祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎合并间质性肺炎临床效果及安全性的研究

Clinical efficacy and safety of hydroxychloroquine sulfate assisted with Qufeng Tongluo Formula in the treatment of rheumatic arthritis-interstitial lung disease

摘要

目的 探究祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎合并间质性肺炎（rheumatic arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD）的临床效果及安全性。 方法 选取于2021年10月—2023年10月在湖南中医药高等专科学校附属第一医院住院治疗的RA-ILD患者112例，随机分为2组，各56例。2组均行常规治疗，在此基础上，对照组采用硫酸羟氯喹治疗，研究组采用祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗，连续治疗6个月。比较2组的治疗效果、临床症状［28处关节疾病活动度（disease activity score 28，DAS28）、关节肿胀计数（swollen joint count，SJC）、呼吸困难指数、中医证候积分］、肺功能指标［用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气肺活量（forced expiratory volume in one second，FEV₁）、每分钟最大通气量（maximal ventilatory volume，MVV）］、运动耐力［6 min步行距离（6 minute walking distance，6 MWD）］、血清因子［C反应蛋白（creactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、白细胞介素-1β（interleukin - 1β，IL-1β）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）］、血脂指标［三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）］及不良反应的发生情况。 结果 研究组的总有效率为96.43%，高于对照组的82.14%（P<0.05）；研究组治疗后的DAS28、SJC、呼吸困难指数、中医证候积分均低于对照组（P<0.05）；治疗后，研究组的FEV₁、FVC、MVV、6 MWD均大于对照组（P<0.05）；研究组治疗后的血清CRP、IL-1β、RF水平、外周血ESR均低于对照组（P<0.05）；治疗后，研究组的外周血HDL-C水平高于对照组，LDL-C水平低于对照组（P<0.05）；研究组治疗期间不良反应发生率为3.57%，低于对照组的14.29%（P<0.05）。 结论 应用祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗RA-ILD患者，能显著提高疗效，降低不良反应的发生风险。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy and safety of Qufeng Tongluo Formula as an adjuvant to hydroxychloroquine sulfate in the treatment of rheumatoid arthritis-interstitial lung disease （RA-ILD）. Methods A total of 112 RA-ILD patients who were hospitalized in the First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine （TCM） from October 2021 to October 2023 were selected. They were randomly divided into 2 groups， each with 56 cases. Both groups received conventional treatment. On this basis， the control group was treated with hydroxychloroquine sulfate， while the study group was treated with the Qufeng Tongluo Formula in addition to hydroxychloroquine sulfate. The treatment was continued for 6 months. The therapeutic effects， clinical symptoms ［disease activity score 28 （DAS28）， swollen joint count （SJC）， dyspnea index， and TCM syndrome score］， pulmonary function indicators ［forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume in one second （FEV₁）， and maximal ventilatory volume （MVV）］， exercise endurance ［6 minute walking distance （6 MWD）］， serum factors ［creactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， interleukin-1β （IL-1β）， and rheumatoid factor （RF）］， blood lipid indicators ［triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）］， and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results The total effective rate of the study group was 96.43%， which was higher than that of the control group’s 82.14% （P<0.05）. After treatment， the DAS28， SJC， dyspnea index， and TCM syndrome score in the study group were all lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the FEV₁， FVC， MVV， and 6 MWD in the study group were all greater than those in the control group （P<0.05）. The levels of serum CRP， IL-1β， RF， and peripheral blood ESR in the study group after treatment were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the level of peripheral blood HDL-C in the study group was higher than that in the control group， while the level of peripheral blood LDL-C was lower than that in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions during the treatment period in the study group was 3.57%， which was lower than that in the control group （14.29%） （P<0.05）. Conclusion The application of the Qufeng Tongluo Formula as an adjuvant to hydroxychloroquine sulfate in the treatment of RA-ILD patients， can significantly enhance the therapeutic effect and reduce the risk of adverse reactions.

关键词

类风湿关节炎 / 间质性肺炎 / 祛风通络方 / 硫酸羟氯喹

Key words

rheumatoid arthritis / interstitial lung disease / Qufeng Tongluo Formula / hydroxychloroquine sulfate

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是导致劳动力丧失和残疾的主要原因之一^［1］。RA主要影响关节和关节周围软组织，还会对心脏、肾脏、肺等其他组织和器官造成损伤^［2-3］。肺是RA最常见的关节外损害器官之一，据报道，高达60%~80%的RA患者会发生肺损害^［4］。间质性肺炎（interstitial lung disease，ILD）是RA的常见并发症，是导致RA死亡率显著增加的主要原因，对于类风湿关节炎合并间质性肺炎（rheumatic arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD）进行合理有效地治疗对改善患者预后至关重要^［5-6］。目前，临床治疗RA-ILD多采用糖皮质激素、免疫抑制剂等西药，虽能获得一定疗效，但不同患者的疗效差异性较大，且不良反应发生率较高，临床应用存在局限性^［7-8］。中医在RA-ILD治疗中展现出独特优势，其多靶点、多层次治疗的特点备受临床关注^［9-10］。中医学认为，RA-ILD属“肺痹”“肺痿”“咳嗽”范畴，外感风邪、后天失养，肺络瘀阻导致该病发生，故化瘀通络贯穿治疗始终。本研究探究祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗RA-ILD的临床效果及安全性，以期为临床治疗提供新方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会审核、批准。选取2021年10月—2023年10月在湖南中医药高等专科学校附属第一医院住院治疗的RA-ILD患者112例，随机、单盲、平行对照入组，用随机数字表法分组，随机分配按照1∶1的比例设计，采用计算机生成1~112随机数字表，规定1~56数字对应患者纳入研究组，57~112数字对应患者纳入对照组，每组56例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①符合RA、ILD相关诊断标准^［11-12］；②中医证型为肺肾气虚证兼血瘀证［主症：喘息、气短（活动后明显）、咳嗽、咳痰；次症：胸痛、心悸、胸闷、乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、恶风寒、口干口渴、大便难、小便数；舌脉：舌淡黯有瘀斑，脉细涩^［13］］；③对本研究知情并签署同意书。

排除标准：①患有精神疾病或存在沟通交流功能障碍或心理障碍者；②肺结核、慢性阻塞性肺部疾病等其他呼吸系统疾病者；③凝血功能障碍者；④其他组织系统严重病变者；⑤消化系统疾病者；⑥有肺部手术史者；⑦病毒性感染或其他组织系统感染者；⑧近期应用抗炎药物、免疫抑制剂等治疗者。

1.3 方法

2组均行常规治疗，入院后给予鼻导管吸氧（2 L·min^-1，10 h·d^-1）、化痰，口服醋酸泼尼松（广州康和药业有限公司，片剂，规格为5 mg），剂量为0.5 mg·kg^-1·d^-1，每日1次。在此基础上，对照组采用硫酸羟氯喹（上海上药中西制药有限公司，片剂，规格为0.2 g）治疗，口服，0.2 g·次^-1，每日2次。研究组在对照组治疗的基础上予以祛风通络方治疗。祛风通络方组成：丹参15 g，黄芪15 g，鸡血藤15 g，赤芍15 g，川芎12 g，当归10 g，红花10 g，五味子10 g，桃仁10 g，桂枝10 g，大枣6枚，全蝎5 g，麦冬5 g，桔梗5 g，三七5 g，蜈蚣2条；加水煎煮（由我院药房统一熬制）得药汁300 mL，每日1剂温服，早晚各1次。2组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗效果

治疗结束后参照《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》及肺部CT结果评估疗效。显效：关节疼痛、肿胀、呼吸不畅等症状、体征基本消失，炎症因子及类风湿因子（rheumatoid factor，RF）等降低>75%，肺部异常间质性改变区域、炎症范围明显缩小；有效：症状、体征好转，炎症因子及RF等降低30%~75%，肺部异常间质性改变区域、炎症范围缩小；无效：未达到以上标准。显效、有效纳入总有效^{［11，14］}。

1.4.2 临床症状

分别于治疗前、治疗后（治疗结束后次日）对患者的临床症状进行评估。采用28处关节疾病活动度（disease activity score 28，DAS28）^［15］、关节肿胀计数（swollen joint count，SJC）^［16］评估RA病情活动度、关节肿胀程度；采用呼吸困难指数^［17］、中医证候积分^［13］评估呼吸状况及中医症状改善情况。

1.4.3 肺功能指标、运动耐力

分别于治疗前、治疗后采用肺功能仪（德国耶格公司，型号：VPAPⅢST-A）检测患者第1秒用力呼气肺活量（forced expiratory volume in one second，FEV₁）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、每分钟最大通气量（maximal ventilatory volume，MVV）；采用6 min步行距离（6 minute walking distance，6 MWD）评估运动耐力。

1.4.4 炎症因子及RF水平

分别于治疗前、治疗后清晨采集患者空腹静脉血，测定血清C反应蛋白（creactive protein，CRP）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、RF水平及外周血红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

1.4.5 血脂指标

分别于治疗前、治疗后清晨采集患者空腹静脉血，测定外周血三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。

1.4.6 不良反应

统计治疗期间2组患者厌食、恶心/呕吐、腹泻、皮肤瘙痒、肝功能异常等不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 27.0软件统计、检验。计数资料以“例（%）”表示，用χ²检验。计量资料以K-S法检验，符合正态分布的资料以（\overline{x}±s）表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果的比较

研究组的总有效率为96.43%，对照组为82.14%，研究组的总有效率高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组临床症状的比较

与治疗前比较，2组治疗后的DAS28、SJC、呼吸困难指数、中医证候积分均降低（P<0.05）；且研究组治疗后的DAS28、SJC、呼吸困难指数、中医证候积分均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组肺功能指标、运动耐力的比较

与治疗前比较，2组治疗后的FEV₁、FVC、MVV、6MWD均升高（P<0.05），且研究组治疗后的FEV₁、FVC、MVV、6MWD均高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组炎症因子及RF水平的比较

与治疗前比较，2组治疗后的血清CRP、IL-1β、RF水平、外周血ESR均降低（P<0.05），且研究组治疗后的血清CRP、IL-1β、RF水平、外周血ESR均低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组血脂指标的比较

2组治疗后外周血TG、TC水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前比较，2组治疗后的外周血HDL-C水平均升高，LDL-C水平均降低（P<0.05）；且研究组治疗后的外周血HDL-C水平高于对照组，LDL-C水平低于对照组（P<0.05）。见表6。

2.6 2组不良反应的比较

治疗期间，研究组的不良反应发生率为3.57%，对照组为14.29%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表7。

3 讨论

研究结果显示，硫酸羟氯喹是临床治疗RA-ILD的常规药物，能显著缩短晨僵时间，减轻疼痛程度^［14］。本研究结果显示，RA-ILD患者采用硫酸羟氯喹治疗，能明显改善RA-ILD患者的临床症状和体征。与上述文献^［14］研究结果相似，表明硫酸羟氯喹治疗RA-ILD的效果良好。但其整体疗效有限，且治疗期间不良反应发生率较高。随着临床研究的深入，发现中药在缓解疾病症状、减轻药物不良反应方面具有一定优势，遵循这一思路探寻中药治疗RA-ILD的疗效及安全性，具有重要的现实意义^［18-19］。

RA-ILD属“肺痹”等范畴，其病机为本虚标实，虚实相兼，正元亏虚乃致痹之本，风、寒、湿等外邪侵袭为致痹之标，肺为气之本，气为血之帅，肺气虚，复感外邪侵袭，以致肺络痹阻导致该病发生。祛风通络方由笔者结合多年临床经验自拟而成，方中丹参具有祛瘀活血之功效，黄芪能补脾益肺、纳气平喘，鸡血藤、红花、桃仁、三七能舒经通络、活血化瘀，五味子、麦冬善润肺止咳、益气养阴，赤芍可凉血清热、散瘀止痛，川芎能使外邪透发，当归能舒经止痛、活血补血，桂枝善祛风寒，大枣可护脾胃，全蝎、蜈蚣能通络止痛、祛风攻毒，桔梗能宣肺益气，且能引药上行，全方合用具有祛风通络、宣肺益气、活血化瘀之功效，使外邪得除，肺络得通，适用于RA-ILD的治疗。因此，本研究采用祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗RA-ILD，结果显示，联合治疗能显著提高治疗效果，进一步下调患者的DAS28、SJC、呼吸困难指数及中医证候积分。表明在西药治疗基础上联合祛风通络方能显著增强疗效，更有效地减轻患者的临床症状和体征。原因可能为：丹参富含二萜、多糖、黄酮等多种活性成分，具有抑制炎性因子释放、增强免疫的作用，且能抑制纤维细胞增殖、活化，能抑制肺组织纤维化，保护肺功能^［20］。黄芪的主要活性成分为黄芪甲苷、黄芪皂苷、黄芪糖蛋白，黄芪甲苷能减少间质纤维蛋白沉积，且能抑制炎性因子活性、组织纤维化，黄芪皂苷、黄芪糖蛋白则具有抗脂质过氧化、清除氧自由基的作用，且能改善机体免疫功能^［21-22］。五味子含有山楂酸多糖等活性成分，能发挥抗炎、抗氧化等作用，可抑制肺纤维化，促进肺功能改善^［23］。麦冬活性成分麦冬皂苷D可促进肺组织的线粒体自噬，改善线粒体功能，发挥抗肺纤维化、改善肺功能的作用^［24］。本研究还发现，祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗RA-ILD能进一步下调血清CRP、IL-1β、RF水平及外周血ESR，且能更有效地提高FEV₁、FVC、MVV、6 MWD。表明联合应用祛风通络方能更有效地抑制CRP、IL-1β、ESR等炎性因子，有助于减轻炎症反应，与硫酸羟氯喹联合能发挥协同作用，从而增强疗效，更有效地改善肺功能，促进运动耐力提高。

此外，有研究发现，HDL-C、LDL-C与RA-ILD的发生存在显著关联性，其中HDL-C是RA-ILD的保护因素，LDL-C是RA-ILD的危险因素，且LDL-C水平升高能促进RA病情加重，促进RA-ILD的发生^［25］。本研究结果显示，祛风通络方辅助硫酸羟氯喹在改善RA-ILD患者外周血HDL-C、LDL-C水平方面具有明显的优势，祛风通络方可能通过调节血脂促进RA-ILD病情改善，其原因可能在于祛风通络方中的丹参、黄芪、鸡血藤等具有调节血脂、改善血流动力学及血液循环等作用^［26-28］。且祛风通络方辅助硫酸羟氯喹能降低不良反应发生率，提高治疗安全性，是一种安全可靠的治疗方案。

综上所述，采用祛风通络方辅助硫酸羟氯喹治疗RA-ILD的疗效显著，能有效下调炎性因子水平，缓解临床症状和体征，且安全性较高。但本研究存在样本量较少、且未进行长期随访等不足，联合治疗的远期疗效尚未明确，后期仍需进一步研究。

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基金资助

2023年度湖南省自然科学基金项目(2023JJ60243)