血必净注射液联合乌司他丁治疗重症肺炎合并脓毒症的效果

Effects of Xuebijing Injections combined with ulinastatin in the treatment of severe pneumonia complicated with sepsis

摘要

目的 探讨血必净注射液联合乌司他丁对重症肺炎合并脓毒症患者肾损伤及血清高迁移率族蛋白-1（high mobility group protein box 1，HMGB-1）、肿瘤坏死因子受体相关因子-6（tumor necrosis factor receptor-related factor-6，TRAF-6）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）水平的影响。 方法 选取2021年7月—2023年7月收治的80例重症肺炎合并脓毒症患者作为研究对象，根据治疗方案将其分为联合组（31例）和对照组（49例）。2组均接受常规治疗，在此基础上对照组接受乌司他丁治疗，联合组接受血必净注射液联合乌司他丁治疗，2组均治疗5 d，并随访至出院。比较2组的临床疗效，治疗前、治疗5 d后2组病情严重程度、生命体征、炎症相关指标及肾损伤相关指标。 结果 与对照组比较，联合组的机械通气时间、重症监护室入住时间及住院时间更短（P<0.05）。与治疗前比较，治疗5 d后，2组急性生理和慢性健康状况评估（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）评分、心率（heart rate，HR），血清HMGB-1、TRAF-6、MCP-1、肌酐（creatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）水平，全血外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞和血小板计数比值（neutrophil to lymphocyte and platelet ratio，N/LPR）均降低，且联合组更低（P<0.05）。与治疗前比较，治疗5 d后，2组的平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）均升高，且联合组更高（P<0.05）。 结论 血必净注射液联合乌司他丁可改善重症肺炎合并脓毒症患者疾病转归，降低病情严重程度，稳定生命体征，降低血清HMGB-1、TRAF-6、MCP-1水平，控制炎症级联反应，缓解肾损伤。

Abstract

Objective To investigate the effects of Xuebijing Injections combined with ulinastatin on renal injury and serum levels of high mobility group protein box 1 （HMGB-1）， tumor necrosis factor receptor-related factor-6 （TRAF-6） and monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1） in patients with severe pneumonia complicated with sepsis. Methods 80 patients with severe pneumonia complicated with sepsis admitted to our hospital from July 2021 to July 2023 were enrolled and divided into Xuebijing Injections combined with ulinastatin group （31 cases） and control group （49 cases） according to the treatment plan. The both groups received conventional treatment， on the basis of which the control group received ulinastatin treatment， and Xuebijing Injections combined with ulinastatin group received Xuebijing Injections combined with ulinastatin treatment. The treatment lasted for 5 days and was followed up until discharge. The clinical effect of the 2 groups was compared， and the severity of the disease， vital signs， inflammation-related indicators and kidney injury related indicators were also compared between the 2 groups before treatment and 5 days after treatment. Results Compared with the control group， the duration of mechanical ventilation， intensive care unit （ICU） stay and hospital stay in Xuebijing Injections combined with ulinastatin group was shorter （P<0.05）. Compared with before treatment， after 5 days of treatment， the acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） scores， heart rate （HR）， serum levels of HMGB-1， TRAF-6， MCP-1， creatinine （Scr） and cystatin C （Cys-C） in the 2 groups were measured. The neutrophil to lymphocyte and platelet ratio （N/LPR） was lower in Xuebijing Injections combined with ulinastatin group （P<0.05）. Compared with before treatment， after 5 days of treatment， the mean arterial pressure （MAP） level of the 2 groups was increased， and the Xuebijing Injections combined with ulinastatin group was higher （P<0.05）. Conclusion Xuebijing Injections combined with ulinastatin can improve the disease progression in patients with severe pneumonia complicated with sepsis， reduce the severity of the disease， stabilize vital signs， inhibit serum levels of HMGB-1， TRAF-6 and MCP-1， control the inflammatory cascade， and alleviate kidney injury.

关键词

血必净注射液 / 乌司他丁 / 重症肺炎 / 脓毒症 / 肾损伤 / 高迁移率族蛋白-1 / 肿瘤坏死因子受体相关因子-6 / 单核细胞趋化蛋白-1

Key words

Xuebijing Injections / ulinastatin / severe pneumonia / sepsis / kidney injury / high mobility group protein-1 / tumor necrosis factor receptor-associated factor-6 / monocyte chemotactic protein-1

重症肺炎是呼吸系统重症，该病进展迅速，使机体处于严重的炎症及应激状态，可引起机体多器官功能衰竭，并伴发脓毒症^［1］。目前临床对于重症肺炎合并脓毒症的治疗尚无统一方案，多以对症治疗、阻止疾病进展为主^［2］，其宗旨是缓解病情进展。乌司他丁可改善危重症患者的微循环障碍，在脓毒症治疗中的应用越来越广泛^［3-4］。重症肺炎合并脓毒症在传统医学中属于毒热内盛范畴，中医治疗策略为清热解毒。血必净注射液可活血化瘀、通络止痛，是危重症的重要治疗方案，但目前血必净注射液在重症肺炎合并脓毒症中的应用效果及其对肾功能的影响尚未明确。基于此，本研究选取80例重症肺炎合并脓毒症患者作为研究对象并进行回顾性研究，旨在基于肾损伤及血清高迁移率族蛋白-1（high mobility group protein box 1， HMGB-1）、肿瘤坏死因子受体相关因子-6（tumor necrosis factor receptor-related factor-6， TRAF-6）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1， MCP-1）水平分析血必净注射液联合乌司他丁治疗重症肺炎合并脓毒症的效果。

1 一般资料

选取2021年7月—2023年7月我院收治的80例重症肺炎合并脓毒症患者作为研究对象，根据治疗方案分为联合组（31例，接受血必净注射液、乌司他丁及常规治疗）和对照组（49例，接受乌司他丁及常规治疗）。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：符合《实用内科学》^［5］中关于重症肺炎的相关诊断标准，经影像学检查及病原学检查确诊者；符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》^［6］中脓毒症的相关诊断标准者；符合《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明（草案）》^［7］中毒热内盛证标准者；入组前3个月内未接受抗生素及糖皮质激素治疗者等；无严重系统疾病者；年龄>18岁者；临床资料完整者等。

排除标准：合并恶液质者；对血必净注射液、乌司他丁过敏或不耐受者；妊娠期及哺乳期妇女；伴有肺栓塞、肺结核者；有精神疾病史及不能配合治疗者；免疫系统缺陷者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均接受常规治疗，包括抗感染，维持水电解质平衡、升血压，止咳化痰、适当营养支持、治疗基础疾病、肾脏替代治疗、镇痛镇静以及氧疗等，在此基础上对照组接受注射用乌司他丁（规格为10万单位，广东天普生化医药股份有限公司）治疗，加入葡萄糖注射液（规格为100 mL∶5 g，石家庄四药有限公司）100 mL中静脉滴注，每次30万单位，每日2次。联合组接受血必净注射液（规格为10 mL，天津红日药业股份有限公司）联合乌司他丁治疗，乌司他丁的用法同对照组，将血必净注射液10 mL加入氯化钠注射液（规格为250 mL∶2.25 g，石家庄四药有限公司）100 mL中，静脉滴注，每次50 mL，每日2次。2组均治疗5 d，并随访至出院。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

比较2组机械通气时间、住院时间以及重症监护室入住时间。

2.2.2 病情严重程度及生命体征

于治疗前、治疗5 d后，通过急性生理和慢性健康状况评估（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）^［8］评分评估患者病情的严重程度，总分为0~71分，得分与病情危重程度呈正比；用MP5型心电监护仪（美国飞利浦公司）检测平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）。

2.2.3 炎症相关指标

于治疗前、治疗5 d后，抽取2组空腹静脉血3 mL，以3 500 r∙min^-1离心10 min（离心半径为10 cm），制备血清标本。用酶联免疫吸附试验试剂盒（美国B&D公司）检测血清HMGB-1、TRAF-6、MCP-1水平。

2.2.4 肾损伤相关指标

按照2.2项下方法取血液标本，用MP5型心电监护仪（美国飞利浦公司）检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及血小板计数，并计算外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞和血小板计数比值（neutrophil to lymphocyte and platelet ratio，N/LPR）；用酶法检测血清肌酐（serum creatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）的水平，试剂盒均购自美国贝克曼库尔特有限公司。

2.3 统计学方法

用SPSS 26.0软件分析数据。P<0.05表示差异有统计学意义。计数资料用“例（%）”表示，组间比较用χ²检验；计量资料经S-W检验，符合正态分布，用（\overline{x}\pm s）表示，组内比较用配对t检验，组间比较予以独立样本t检验。

3 结果

3.1 2组一般资料的比较

2组性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 2组临床疗效的比较

与对照组比较，联合组的机械通气时间、重症监护室入住时间、住院时间均更短（P<0.05）。见表2。

3.3 治疗前、治疗5 d后2组病情严重程度及生命体征的比较

与治疗前比较，治疗5 d后，2组的APACHEⅡ评分、HR均降低，且联合组均更低（P<0.05）；2组MAP水平均升高，且联合组更高（P<0.05）。见表3。

3.4 治疗前、治疗5 d后2组炎症相关指标的比较

治疗5 d后，2组的血清HMGB-1、TRAF-6、MCP-1水平均降低，且联合组均更低（P<0.05）。见表4。

3.5 治疗前、治疗5 d后2组肾损伤相关指标的比较

与治疗前比较，治疗5 d后，2组的全血N/LPR，血清Scr、Cys-C水平均降低，且联合组均低于对照组（P<0.05）。见表5。

4 讨论

重症肺炎患者感染病原菌可释放大量内毒素，并发脓毒症后，全身炎症反应加剧，重症肺炎合并脓毒症患者治疗难度增加，增加了患者预后不良率^［9］。重症肺炎合并脓毒症的常规治疗方案包括维持水电解质平衡、升血压、止咳化痰、适当营养支持、治疗基础疾病、肾脏替代治疗、镇痛镇静以及氧疗，但仍无法有效控制由感染病原菌诱导的炎症级联反应，疗效不佳^［10］。中西医结合治疗已成为临床进一步提高治疗效果的重要途径，可发挥中医整体观念、辨证施治的优势。“菌毒炎”并治是中医危急重病的主要治则治法，血必净注射液则为根据此治则治法研制的国家中药二类新药，可为重症肺炎合并脓毒症的治疗提供帮助。

中医认为，重症肺炎合并脓毒症的病机为邪毒内陷、正虚毒损、内伤脏气、痰瘀互结，表现为气机失衡、正气耗竭^［11-12］。血必净注射液是纯中药制剂，主要有效成分为红花、赤芍、丹参、川芎以及当归提取物；当归活血补血、破瘀活血，赤芍凉血清热，川芎动而生血、去旧生新，丹参祛瘀消痈，红花祛瘀活血、散中有补，具有化瘀解毒之效，诸药联用共奏活血化瘀、清热解毒、通宣脏腑郁气、扶正固本之效，益正气以治邪气，能控制病情进展，缓解急性血压降低，维持生命体征^［13-14］。本研究中，与对照组比较，联合组的机械通气时间、重症监护室入住时间、住院时间均更短，治疗5 d后，联合组的APACHEⅡ评分、HR均更低，MAP水平更高，表明血必净注射液联合乌司他丁可改善重症肺炎合并脓毒症患者疾病归转，降低病情严重程度，稳定生命体征。血必净注射液目前在重症肺炎、重症胰腺炎等炎症反应性疾病的治疗中均有良好的应用，本研究结果与之相互验证^［15-16］。

重症肺炎合并脓毒症的始动病因为病原菌大量繁殖所释放的内毒素，并由内毒素诱导产生炎症级联反应；其中HMGB-1是一种高迁移率族蛋白，由多种炎性细胞分泌，TRAF-6可激活核转录因子κB信号通路，MCP-1可诱导炎症级联反应，在重症肺炎合并脓毒症发生及发展中发挥重要作用^［17-18］。脓毒症时机体释放的毒素可导致免疫功能活化、凝血功能亢进，诱导脏器损伤。李红等^［19］研究显示，N/LPR与伴有肾损伤的脓毒症患者住院病死率密切相关；Scr、Cys-C为肾功能指标，可反映重症肺炎合并脓毒症患者脏器功能损伤情况。本研究中，治疗5 d后，联合组的血清HMGB-1、TRAF-6、MCP-1、Scr、Cys-C水平，全血N/LPR水平更低，表明血必净注射液联合乌司他丁可治疗重症肺炎合并脓毒症患者，可抑制血清HMGB-1、TRAF-6、MCP-1水平，控制炎症级联反应，缓解肾损伤。血必净注射液中川芎含有的川芎嗪可拮抗内毒素，降低由内毒素诱导的HMGB-1、TRAF-6、MCP-1等炎症因子水平的剧烈上升；丹参中阿魏酸可扩张冠状动脉和外周血管，进而缓解重症肺炎合并脓毒症患者血流动力及内环境紊乱，控制N/LPR增加；红花中的红花黄色素A可抑制细胞损伤所引导的中性粒细胞趋化，进而抑制炎症级联反应，同时增加机体耐缺氧能力，在肾脏组织微循环不足时可减少肾脏细胞损伤，避免Scr、Cys-C水平升高^［20-22］。

综上所述，血必净注射液联合乌司他丁可改善重症肺炎合并脓毒症患者疾病转归，降低病情严重程度，稳定生命体征，抑制血清HMGB-1、TRAF-6、MCP-1水平，控制炎症级联反应，缓解肾损伤，具有较高的临床研究与推广价值。本研究为回顾性研究，病例数有限，可能影响结果的准确性，临床可进行进一步研究。

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基金资助

张家口市重点研发计划项目(2322174D)