三花降脂颗粒的降脂作用及对肝脏PPAR α 和HMGCR表达的影响

Lipid-lowering effect of Sanhua Jiangzhi Granules and the effect on the expression of PPAR α and HMGCR in liver

摘要

目的 探究三花降脂颗粒（Sanhua Jiangzhi Granules，SHJZ）对高脂血症大鼠的降脂作用及其作用机制。 方法 将36只SD大鼠随机分为空白组、模型组、SHJZ低剂量组（1.8 g·kg^-1）、SHJZ中剂量组（3.6 g·kg^-1）、SHJZ高剂量组（7.2 g·kg^-1），以及辛伐他汀组（1.8 g·kg^-1），每组6只。高脂饲料饲养30 d，建立高脂血症大鼠模型。按照上述分组剂量治疗4周后，检测血清中总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平以及肝脏组织中的TC、TG水平，苏木精-伊红染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）观察肝组织病理学改变，蛋白印迹法（Western blotting）检测肝组织中过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）的表达水平。 结果 与空白组比较，模型组大鼠的肝组织脂肪变性明显，血清中的TC、TG、LDL-C水平显著升高（P<0.01），HDL-C的水平显著降低（P<0.01），肝组织中的TC、TG水平显著升高（P<0.01）；与模型组比较，SHJZ治疗的大鼠肝脏脂肪颗粒沉积得到改善，脂肪变性程度减轻，血清中的TC、TG、LDL-C水平降低（P<0.05），HDL-C水平升高（P<0.05），肝脏组织中的TC、TG水平显著降低（P<0.01）。Western blotting结果表明，与空白组比较，模型组大鼠肝脏中PPARα蛋白表达显著降低（P<0.01），HMGCR蛋白表达显著升高（P<0.01）；与模型组比较，SHJZ低、中、高剂量组大鼠肝脏中PPARα蛋白表达显著升高（P<0.01），HMGCR蛋白表达显著降低（P<0.01）。 结论 三花降脂颗粒具有明显的降脂作用，调节血脂指标，保护肝脏组织，其治疗高脂血症的作用机制可能与激活PPAR信号通路密切相关。

Abstract

Objective To explore the lipid-lowering effect and mechanism of Sanhua Jiangzhi Granules （SHJZ） in hyperlipidemia rats. Methods 36 SD rats were randomly divided into control group， model group， SHJZ low dose group （1.8 g·kg^-1）， SHJZ medium dose group （3.6 g·kg^-1）， SHJZ high dose group （7.2 g·kg^-1）， and simvastatin group （1.8 g·kg^-1），6 in each group. The hyperlipidemia rat model was established by feeding high-fat diet for 30 days. After 4 weeks of treatment， the levels of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in serum were detected. The levels of TC and TG in liver tissue were measured， and the pathological changes of liver tissue were observed by hematoxylin-eosin staining （HE）. Western blotting was used to detect the protein expression of peroxisome proliferator-activated receptor α （PPARα） and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase （HMGCR） in liver tissue. Results Compared with the control group， the fatty degeneration of liver tissue in the model group was obvious， the levels of TC， TG and LDL-C in serum were significantly increased （P<0.01）， the level of HDL-C was decreased （P<0.01）， and the levels of TC and TG in liver tissue were significantly increased （P<0.01）. Compared with the model group， the deposition of fat particles in the liver of rats treated with SHJZ was improved， the degree of steatosis was reduced， the levels of TC， TG and LDL-C in serum were decreased （P<0.05）， the level of HDL-C was increased （P<0.05）， and the levels of TC and TG in liver tissue were significantly decreased （P<0.01）. Western blotting results showed that compared with the control group， the expression of PPARα protein in the liver of the model group was significantly decreased （P<0.01）， and the expression of HMGCR protein was significantly increased （P<0.01）. Compared with the model group， the expression of PPARα protein in the liver of rats treated with SHJZ increased significantly （P<0.01）， and the expression of HMGCR protein decreased significantly （P<0.01）. Conclusion SHJZ has obvious lipid-lowering effect， regulates TC， TG， LDL-C， and HDL-C and protects liver tissue. Its potential mechanism is closely related to the activation of PPAR pathway.

Graphical abstract

关键词

三花降脂颗粒（SHJZ） / 高脂血症 / 过氧化物酶体增殖物激活受体 / 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶

Key words

Sanhua Jiangzhi Granules （SHJZ） / hyperlipidemia / PPARα / HMGCR

高脂血症是一种常见而多发的代谢异常性疾病，与心脑血管疾病的发生密切相关，是引起动脉粥样硬化的重要因素。西医认为高脂血症的病因主要分为原发性和继发性2种，目前治疗高脂血症的药物以他汀类^［1］和贝特类^［2］药物为主，其见效快、疗效好，但存在一定的不良反应，例如引起血糖升高、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的升高、横纹肌溶解、白细胞和红细胞数量减少，引起胃肠道疾病，损伤肝功能^［3-4］。中医认为高脂血症为本虚标实，属“血瘀”与“痰浊”范畴，辨证分为湿热壅滞、痰湿浊阻、湿热郁结、肝肾亏虚^［5］。此病多是由于饮食不节、劳逸不当导致脾胃运化失职，肝胆疏泄失常，水精输布失调，膏脂不归正化而生痰浊，致使气滞、血瘀、痰凝，痹阻脉络而产生的头晕、胸闷等症状^［6-7］。其中痰湿浊阻是导致高脂血症发病的关键，脾胃的运化功能失常是引起高脂血症的基本病机，故而在治疗时采用健脾化湿、益肾清肝、理气化瘀之药^［8］。

三花降脂颗粒（Sanhua Jiangzhi Granules，SHJZ）是商洛中医医院的院内协定处方调脂茶，因处方中含有菊花、玫瑰花、红花故名为“三花”，同时配伍薏苡仁、丹参、葛根、决明子、山楂、五味子，共计9味中药，委托陕西盘龙药业对该处方进行标准化、现代化生产，目前已在临床试验中取得重要成果。使用三花降脂颗粒治疗87例高脂血症的老年患者时，发现患者体内总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）含量均明显降低，表明三花降脂颗粒对高脂血症具有治疗作用^［9］。临床上使用三花降脂方治疗高脂血症已有近十年的历史，近千例高脂血症患者使用后病情均有所改善。但该方的基础研究欠缺，缺少基于动物模型的系统药理作用考察。

因此，本研究以高脂饲料喂养法建立高脂血症大鼠动物模型，通过对造模成功的大鼠进行灌胃治疗，治疗4周后测定大鼠的血清TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平和肝脏中TC、TG的含量，苏木精-伊红染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）观察大鼠肝组织病理形态学变化，蛋白印迹法（Western blotting）检测肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）的表达水平，以探索三花降脂颗粒降血脂的作用及机制，以期为临床治疗高脂血症提供参考。

1 仪器与材料

1.1 仪器

DZKW-4型电子恒温水浴锅（北京中兴伟业仪器有限公司）；KZ-Ⅲ-F型高速低温组织研磨仪（武汉赛维尔生物科技有限公司）；Spectra MAX Plus384型酶标仪（美谷分子仪器有限公司）；UV752N型紫外可见分光光度计（上海佑科仪器仪表有限公司）；UPH-Ⅱ-10T型优普超纯水制造系统（成都超纯科技有限公司）；041BR308247型垂直电泳槽套装（伯乐生命医学产品上海有限公司）；SD1型全自动血生化仪（成都斯马特科技有限公司）。

1.2 试药

三花降脂颗粒（陕西盘龙药业集团股份有限公司）；辛伐他汀（山德士中国制药有限公司）；体积分数4%多聚甲醛（天津益利化学试剂有限公司）；质量分数10%戊巴比妥钠（上海源叶生物科技有限公司）；HE染色试剂盒（武汉赛维尔生物科技有限公司）；抗体PPARα、HMGCR，均购自武汉博士德生物工程有限公司；β-肌动蛋白（β-actin，美国Proteintech公司）；辣根过氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）标记山羊抗兔免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗体（武汉博士德生物工程有限公司）；蛋白定量试剂盒（bicinchoninic acid，BCA，武汉博士德生物工程有限公司）；一步法PAGE凝胶快速制备试剂盒（上海雅酶生物医药科技有限公司）；总蛋白（total protein，TP）、TC、TG测定试剂盒，均购自南京建成生物工程研究所。

1.3 实验动物

无特定病原体动物（specific pathogen free，SPF）级美国斯泼累格·多雷（sprague dawley，SD）雄性大鼠36只，7周龄，体质量为（180±10） g，由成都达硕实验动物有限公司提供，动物许可证号为SCXK（川）2020-030，于陕西中医药大学中药药理实验室动物房饲养，动物使用许可证号为SYXK（陕）2017-004。饲喂高脂饲料（基础饲料68.5%，猪油15.0%，胆固醇1%，糊精15.0%，胆酸钠0.5%），由成都达硕实验动物有限公司提供。饲养温度为21~25 ℃，相对湿度为50%~70%。本研究经陕西中医药大学动物伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 动物分组及造模

在适应性喂养7 d后采用随机数字表法将36只大鼠分为空白组、模型组、辛伐他汀组，以及SHJZ低剂量组、SHJZ中剂量组、SHJZ高剂量组，每组6只。其中空白组给予普通饲料饲养，其余各组均给予高脂饲料饲养，同时保持饲料充足，自由饮水。高脂饲料喂养30 d后眼眶静脉丛采血约250 μL，离心，测定血清TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平。若模型组TC、TG、LDL-C水平均显著高于空白组（P<0.05），HDL-C显著低于空白组（P<0.05），则表明造模成功^［10-13］。

2.2 药物剂量及给药

三花降脂颗粒的临床用量为20 g·d^-1，基于体表系数法换算大鼠的给药剂量，70 kg成年人的药物剂量与200 g大鼠之间的换算系数为0.018，则1.0 kg大鼠给药剂量为1.8 g·kg^-1，以其作为SHJZ低剂量组的给药剂量，2倍剂量3.6 g·kg^-1作为SHJZ中剂量组的给药剂量，4倍剂量7.2 g·kg^-1作为SHJZ高剂量组的给药剂量。同法计算辛伐他汀组的给药剂量为1.8 mg·kg^-1。分别按照计算的给药量进行灌胃给药，模型组和空白组灌胃对应体积蒸馏水，连续灌喂4周。灌胃期间，空白组给予普通饲料，模型组，SHJZ低、中、高剂量组以及辛伐他汀组继续给予高脂饲料饲养。

2.3 标本采集

给药4周后，以质量分数10%戊巴比妥钠麻醉大鼠，腹主动脉采血，静置30 min后，以3 500 r·min^-1离心10 min，吸取血清，冻存备用；取血后立即处死大鼠，快速取出大鼠肝脏、肾脏并称质量；剪取部分肝脏于液氮中冻存；另取1.5 cm×1 cm×0.5 cm大小的肝脏组织于体积分数4%多聚甲醛组织固定液中固定。

2.4 大鼠器官指数的计算

腹主动脉取血后，快速剖取肝脏、肾脏，生理盐水清洗表面，用吸水纸吸干表面水分后分别称量肝脏及肾脏的质量，计算器官指数。器官指数=［（肝脏质量+肾脏质量）/大鼠体质量］×100%。

2.5 血清中血脂指标的检测

给药4周后，大鼠禁食不禁水12 h，腹主动脉取血，静置30 min，以3 500 r·min^-1离心10 min，取上层血清，采用全自动血生化仪检测血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平。

2.6 肝脏中TC、TG的测定

准确称取待测组织的质量，加入9倍体积的质量分数0.9%的生理盐水，冰水浴中机械匀浆，以2 500 r·min^-1离心10 min，取上清液。于空白管中加入0.05 mL双蒸水和3.0 mL考马斯亮蓝显色液；于标准管中加入0.05 mL蛋白对照品和3.0 mL考马斯亮蓝显色液；于测定管中加入0.05 mL待测样品和3.0 mL考马斯亮蓝显色液，混匀，37 ℃孵育10 min，检测波长为510 nm，测定各样品的吸光度值，计算肝脏中TC、TG的含量。

2.7 HE染色观察肝脏组织的病理学形态

取体积分数4%多聚甲醛固定的肝脏组织进行脱水，石蜡包埋，蜡块在组织切片机上连续切片，切片厚度为5 µm，随后进行常规HE染色，中性树胶封片，置于光学显微镜下观察肝脏组织病理学变化情况。

2.8 Western blotting检测肝组织中PPARα、HMGCR的表达水平

分别取空白组，模型组，SHJZ低、中、高剂量组，辛伐他汀组的肝组织样本，解冻，剪碎，用无菌磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline，PBS）清洗3次，全程冰上操作，加入RIPA裂解液（1∶10）、蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂，匀浆，冰上裂解20 min，用4 ℃冷冻离心机，以12 000 r·min^-1离心10 min，收集上清液，BCA法检测蛋白浓度。聚丙烯酰胺凝胶电泳（polyacrylamide gel electrophoresis，PAGE）分离蛋白，转膜，体积分数5%‍脱脂奶粉封闭2 h，TBST缓冲液洗涤3次，每次5 min，加入β-actin（1∶5 000）、PPARα（1∶2 000）、HMGCR（1∶2 000）一抗4 ℃孵育过夜，TBST洗涤3次，每次15 min，HRP标记山羊抗兔IgG抗体（1∶5 000）二抗，室温孵育2 h，TBST洗涤3次，每次15 min，滴加增强型化学发光试剂（enhanced chemiluminescence，ECL）发光液1~2 mL，使用全自动化学发光图像分析系统采集图像，用ImageJ软件测定灰度值。

2.9 统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 22.0软件对数据进行分析和处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 三花降脂颗粒对大鼠体质量的影响

记录每只大鼠的每日体质量，高脂饲料饲养30 d后，与空白组比较，模型组，SHJZ低、中、高剂量组，辛伐他汀组大鼠的体质量均显著上升（P<0.01）；给药4周后，与模型组比较，SHJZ低、中、高剂量组，辛伐他汀组大鼠的体质量均显著下降（P<0.01）。见图1。

3.2 三花降脂颗粒对大鼠器官指数的影响

与模型组比较，SHJZ低、中、高剂量组和辛伐他汀组的器官指数均显著降低（P<0.01）。见表1。

3.3 三花降脂颗粒对大鼠血脂4项的影响

用高脂饲料饲养大鼠30 d后检测血脂4项，与空白组比较，模型组大鼠的血清TC、TG、LDL-C水平显著升高（P<0.01），HDL-C水平显著降低（P<0.01），可从各组大鼠体质量和血脂4项的变化判断造模是否成功。给药28 d后，与模型组比较，SHJZ低、中、高剂量组，辛伐他汀组大鼠血清中TC、TG水平均显著降低（P<0.01）；SHJZ低剂量组血清中LDL-C水平降低（P<0.05），HDL-C水平升高（P<0.05）；SHJZ中、高剂量组，辛伐他汀组的血清LDL-C水平显著降低（P<0.01），HDL-C水平显著升高（P<0.01）。见图2、图3。

3.4 三花降脂颗粒对大鼠肝脏中TC、TG的影响

给药28 d后，与空白组比较，模型组大鼠肝脏中TC、TG含量明显升高（P<0.01）；与模型组比较，SHJZ低、中、高剂量组和辛伐他汀组大鼠肝脏中TC、TG的含量明显降低（P<0.01）。见表2。

3.5 三花降脂颗粒对大鼠肝组织病理形态学的影响

HE染色结果显示，空白组大鼠肝组织结构完整，细胞形态完好，并与中央静脉相互连通，中央静脉周围的肝细胞形态一致、排列规律、并呈放射状分布，细胞核圆且居中，细胞质分布均匀；与空白组比较，模型组大鼠肝组织可观察到明显的脂肪变性、融合性坏死等病理变化。与模型组比较，各给药组大鼠肝组织损伤程度减轻，肝细胞结构排列较为完整有序，脂肪空泡数量呈不同程度的减少，肝组织脂肪蓄积及细胞空泡化得到明显改善。见图4。

3.6 三花降脂颗粒对大鼠肝脏中PPARα、HMGCR蛋白表达的影响

与空白组比较，模型组的PPARα蛋白表达水平显著下降，HMGCR蛋白表达水平显著升高（P<0.01）；与模型组比较，SHJZ低、中、高剂量组和辛伐他汀组的PPARα蛋白表达水平显著升高，HMGCR蛋白表达水平显著降低（P<0.01）。见图5。

4 讨论

薏苡仁利水渗湿、健脾止泻，丹参活血化瘀、清心除烦，共为君药；决明子益肾清肝、明目通便，葛根生津止渴、升阳止泻，共为臣药；山楂消食化积、活血散瘀，五味子敛肺滋肾、涩精止泻、宁心安神，共为佐药；菊花平肝明目、清热解毒，玫瑰花行气解郁、活血化瘀，红花活血祛瘀，共为使药。现代药理研究发现薏苡仁能够降低高胆固醇大鼠血清中胆固醇水平和氧化应激指标，抑制过氧化物的生成，通过调节3T3-L1细胞分化来降低血清中TC、TG和LDL-C含量^［14-15］。丹参具有改善血液循环、扩张血管的作用，丹参中的丹参酮和丹参酚酸类成分可能主要通过保护血管内皮、调节血管大小和增殖平滑肌细胞等发挥对血小板聚集的抑制作用^［16］；丹参素能够抑制TC合成，避免血管狭窄从而引发血栓^［17-18］。葛根能够改善微循环、降低血液黏稠度，研究发现葛根素可以降低TC、LDL-C水平，减少脂肪在动脉血管壁的沉积，降低动脉硬化发生率^［19-20］。决明子能降低血清和肝脏中血脂含量，抗血小板聚集，提升高脂血症大鼠血清中的HDL-C水平^［21-22］。山楂具有降血脂、抗氧化、降血压的功效，研究发现山楂中降血脂的活性物质为黄酮类化合物、熊果酸和果胶^［23］。五味子的提取物能使高脂血症模型组大鼠的TC、TG、LDL-C水平显著降低，HDL-C水平显著升高，降血脂的作用与剂量呈正相关，此外五味子还可与他汀类药物联合使用来协同增效保护肝脏^［24-25］。菊花可明显扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，降低血清甾醇和三酰甘油，并能降低血压，预防心绞痛^［26-27］。玫瑰花能扩张血管、改善微循环、清除自由基、治疗糖尿病以及降低餐后高血糖^［28-29］。红花具有扩张血管、改善微循环、保肝利胆的作用，其提取物对高脂血症大鼠具有辅助降血脂功能，且无明显的不良反应^［30-31］。三花降脂颗粒可以扩张冠状动脉和增加冠状动脉血流量，降低血清甾醇和三酰甘油的水平，降低血压，预防心绞痛。

《血证论》说：“血藏于肝，以血海为肝之部分”。成无己说：“肝者，血之源”。因此，肝藏血，指肝既有储藏血液与调节血量的作用，又能够通过疏泄以调畅气机，使周身血液循环畅达而不妄行外溢，血脂代谢紊乱容易诱发脂肪肝。PPAR是由脂肪酸及其衍生物激活的核激素受体，属于核激素受体家族中的配体激活受体，调控多种代谢过程^［32］。PPAR有3种亚型，其中PPARα通过调节参与肝脏和骨骼肌脂质代谢基因的表达，在清除循环或细胞脂质中发挥作用^［33-34］。PPARα主要在肝脏和棕色脂肪组织等代谢活性强的组织中表达，其表达水平上调可以抑制HMGCR的表达^［35］。HMGCR是胆固醇合成过程中催化3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸的限速酶，参与胆固醇的合成^［36］，HMGCR基因表达与血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平有关。体内总胆固醇增加是高脂血症的主要诱因之一，抑制肝脏中HMGCR的表达可以减少体内胆固醇的合成，调控脂质代谢^［37-38］。本研究结果显示，三花降脂颗粒治疗高脂血症的机制可能是激活PPAR通路，提高PPARα蛋白表达，下调HMGCR蛋白表达，从而降低血脂。相关研究结果表明，高脂血症会导致肝脏组织发生脂肪空泡、脂质蓄积、细胞排序混乱等病变^［39］。本实验结果显示，模型组大鼠的肝脏遍布脂肪空泡，其细胞大多杂乱无章，与空白组大鼠肝脏细胞排列井然有序形成鲜明对比。三花降脂颗粒低、中、高剂量组的大鼠肝脏脂肪空泡数量均减少，细胞排列相对模型组整齐有序。

综上所述，三花降脂颗粒对高脂饮食诱导的高脂血症大鼠具有显著的降脂作用，其作用机制可能是通过激活PPAR信号通路从而上调PPARα蛋白的表达水平、下调HMGCR蛋白的表达水平。

参考文献

[1] PATEL K K， SEHGAL V S， KASHFI K. Molecular targets of statins and their potential side effects： Not all the glitter is gold［J］. Eur J Pharmacol， 2022， 922： 174906.

[2] ZHOU J， LI D， CHENG Q. Fenofibrate monotherapy-induced rhabdomyolysis in a patient with post-pancreatitis diabetes mellitus‍［J］. Medicine （Baltimore）， 2020， 99（21）： e20390.

[3] ANJANA MALE CH K V L S N， SWATHI V， KUMAR D SAI， et al. Hyperlipidemia condition and novel-drug therapies： A overall study‍［J］. J Pharm Res Int， 2021， 33（40B）： 171-186.

[4] AL-DERESAWIL T S， ALI H A. The side effects of the atorvastatin on liver of hyperlipidemia patients‍［J］. Res J Pharm Technol， 2019， 12（9）： 4310-4312.

[5] 马俊萍， 张娟. 高血脂症的中西医结合治疗进展［J］. 内蒙古中医药， 2021， 40（2）： 167-168.

[6] MA Junping， ZHANG Juan. Progress in integrated traditional Chinese and western medicine treatment of hyperlipidemia‍［J］. Nei Mongol Journal of Traditional Chinese Medicine， 2021， 40（2）： 167-168.

[7] 付晓丽， 展倩丽， 孟繁军， 等. 中医药治疗高脂血症的临床研究进展［J］. 中西医结合心脑血管病杂志， 2013， 11（12）： 1514-1515.

[8] FU Xiaoli， ZHAN Qianli， MENG Fanjun， et al. Clinical research progress of traditional Chinese medicine in treating hyperlipidemia‍［J］. Chinese Journal of Integrative Medicine on Cardio/Cerebrovascular Disease， 2013， 11（12）： 1514-1515.

[9] 漆军. 中西医结合治疗高脂血症的体会［J］. 中国中医药现代远程教育， 2014， 12（5）： 104-105.

[10] QI Jun. Experience of integrated traditional Chinese and western medicine in treating hyperlipidemia‍［J］. Chinese Medicine Modern Distance Education of China， 2014， 12（5）： 104-105.

[11] 赵雪融. 李铁教授痰瘀同治调节血脂代谢异常的经验［D］. 沈阳： 辽宁中医药大学， 2014.

[12] 张小斌， 陈书存. 调脂护肝茶治疗高脂血症合并脂肪肝的临床研究［J］. 江苏中医药， 2008， 40（3）： 43-44.

[13] ZHANG Xiaobin， CHEN Shucun. Clinical study on the treatment of hyperlipidemia combined with fatty liver with lipid regulating and liver protecting tea‍［J］. Jiangsu Journal of Traditional Chinese Medicine， 2008， 40（3）： 43-44.

[14] 鲍和， 张昌龙， 苏娅萍， 等. 高脂饮食诱导建立小鼠高脂血症模型［J］. 西北药学杂志， 2019， 34（1）： 47-51.

[15] BAO He， ZHANG Changlong， SU Yaping， et al. The establishment of hyperlipidemic models induced by high fat diets in mice‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2019， 34（1）： 47-51.

[16] 张旭东， 王杰宁， 季旻晔， 等. 枸骨叶水提物对高脂血症大鼠血脂水平及抗氧化活性的影响［J］. 西北药学杂志， 2021， 36（5）： 769-774.

[17] ZHANG Xudong， WANG Jiening， JI Minye， et al. Effects of Ilex cornuta aqueous extract on blood lipid level and antioxidant activity in hyperlipidemia rats‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2021， 36（5）： 769-774.

[18] BALDISSERA M D， SOUZA C F， GRANDO T H， et al. Hypolipidemic effect of β‍-caryophyllene to treat hyperlipidemic rats‍［J］. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2017， 390（2）： 215-223.

[19] ZĂLAR D M， POP C， BUZDUGAN E， et al. Effects of colchicine in a rat model of diet-induced hyperlipidemia［J］. Antioxidants （Basel）， 2022， 11（2）： 230.

[20] 李晓凯， 顾坤， 梁慕文， 等. 薏苡仁化学成分及药理作用研究进展［J］. 中草药， 2020， 51（21）： 5645-5657.

[21] LI Xiaokai， GU Kun， LIANG Muwen， et al. Research progress on chemical constituents and pharmacological effects of coicis semen‍［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2020， 51（21）： 5645-5657.

[22] QIN B， YAO Y， ZHANG J， et al. Bioavailability of coix seed polyphenols in a MKN28/caco-2 continuous transport model and their lipid-lowering effects via modulating adipocyte differentiation of 3T3-L1 cells‍［J］. J Agric Food Chem， 2023， 71（22）： 8425-8436.

[23] 霍苏， 崔鹤蓉， 顾昱昊， 等. 基于网络药理学探究丹参对血小板聚集的机制［J］. 西北药学杂志， 2021， 36（4）： 586-595.

[24] HUO Su， CUI Herong， GU Yuhao， et al. Exploration of the mechanism of salviae miltiorrhiza on platelet aggregation based on network pharmacology［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2021， 36（4）： 586-595.

[25] 马莹慧， 王艺璇， 刘雪， 等. 丹参药理活性研究进展［J］. 吉林医药学院学报， 2019， 40（6）： 440-442.

[26] MA Yinghui， WANG Yixuan， LIU Xue， et al. Research progress on pharmacological activity of Danshen‍［J］. Journal of Jilin Medical College， 2019， 40（6）： 440-442.

[27] 李骅， 王四旺， 张邦乐， 等. 丹参素的药理活性与药物动力学研究进展［J］. 西北药学杂志， 2011， 26（4）： 310-312.

[28] LI Hua， WANG Siwang， ZHANG Bangle， et al. Pharmacological action and pharmacokinetics of Danshensu‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2011， 26（4）： 310-312.

[29] 曹铭希. 葛根素的提取及其药理活性的研究进展［J］. 中国医药指南， 2012， （28）： 48-49.

[30] CAO Mingxi. Research progress on extraction and pharmacological activity of puerarin‍［J］. Guide of China Medicine， 2012， （28）： 48-49.

[31] 覃华， 张琰， 王四旺， 等. 葛根素预防压力过载性心脏肥大的保护作用及机制［J］. 西北药学杂志， 2016， 31（5）： 478-481.

[32] QIN Hua， ZHANG Yan， WANG Siwang， et al. Protective effect and mechanism of puerarin prevent cardiac hypertrophy from pressure overload‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2016， 31（5）： 478-481.

[33] 张荣， 冯玛莉， 武玉鹏， 等. 决明子降血脂有效部位及其量效关系的实验研究［J］. 中国药物与临床， 2005， 5（3）： 183-185.

[34] ZHANG Rong， FENG Mali， WU Yupeng， et al. Experimental study on the active situs of fetid cassia seed to reduce blood lipid and their dose-effect relation‍［J］. Chinese Remedies & Clinics， 2005， 5（3）： 183-185.

[35] 李续娥， 李维凤， 郭宝江. 决明子降脂蛋白质的初步鉴定［J］. 西北药学杂志， 2002， 17（1）： 11-12.

[36] LI Xue， LI Weifeng， GUO Baojiang. Initialidentification of the proteins for regulating blood lipid in cassia seeds［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2002， 17（1）： 11-12.

[37] 王玲， 吴军林， 吴清平， 等. 山楂降血脂作用和机理研究进展［J］. 食品科学， 2015， 36（15）： 245-248.

[38] WANG Ling， WU Junlin， WU Qingping， et al. A review of the lipid-lowering activity and mechanism of Fructus crataegi ［J］. Food Science， 2015， 36（15）： 245-248.

[39] 谢明亮， 王位萍. 五味子降脂功能研究［J］. 临床合理用药杂志， 2012， 5（16）： 9-10.

[40] XIE Mingliang， WANG Weiping. Study of lipid-lowering function of schisandra chinensis‍［J］. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use， 2012， 5（16）： 9-10.

[41] WAT E， NG C F， WONG E C， et al. The hepatoprotective effect of the combination use of fructus schisandrae with statin-a preclinical evaluation‍［J］. J Ethnopharmacol， 2016， 178： 104-114.

[42] 何融艺， 凡信， 徐海， 等. 菊花黄酮提取纯化与黄酮类化合物降血脂作用研究进展［J］. 现代食品， 2023， 29（7）： 13-18.

[43] HE Rongyi， FAN Xin， XU Hai， et al. Research progress on extraction and purification of flavonoids from chrysanthemum and the effect of flavonoids on reducing blood lipid［J］. Modern Food， 2023， 29（7）： 13-18.

[44] 胡春， 丁霄霖， 唐莉莉， 等. 菊花提取物对实验动物抗疲劳和降血脂作用的研究［J］. 食品科学， 1996（10）： 58-62.

[45] HU Chun， DING Xiaolin， TANG Lili， et al. Study on the anti fatigue and lipid-lowering effects of chrysanthemum extract on experimental animals［J］. Food Science， 1996（10）： 58-62.

[46] 陈永真. 玫瑰花有效成分对高脂血症大鼠的干预作用［D］. 内蒙古： 内蒙古医科大学， 2020.

[47] 高嘉宁， 张丹， 龙伟， 等. 玫瑰花主要化学成分和药理作用研究进展［J］. 化学工程与装备， 2021（3）： 205-206.

[48] GAO Jianing， ZHANG Dan， LONG Wei， et al. Research progress on the main chemical components and pharmacological effects of roses‍［J］. Chemical Engineering & Equipment， 2021（3）： 205-206.

[49] 杨庆， 梁日欣， 叶锦霞， 等. 红花提取物对高脂血症模型大鼠降血脂作用和安全性实验研究［J］. 中国实验方剂学杂志， 2007， 13（11）： 30-33.

[50] YANG Qing， LIANG Rixin， YE Jinxia， et al. Experimental study on function of decreasing blood-lipid in hyperlipidemia rats and safety by extract of flos carthami［J］. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae， 2007， 13（11）： 30-33.

[51] 李志坤， 王希柱， 宋巧凤. 基于Nrf2/HO-1通路探讨藏红花酸对高血脂合并冠心病大鼠心肌损伤的改善作用及对心电图的影响［J］. 中医药导报， 2021， 27（7）： 22-26.

[52] LI Zhikun， WANG Xizhu， SONG Qiaofeng. Effects of crocetin on myocardial injury and electrocardiogram in hyper lipidemic rats with coronary heart disease based on Nrf2/HO-1 pathway‍［J］. Guiding Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacology， 2021， 27（7）： 22-26.

[53] CHU X， ZHOU Y， ZHANG S， et al. Chaetomorpha linum polysaccharides alleviate NAFLD in mice by enhancing the PPARα/CPT-1/MCAD signaling‍［J］. Lipids Health Dis， 2022， 21（1）： 140.

[54] 孙婕怡， 胥冰. 非酒精性脂肪肝小鼠肝内PPARα与Bax的表达及脂代谢变化［J］. 世界最新医学信息文摘， 2018， 18（6）： 147-149.

[55] SUN Jieyi， XU Bing. Expression and lipid metabolism changes of PPAR α and Bax in the liver of non-alcoholic fatty liver disease mice‍［J］. World Latest Medicine Information， 2018， 18（6）： 147-149.

[56] GIORDANO ATTIANESE GM， DESVERGNE B. Integrative and systemic approaches for evaluating PPARβ/δ （PPARD） function‍［J］. Nucl Recept Signal， 2015， 13（1）： e001.

[57] HU N， CHEN C， WANG J， et al. Atorvastatin ester regulates lipid metabolism in hyperlipidemia rats via the PPAR-signaling pathway and HMGCR expression in the liver［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（20）： 11107.

[58] BIGAGLI E， TOTI S， LODOVICI M， et al. Dietary extra-virgin olive oil polyphenols do not attenuate colon inflammation in transgenic HLAB-27 rats but exert hypocholesterolemic effects through the modulation of HMGCR and PPAR-‍α gene expression in the liver‍［J］. Lifestyle Genom， 2018， 11（2）： 99-108.

[59] 李欣坪， 乔雪， 王蒙蒙， 等. 滇黄芩黄酮的调脂保肝作用及其对肝组织HMGCR、CYP7A1活性影响的研究［J］. 中国现代应用药学， 2022， 39（2）： 168-173.

[60] LI Xinping， QIAO Xue， WANG Mengmeng， et al. Study on the lipid-regulating and liver-protecting effects of flavonoids from Scutellaria amoena and the effects on the activities of HMGCR and CYP7A1 in liver tissue［J］. Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy， 2022， 39（2）： 168-173.

[61] CHEN J， GONG S， WAN X， et al. Hypolipidemic properties of Chlorella pyrenoidosa organic acids via AMPK/HMGCR/SREBP-1c pathway in vivo‍‍ ［J］. Food Sci Nutr， 2021， 9（1）： 459-468.

[62] 姜海斌， 蒋锐， 杨丽洁. 葫芦巴碱结合有氧运动对高脂血症大鼠降脂作用及PCSK9/LDLR通路的影响［J］. 中国临床药理学杂志， 2024， 40（12）： 1794-1798.

[63] JIANG Haibin， JIANG Rui， YANG Lijie. Effects of trigonelline combined with aerobic exercise on lipid lowering and PCSK9/LDLR pathway in hyperlipidemia rats［J］. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology， 2024， 40（12）： 1794-1798.

基金资助

陕西省中医药管理局项目(SZY-NLTL-2022-007)