，把握度为80%，利用PASS15软件计算所需总样本量为118例，考虑到10%脱落率，最小样本量为130例，为了便于分组，综合考虑，本研究最终共纳入患者135例。研究对象为2020年6月至2022年6月我院收治的135例老年帕金森病患者。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合原发性帕金森病相关诊断标准^［7］；②年龄为60~75岁；③首次诊断为帕金森病者；④所有患者无意识障碍且能配合各项调查与治疗工作；⑤所有患者均知情同意研究内容，并签署知情同意书。

排除标准：①继发性帕金森病者；②合并有消化系统、心、肾、脑等重症疾病者；③精神系统异常，不能配合本研究者；④确诊为帕金森叠加综合征者；⑤近期正在接受其他治疗方案治疗者；⑥过敏体质，或不耐受本研究所用药物者；⑦存在严重智力障碍者；⑧入组前服用过其他相关药物治疗，影响研究结果评估者。

脱落标准：①主动要求退出本研究者；②研究过程中出现严重不良反应，由医生认定不宜继续参加研究者；③依从性较差，研究过程中私自采用其他药物治疗，影响疗效评估者。

按照不同治疗方法进行分组，每组45例。3组患者的临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

多奈哌齐组：给予多奈哌齐片治疗，口服，每次5 mg，每日1次，服用7 d后将剂量调整为每次10 mg，每日1次。

丁苯酞组：给予丁苯酞胶囊治疗，口服，每次0.2 g，每日2次。

联合组：给予多奈哌齐联合丁苯酞治疗，用法用量同多奈哌齐组及丁苯酞组。

3组患者均治疗3个月。

3组患者其他辅助治疗无差别，且为了保证研究的科学性及严谨性，采用双盲法开展治疗，患者及医护人员均不清楚用药方案。

1.3 观察指标

1.3.1 临床症状

于治疗前、后采用帕金森综合评定量表^［8］（unified parkinson’‍s disease rating scale，UPDRS）、帕金森症状评分^［9］（Webster）量表评估患者症状的严重程度。

1.3.2 疗效

根据治疗前后改良韦氏智力量表（Wechsler intelligence scale，Webster量表）评分差值评估疗效。显效：差值≥90%；有效：50%≤差值<90%；无效：未达到以上标准。

1.3.3 自主神经功能及认知功能

于治疗前、后采用自主神经症状量表^［10］（the scales for outcomes in Parkinson’‍s disease-autonomic，SCOPT-AUT）评估患者的神经功能。采用认知功能评估量表^［11］（montreal cognitive assessment，MoCA）及简易智力量表^［12］（mini-mental state examination，MMSE）评估患者的认知功能及智力情况。

1.3.4 血清因子

于治疗前、后采集患者晨起空腹静脉外周血4 mL，以4 000 r·min^-1离心10 min，离心处理后置于-80 ℃环境中统一保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清Netrin-1、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平。试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。为保证血清学指标检测的同质性，血液采集、血清分离及实验室检测等环节均由我院同一批经过临床培训且考核合格的医护人员进行。

1.3.5 不良反应

观察并记录3组患者不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 21.0软件处理数据。计量资料符合正态分布及方差齐性，用（\overline{x}\pm s）表示，3组间比较采用单因素方差分析；计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UPDRS评分、Webster评分

3组均无脱落病例。治疗后，联合组的Webster评分、UPDRS评分均较治疗前降低，且较多奈哌齐组及丁苯酞组的降低幅度更大（P<0.05）。见表2。

2.2 疗效

联合组的总有效率为91.11%（41/45），较多奈哌齐组的73.33%（33/45）及丁苯酞组的75.56%（34/45）明显升高（P<0.05）。见表3。

2.3 SCOPT-AUT评分、MoCA评分及MMSE评分

治疗后，联合组的SCOPT-AUT评分降低，且低于多奈哌齐组及丁苯酞组；MoCA评分及MMSE评分升高，且高于多奈哌齐组及丁苯酞组（P<0.05）。见表4。

2.4 血清Netrin-1、BDNF水平

治疗后，3组的血清Netrin-1、BDNF水平均较治疗前明显升高，且联合组的升高较多奈哌齐组和丁苯酞组更明显（P<0.05）。见表5。

2.5 不良反应

3组患者治疗期间均未出现严重药物相关不良反应。

3 讨论

帕金森病是一种临床中常见的神经系统退行性运动障碍疾病，多发于老年人，统计结果显示，在65岁以上人群中其发病率约为2%^［13］。研究发现，帕金森病患者相比于正常人，脑部多巴胺物质含量较少，从而导致神经功能紊乱，因此该病患者的主要临床症状除表现在运动系统外，常常合并认知功能障碍。目前临床尚未明确帕金森病的发病机制，研究发现，其发生、发展与全身各重要器官的α-突触核蛋白聚集及黑质纹状体多巴胺能神经元发生选择性变性有直接的关系，而环境、遗传、氧化应激、脑铁代谢异常及神经化学因素等是造成以上病理改变的重要因素^［14-15］。多奈哌齐是临床治疗帕金森病常用的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，其可阻断乙酰胆碱酯酶对神经递质乙酰胆碱的水解作用，增强大脑的可塑性，提升患者的认知功能，降低由自由基及淀粉样蛋白神经毒性造成的神经变性。临床实践发现，多奈哌齐对患者的临床症状可进行有效控制，但对黑质多巴胺能神经元的丢失不能有效阻止，在疾病进展的过程中，药物疗效逐渐减退，增加用药剂量又容易引起药物不良反应，增加后期治疗的难度。

本研究通过对患者治疗前后的临床症状、SCOPT-AUT评分等进行对比分析发现，丁苯酞联合多奈哌齐治疗老年帕金森病患者可提高疗效，改善自主神经功能及认知功能，与迟海波^［16］的研究结果相符。研究发现，帕金森病的发生与脑缺血造成的神经细胞病变存在密切联系，因此在临床治疗帕金森病患者时应当及时对患者的脑缺血情况进行纠正^［17］。丁苯酞软胶囊是一种从芹菜籽中提取分离的新型药物，其主要活性成分为sl-3-正丁基苯酞，一方面其可提升机体脑血管中一氧化氮及前列腺素的水平，降低细胞中的钙离子水平，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，加强脑组织抗氧化酶的活性；另一方面，丁苯酞可改善患者的脑细胞缺氧程度及血流量，提高位于缺血区域的毛细血管的数量，缓解脑部水肿，减轻缺血区域出现的脑细胞死亡情况，加快神经功能的恢复 ^［18］。文献报道，丁苯酞软胶囊可有效保护缺血状态下的神经元，促使其趋于正常形态^［19］。研究发现，丁苯酞可通过激活血管性痴呆大鼠海马区小胶质细胞功能，缓解神经性炎症^［20］。丁苯酞软胶囊与多奈哌齐的联合应用在治疗帕金森病方面显示出明显的优势，可通过多种作用方式发挥协同作用，调控多个病理过程，提高治疗效果。丁苯酞软胶囊的抗炎和抗氧化作用可以减轻炎症反应和氧化应激，有助于改善帕金森病患者的症状。

本研究结果显示，治疗后联合组的血清Netrin-1、BDNF水平较治疗前均明显升高，且升高幅度大于多奈哌齐组及丁苯酞组。表明丁苯酞联合多奈哌齐治疗老年帕金森病患者能够提高血清Netrin-1、BDNF水平，从而促进受损神经功能的修复。帕金森病在发生、发展过程中会引起自主神经功能损伤，进而导致多种相关细胞因子分泌异常。Netrin-1是一种神经营养因子，其具有抗炎、抗凋亡作用，在神经元发育过程中主要通过由其受体结肠癌缺失基因（deleted in colorectal cancer，DCC）介导的吸引和不协调同源基因5s（uncoordinated-5s UNC5s）介导的排斥来介导轴突生长和神经迁移，调节神经网络的形成，因此，其在神经形成和神经结构形态的形成过程中发挥关键作用。最新报道显示，帕金森病患者脑内Netrin-1表达下调，从而导致天冬酰胺内肽酶（asparagine endopeptidase，AEP）的激活，进而剪切受体UNC5C，剪切生成的片段能够进一步显著激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteinylaspartatespecificproteinase-3，Caspase 3）和AEP，进而导致多巴胺能神经元的凋亡^［21］。BDNF是一种神经营养因子，其具有修复神经细胞、保护星形胶质细胞结构完整性以及拮抗异常氧化应激反应的作用。BDNF水平降低提示患者的神经突触功能受损，患者认知水平降低^［22］。丁苯酞软胶囊和多奈哌齐具有不同的药理作用机制，丁苯酞软胶囊能够改善线粒体功能，对脑能量代谢的复原起到促进作用，同时抑制细胞凋亡及机体炎症反应，促进局部缺血区血液微循环重新构建，解除微血管的痉挛状态，缓解脑水肿，减轻神经细胞的损伤，进而有效保护缺血状态下的神经元，促使其趋于正常形态^［23］。而多奈哌齐则可以通过增加乙酰胆碱的浓度来改善患者的认知功能。因此，将多奈哌齐与丁苯酞联合使用，具有协同效应，从而产生更显著的治疗效果。

综上所述，丁苯酞联合多奈哌齐治疗老年帕金森病患者具有显著疗效，可有效改善患者的自主神经功能，提高血清Netrin-1水平，且安全性良好。

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基金资助

2019年度河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20190988)