阿利沙坦酯联合美托洛尔治疗对老年冠心病合并慢性充血性心力衰竭患者心室重构及血清脑钠肽水平的影响

Effects of allisartan isoproxil combined with metoprolol on ventricular remodeling and serum BNP in elderly patients with coronary heart disease and chronic heart failure

摘要

目的 分析阿利沙坦酯联合美托洛尔治疗老年冠心病（coronary heart disease，CHD）合并慢性充血性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）对患者心室重构及血清脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）的影响。 方法 回顾性分析接受治疗的80例冠心病合并慢性充血性心力衰竭老年患者的临床资料。根据治疗方式分为美托洛尔组（n=35）及联用组（n=45），美托洛尔组给予琥珀酸美托洛尔缓释片治疗，联用组在美托洛尔组治疗的基础上加用阿利沙坦酯治疗。观察并比较2组的临床疗效、心室重构指标［左室舒张末内径（left ventricular end-diastolic diameter， LVEDD）、右室舒张末内径（right ventricular end-diastolic diameter， RVEDD）、左室缩短分数（left ventricular fractional shortening， FS）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness， LVPWT）、室间隔厚度（interventricular septal thickness， IVST）］、血清BNP水平及不良反应发生率。 结果 治疗后，联用组与美托洛尔组临床有效率比较（93.33% vs. 77.14%）差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后2组患者的LVEDD、RVEDD、LVPWT和IVST均降低，且联用组均低于美托洛尔组（P<0.05），FS均升高，且联用组高于美托洛尔组（P<0.05）；治疗后，2组的血清BNP水平均降低，且联用组低于美托洛尔组（P<0.05）。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 阿利沙坦酯联合美托洛尔治疗老年CHD合并CHF有利于抑制患者的心室重构，降低血清BNP水平，疗效确切，安全性高。

Abstract

Objective To analyze the effects of allisartan isoproxil combined with metoprolol on ventricular remodeling and serum brain natriuretic peptide （BNP） in elderly patients with coronary heart disease （CHD） and chronic heart failure （CHF）. Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 80 elderly patients with CHD and CHF in the hospital. According to different treatment methods， patients were divided into metoprolol group （n=35， metoprolol succinate sustained-release tablets） and combination group （n=45， allisartan isoproxil on the basis of metoprolol group）. The clinical curative effect， ventricular remodeling indexes ［left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD），right ventricular end-diastolic diameter （RVEDD）， left ventricular fractional shortening （FS）， left ventricular posterior wall thickness （LVPWT）， and interventricular septal thickness （IVST）］， the levels of serum BNP and the incidence of adverse reactions were observed and compared between the 2 groups. Results After treatment， the there were significant differences in clinical response rate between combination group and metoprolol group （93.33% vs. 77.14%， P<0.05）. After treatment， the LVEDD， RVEDD， LVPWT and IVST were decreased in both groups， which were lower in combination group than in metoprolol group （P<0.05）， while the FS was increased， which was higher in combination group than in metoprolol group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum BNP were decreased in both groups， which was lower in combination group than in metoprolol group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Allisartan isoproxil combined with metoprolol is beneficial to inhibit ventricular remodeling and reduce the levels of serum BNP in elderly patients with CHD and CHF， which has significant curative effect and high safety.

关键词

冠心病 / 慢性充血性心力衰竭 / 美托洛尔 / 阿利沙坦酯 / 心室重构 / 脑钠肽

Key words

coronary heart disease / chronic heart failure / metoprolol / allisartan isoproxil / ventricular remodeling / brain natriuretic peptide

冠心病（coronary heart disease，CHD）合并慢性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CHF）由冠状动脉病变引起，机体心脏结构或心脏功能发生异常，心室的收缩和舒张功能减退，心肌泵的功能受损，心排血量降低，心肌长期供血不足，不能满足组织代谢的需要，便导致衰竭，临床上以肺循环淤血和体循环淤血为主要特征^［1］。病情严重者会发生阵发性呼吸困难，严重降低患者的生活质量，病死率极高。因此，临床主要以改善患者的心肌功能、扩张血管、促进心排血作为治疗思路之一。美托洛尔作为β受体阻滞剂，通过对β1-受体有选择性阻断，控制心收缩，作为临床治疗CHF的药物之一，但由于其对心率、血压等的影响，使得使用剂量受限，故在整体疗效上仍有局限性^［2-3］。阿利沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）受体拮抗剂，作为一种抗高血压药，具有减少醛固酮分泌，抑制内皮细胞释放缩血管因子，增加扩张血管物质的释放，参与调节血压的作用。相关文献报道，阿利沙坦酯具有治疗心脏疾病、心脑血管疾病、抑制心室重构等作用^［4-5］，为本研究提供了新的研究思路。本研究将阿利沙坦酯联合美托洛尔用于CHD合并CHF患者的治疗，观察其治疗作用，为CHD合并CHF的治疗提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年10月—2023年10月于我院接受治疗的80例CHD合并CHF患者的临床资料。

纳入标准：①冠心病经冠状动脉血管造影（coronary angiography，CAG）检查确诊，即至少存在1支冠状动脉血管内径狭窄≥50%；②符合CHD的诊断标准^［6］；③美国纽约心脏病协会（New York Heart Association functional classification，NYHA）心功能分级^［7］为Ⅱ~Ⅳ级；④心率>50次·min^-1，血压>90/60 mmHg；④临床资料完整。

排除标准：①合并心肌病、肺源性心脏病等心脏疾病所致心力衰竭者；②合并恶性肿瘤者；③合并有肝、肾等其他器官严重原发性疾病者；④伴有自身免疫疾病及血液系统疾病者；⑤对本研究所使用的药物过敏者。

本研究经医院伦理委员会批准。将上述符合条件的患者根据治疗方式分为美托洛尔组（n=35）及联用组（n=45），2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 治疗方法

2组均给予以相同休息、限盐、强心及利尿治疗。

美托洛尔组：给予琥珀酸美托洛尔缓释片（瑞典AstraZeneca AB，规格为47.5 mg×7片×4板），每次11.875~47.500 mg，每日1次；l~2周后患者耐受，剂量调整为每次47.50~95.00 mg，每日1次，疗程为12周。

联用组：在美托洛尔组治疗的基础上加用阿利沙坦酯（深圳信立泰药业股份有限公司，规格为240 mg×7片），每次120~240 mg，每日1次。

1.3 观察指标

1.3.1 心室重构

治疗前和治疗后，采用GE ViVid E95型彩色多普勒超声诊断仪，对2组患者的心室功能进行检查，分别测量左室舒张末内径（left ventricular end-diastolic diameter， LVEDD）、右室舒张末内径（right ventricular end-diastolic diameter， RVEDD）、左室缩短分数（left ventricular fractional shortening， FS）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness， LVPWT）、室间隔厚度（interventricular septal thickness， IVST）。

1.3.2 血清脑钠肽

治疗前与治疗后，采集2组患者的空腹外周静脉血2 mL，以2 000 r·min^-1离心3 min，离心半径为8 cm，分离血清，采用AU5500型全自动生化分析仪，用酶联免疫吸附试验检测血清脑钠肽（brain natriuretic peptide， BNP）水平，试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。

1.3.3 不良反应发生率

记录2组患者在治疗过程中出现的呼吸困难、胸痛、瘙痒、头晕及恶心呕吐等不良事件。

1.4 临床疗效

临床疗效判定标准依据NYHA心功能分级拟定。症状全部缓解，NYHA分级改善≥2级为显效；症状部分缓解，1级≤NYHA分级改善<2级为有效；症状无变化，NYHA分级无改善，甚至恶化或加重为无效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对本研究的数据进行分析。对收集到的数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以（\overline{x}±s）表示，行t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较采取χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较

2组一般资料（性别、病程、心功能分级等）比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 临床有效率的比较

联用组与美托洛尔组的临床有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组心室重构指标的比较

治疗后，2组的LVEDD、LVPWT、RVEDD及IVST均降低，且联用组均低于美托洛尔组（P<0.05），2组的FS均升高，且联用组高于美托洛尔组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组血清BNP的比较

治疗后，2组的血清BNP水平均降低，且联用组低于美托洛尔组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组不良反应发生率的比较

2组均未发生呼吸困难、胸痛等严重并发症，联用组发生不良反应4例，其中，恶心呕吐2例，头晕、瘙痒各1例，不良反应发生率为8.89%；美托洛尔组发生不良反应2例，其中恶心呕吐及头晕各1例，不良反应发生率为5.71%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ² =0.286，P=0.593）。

3 讨论

CHF是CHD在严重阶段的临床综合征，发病机制较为复杂，其主要机制在于心脏舒张收缩功能受损，导致心排血量不足，无法满足机体运行需求。临床以增加心脏供血为主要治疗机制之一。多项研究结果显示，β受体阻滞剂^［8-9］的临床使用率高达69.36%，能有效降低患者发生心力衰竭和死亡的风险。其中，美托洛尔作为β受体阻滞剂，运用于CHF临床治疗中，通过阻断心脏β₁受体，降低心脏兴奋性，抑制交感神经系统张力，减缓患者的心率，改善心脏血氧供应^［3］。相关研究结果显示，β受体阻滞剂的使用对血压及心率造成不良影响，且靶剂量达标率较低。此外，使用量不足又可增加不良预后风险，影响治疗效果^［10-11］。阿利沙坦酯作为Ang Ⅱ受体拮抗剂，具有抑制AngⅠ转化为Ang Ⅱ的作用，能有效降低血压，舒张肺部血管，改善肺部血液供给。谢立强等^［12］的研究结果显示，阿利沙坦酯联合其他药物治疗CHF，有利于改善患者的临床症状。因此本研究采用阿利沙坦酯联合美托洛尔治疗CHF合并CHD患者。

本研究结果显示，联用组与美托洛尔组的临床有效率比较差异有统计学意义；治疗后，2组的LVEDD、LVPWT、RVEDD及IVST均降低，且联用组低于美托洛尔组，2组的FS均升高，且联用组高于美托洛尔组。表明阿利沙坦酯联合美托洛尔能有效降低患者的临床症状，疗效优于单一美托洛尔用药，且有利于改善患者的心肌功能，抑制心室重构。CHD合并CHF患者的心功能低下，右心室收缩早，左心室舒张期压力低于右心室，心房、心室运动不同步，出现室间隔向左移动，心脏泵血功能降低^［13-14］。阿利沙坦酯通过与血管平滑肌血管紧张素受体1（angiotensin receptor 1，AT1）受体特异性合成，降低Ang Ⅱ水平，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，降低血管紧张肽导致的血管收缩反应，保护靶器官^［15-16］。同时，Ang Ⅱ与成纤维细胞AT1结合促进成纤维细胞增殖，增加Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原等胶原蛋白在细胞外基质中的沉积，导致心肌发生纤维化。大鼠实验研究表明，阿利沙坦酯能通过与AT1结合，抑制Ang Ⅱ，抑制胶原纤维的沉积，阻断心肌纤维化，减少心肌间质胶原沉积及心肌细胞增殖，减轻LVPWT、IVST增厚及左心室质量增加，抑制心室重构^［17］。同时，阿利沙坦酯在肝脏内不需经过CYP450酶的代谢，从而减轻患者的肝脏负担^［18］。

本研究结果显示，治疗后，2组的血清BNP水平均降低，且联用组的血清BNP水平低于美托洛尔组。表明阿利沙坦酯联合美托洛尔有利于降低血清BNP水平。BNP由心室肌细胞分泌，是反映心功能的重要指标，当CHD合并CHF患者心室负荷增加时，心室肌细胞受到刺激，促使BNP合成释放，以调节机体血容量，促进血压平衡，血清BNP水平增高^［19-20］。推测联合用药促进血清BNP水平降低的机制在于阿利沙坦酯可降低左心室舒张末压，改善心功能，抑制心室重构，缓解心室壁张力，进而降低BNP水平。2组患者均未发生呼吸困难、胸痛等严重并发症，2组恶心呕吐、瘙痒及头晕等不良反应发生率比较差异均无统计学意义。结果表明，阿利沙坦酯联合美托洛尔治疗CHD合并CHF安全性较好。推测其原因在于，阿利沙坦酯具有抗动脉粥样硬化、抗炎等作用，可降低血管内皮损伤^［13］，同时，阿利沙坦酯具有提升肺部毛细血管流速等作用，能改善呼吸衰竭患者肺部微循环，降低胸痛及呼吸困难的发生风险^［21］。且对患者肾脏影响小，药物作用时间长，安全性较好^［22］。

综上所述，阿利沙坦酯联合美托洛尔治疗老年CHF合并CHD患者，疗效确切，有利于抑制患者心室重构，降低血清BNP水平，且安全性较好。本研究由于纳入研究样本较少，且来自于同一医院，研究结果存在一定偏倚，还需进一步进行多中心、大样本量研究以证实本研究的结论。

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基金资助

安庆市医疗卫生类科技计划项目(2022Z3018)