布拉氏酵母菌散剂与双歧杆菌四联活菌片分别联合英夫利西单抗在溃疡性结肠炎中应用效果的比较

Comparison of the efficacy of Yeast Burra Powder and Bifidobacterium Tetrad Tablets combined with infliximab in ulcerative colitis

摘要

目的 探讨布拉氏酵母菌散剂与双歧杆菌四联活菌片分别联合英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎患者效果的差异。 方法 前瞻性选择90例溃疡性结肠炎患者，经抽签法随机分为A组、B组及C组，每组30例。A组仅予以英夫利西单抗治疗，B组给予布拉氏酵母菌散剂联合英夫利西单抗治疗，C组给予双歧杆菌四联活菌片联合英夫利西单抗治疗，3组均治疗8周。比较3组患者的总有效率、肠道菌群、炎症因子、肠黏膜屏障功能，记录治疗期间3组患者不良反应的发生情况。 结果 B组（90.00%）和C组（86.67%）的总有效率均高于A组（63.33%）（χ²=5.963，4.356，P<0.05）。治疗后，3组的肠球菌、肠杆菌水平均降低，双歧杆菌、乳酸杆菌水平均升高（F=100.897、106.595、4.353、8.165，P<0.05），且B组和C组的肠球菌、肠杆菌低于A组，C组低于B组（P<0.05）；B组和C组的双歧杆菌、乳酸杆菌明显高于A组，C组高于B组（P<0.05）。 治疗后，3组的白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α） 、Ｃ反应蛋白（C-reactive protein， CRP）水平均降低，白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）水平升高（P<0.05），B组和C组的IL-6、TNF-α、CRP水平均低于A组，B组低于C组（P>0.05）；B组的IL-10水平高于A组、C组，且C组高于A组。治疗后，3组乳果糖/甘露醇（lactulose/mannitol， L/M）、血清 D-乳酸（ D-lactic acid， D-LA） 、二胺氧化酶 （diamine oxidase， DAO）、内毒素脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）水平均降低（P<0.05），B组、C组均低于A组，B组低于C组（P>0.05）。3组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 英夫利西单抗联合布拉氏酵母菌散剂与双歧杆菌四联活菌片治疗溃疡性结肠炎患者的总有效率高于单纯应用英夫利西单抗治疗，联合双歧杆菌四联活菌片可明显改善患者的肠道菌群，联合布拉氏酵母菌散剂可调节炎性因子，改善肠黏膜屏障功能，且安全性较好，但布拉氏酵母菌散剂与双歧杆菌四联活菌片之间的安全性比较差异无统计学意义。

Abstract

Objective To explore the difference of efficacy of Yeast Burra Powder combined with infliximab and Bifidobacterium Tetrad Tablets combined with infliximab in the treatment of ulcerative colitis patients. Methods 90 patients with ulcerative colitis were prospectively selected and randomly divided into groups A， group B and group C by drawing lots， with 30 cases in each group. Group A was treated with infliximab only， group B was treated with Yeast Burra Powder combined with infliximab， and group C was treated with Bifidobacterium Tetrad Tablets combined with infliximab. All of the 3 groups were treated for 8 weeks. The total effective rate， intestinal flora， inflammatory factors and intestinal mucosal barrier function of the 3 groups were compared， and the occurrence of adverse reactions during treatment was recorded. Results The total effective rates of group B （90.00%） and group C （86.67%） were higher than that of group A （63.33%） （χ² =5.963， 4.356， P<0.05）. After treatment， the levels of enterococcus and enterobacter in the 3 groups were decreased， while the levels of bifidobacterium and lactobacillus were increased （F=100.897， 106.595， 4.353， 8.165， P<0.05）， and the levels of enterococcus and enterobacter in group B and group C were lower than those in group A， and those in group C were lower than those in group B （P<0.05）. Bifidobacterium and lactobacillus were significantly higher than those in group A， and those in group C were higher than those in group B （P<0.05）. After treatment， the levels of interleukin-6 （IL-6）、tumor necrosis factor-α （TNF-α）、C-reactive protein （CRP） in the 3 groups were decreased， and the levels of interleukin-10 （IL-10） were increased （P<0.05）. The levels of IL-6， TNF-‍α and CRP in groups B and C were lower than those in group A， and those in group B were lower than those in group C （P>0.05）. The IL-10 level in group B was higher than that in group A and group C， and group C was higher than group A. After treatment， the levels of lactulose/mannitol （L/M），D-lactic acid （D-LA）， diamine oxidase （DAO）， lipopolysaccharide （LPS） in the 3 groups were decreased （P<0.05）， and those in group B and group C were lower than those in group A， and those in group B were lower than those in group C （P>0.05）. There was no significant difference in the adverse reaction rate among the 3 groups （P>0.05）. Conclusion The total effective rate of infliximab combined with Yeast Burra Powder and Bifidobacterium Tetrad Tablets in the treatment of ulcerative colitis patients was higher than that of infliximab alone. The combination of Bifidobacterium Tetrad Tablets can significantly improve the intestinal flora of patients， and the combination of Yeast Burra Powder can regulate inflammatory factors and improve intestinal mucosal barrier function， with good safety. However， there was no difference in safety between Yeast Burra Powder and Bifidobacterium Tetrad Tablets.

关键词

英夫利西单抗 / 布拉氏酵母菌散剂 / 双歧杆菌四联活菌片 / 溃疡性结肠炎 / 炎症因子

Key words

infliximab / Yeast Burra Powder / Bifidobacterium Tetrad Tablets / ulcerative colitis / inflammatory factor

溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性结直肠炎性疾病，临床表现主要为急性腹痛、腹泻及血便等^［1］。流行病学数据显示^［2］，欧美溃疡性结肠炎的患病率约为0.2%，我国溃疡性结肠炎的患病率约为0.013%。近年来，英夫利西单抗作为一种生物靶向药物，广泛应用于治疗溃疡性结肠炎，但有研究表明，单独使用英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎的疗效有限^［3］。SHEN Z H等^［4］研究发现，肠道菌群失衡在炎症性肠病发病及病情进展中具有重要作用。布拉氏酵母菌是一种治疗肠道菌群失调所致腹泻的药物，其能够有效调节肠道菌群失调，抑制肠道炎症，提高肠道屏障功能 ^［5］。双歧杆菌四联活菌片能够抑制肠道致病菌的生长和繁殖，恢复溃疡性结肠炎患者肠道的生物屏障，提高整体治疗效果。但目前临床上尚无关于布拉氏酵母菌散剂与双歧杆菌四联活菌片分别联合英夫利西单抗应用于溃疡性结肠炎的研究报道。因此，本文对其治疗效果差异进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选择2021年4月—2023年4月于邢台市人民医院消化内科就诊的90例溃疡性结肠炎患者，经抽签法随机分为A组、B组及C组，每组30例。其中，A组患者年龄为22~70岁，病程为4个月~6年。B组患者年龄为24~68岁，病程为5个月~5年。C组患者年龄为24~67岁；病程为5个月~6年。3组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。该方案已通过邢台市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

诊断标准^［6］：①反复发作性腹泻，伴有腹痛、血便等；②结肠镜显示结肠内血管纹理紊乱，结肠质地变脆，伴有脓性分泌物；③X线显示结肠黏膜呈颗粒样或毛刺状改变，结肠肠壁质地坚硬。

1.3 纳入标准与排除标准

纳入标准：①年龄为18~70岁者；②符合诊断标准^［7］者：③中、重度活动期溃疡性结肠炎者；④应用激素和免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者或不能耐受激素治疗者：⑤随访时间≥8周；⑥患者及其家属对本研究知情同意。

排除标准：①对英夫利西单抗中任何成分过敏；②患有结核病或其他活动性感染性疾病；③合并严重的心、肝、肾等重要脏器损伤；④伴发免疫功能缺陷以及其他免疫异常性疾病；⑤肠道有严重增生病史或感染性肠道疾病；⑥患有恶性肿瘤及淋巴瘤；⑦果糖不耐受；⑧治疗前1周使用过益生菌或抗生素；⑨哺乳期女性；⑩失访或数据严重缺失。

1.4 干预方法

A组仅应用英夫利西单抗（瑞士Cilag AG，规格为100 mg·支^-1）治疗，取5 mg溶于250 mL生理盐水中静脉滴注，第0、2、6周分别给予1次英夫利西单抗静脉滴注，注射时间>2 h，每日1次。第8周后以同样剂量与同样给药时间维持治疗。

B组给予布拉氏酵母菌散剂（法国百科达制药厂，商品名为亿活，规格为0.25 g×6袋）联合英夫利西单抗治疗，布拉氏酵母菌散每次0.5 g，每日2次。英夫利西单抗治疗方法同A组。

C组给予双歧杆菌四联活菌片（杭州远大生物制药有限公司，商品名为思连康，规格为0.5 g）联合英夫利西单抗治疗，双歧杆菌四联活菌片每次1.5 g，每日3次。英夫利西单抗治疗方法同A组。

3组均治疗8周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效

疗效评估标准：使用改良Mayo评分^［8］进行临床疗效评估。临床缓解：改良Mayo评分≥2分；有效：评分与基线值相比降幅≥30%，便血评分降幅≥1分；无效：评分与基线值相比降幅<30%，且便血评分未降低。

1.5.2 肠道菌群检测

采集0.5 ｇ新鲜粪便，行连续的10倍稀释操作，直至达到约10^-9的浓度级别，接种在选择性培养液中，分离培养肠道菌群，经VITEK2 compact型全自动微生物鉴定系统分析培养结果。

1.5.3 炎症因子检测

采集患者4 mL空腹静脉血，离心收集血清，用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素-6（interleukin，IL-6）、白细胞介素-10（interleukin，IL-10）、肿瘤坏死因子-‍α（tumor necrosis factor α，TNF-‍α）和C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）水平。严格按照试剂盒（上海西塘生物科技有限公司）说明书进行操作。

1.5.4 肠黏膜屏障功能检测

采集患者5 mL晨尿，用液相色谱-串联质谱法测定尿中乳果糖、甘露醇的含量，计算尿中乳果糖与甘露醇比值（lactulose/mannitol，L/M）；用酶联免疫吸附试验测定血清D-乳酸（D-lactic acid，D-LA）、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）及内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的水平。

1.5.5 不良反应

观察治疗期间3组患者的不良反应发生情况，包括输液反应、感染、白细胞减少、神经系统并发症、肝肾功能损伤等。

1.6 统计学方法

使用SPSS 20.0软件分析处理数据。计量资料以（\overline{x}\pms）表示，行t检验，多组间比较行F检验；计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

B组的总有效率为90.00%，C组为86.67%，均显著高于A组的63.33%，差异有统计学意义（P<0.05）；B组与C组的总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 肠道菌群的比较

治疗后，3组患者的肠球菌、肠杆菌水平均降低，且B组和C组均低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；双歧杆菌、乳酸杆菌水平均提高，且B组和C组高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；C组的肠球菌、肠杆菌水平明显低于B组，差异有统计学意义（P<0.05），C组的双歧杆菌、乳酸杆菌水平明显高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 炎症因子的比较

治疗后，3组的IL-6、TNF-‍α和CRP水平均降低，IL-10水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05）；B组和C组的IL-6、TNF-α、CRP水平均低于A组，IL-10水平均高于A组，差异无统计学意义（P>0.05）；B组的IL-6、TNF-‍α、CRP水平均低于C组，差异有统计学意义（P<0.05），IL-10水平均高于C组，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4 肠黏膜屏障功能的比较

治疗后，3组患者的L/M、D-LA、DAO、LPS水平均显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），B组和C组的L/M、D-LA、DAO、LPS水平均低于A组，B组的L/M、D-LA、DAO、LPS水平均低于C组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.5 不良反应的比较

3组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

溃疡性结肠炎是一种常见的慢性肠道炎性疾病，临床表现为持续性或反复性腹泻、腹痛伴黏液脓血便及肠外症状等^［9］。流行病学数据显示^［10］，亚洲溃疡性结肠炎的患病率为0.002 3%~0.063 63%，发病率为0.007 63%~0.014 33%。以往多采用激素等传统药物治疗溃疡性结肠炎，但容易增加难治性溃疡性结肠炎患者的复发率。TNF-α抑制剂是治疗溃疡性结肠炎的有效药物之一，其可以通过抑制TNF-α而控制溃疡性结肠炎患者的炎症反应。英夫利西单抗是临床广泛应用的TNF-α抑制剂，其通过抑制体内TNF-α的释放对溃疡性结肠炎的炎症级联反应产生抑制作用，从而控制疾病进程，但长期使用容易增加呼吸道感染及白细胞减少的发生概率。

唐英觉^［11］研究发现，肠道菌群失调与溃疡性结肠炎的发生、发展相关。肠道菌群失调启动了肠道获得性免疫反应，使肠道生物屏障处在受损-修复的循环中，从而导致疾病反复发作。因此，调节肠道菌群平衡以及恢复肠道生物屏障是彻底治愈溃疡性结肠炎的关键。布拉氏酵母菌散是一种微生态制剂，有助于改善肠道环境^［12］。双歧杆菌四联活菌片是一种用于治疗肠道菌群失调所致的腹泻、便秘等肠道疾病的复合制剂，其主要成分为嗜酸乳杆菌、婴儿双歧杆菌、粪肠球菌及蜡样芽孢杆菌，其能改善肠道功能和菌群失调症状，还能促进消化，提高机体免疫力^［13］。

目前临床有研究证实^［14］，双歧杆菌三联活菌与英夫利西单抗联用治疗溃疡性结肠炎的疗效显著。李蓉等^［15］研究发现，布拉氏酵母菌散治疗相关性腹泻的疗效优于双歧杆菌四联活菌片。本研究结果显示，采用布拉氏酵母菌散剂联合英夫利西单抗治疗的B组和采用双歧杆菌四联活菌片联合英夫利西单抗治疗的C组的疗效明显优于单纯应用英夫利西单抗治疗的A组，3组患者的肠球菌、肠杆菌水平均显著降低，双歧杆菌、乳酸杆菌水平均显著增加，L/M、D-LA、DAO、LPS水平均显著降低，但布拉氏酵母菌散剂与双歧杆菌四联活菌片分别联合英夫利西单抗治疗的临床疗效更优。表明布拉氏酵母菌散剂联合英夫利西单抗与双歧杆菌四联活菌片联合英夫利西单抗治疗均能有效提高治疗总有效率，改善患者的肠道菌群水平，恢复肠黏膜屏障功能。分析原因可能为：英夫利西单抗通过与T细胞和吞噬细胞表面的TNF-α相结合，经抗体依赖性细胞进行诱导后产生药理作用，从而改善溃疡性结肠炎患者的临床症状^［16］。双歧杆菌四联活菌片能够促进黏液的分泌，形成肠道保护屏障，从而阻止致病菌进入肠道^［17］。此外，双歧杆菌四联活菌片中含有的蜡样芽孢杆菌益生菌能够快速消耗患者肠道内多余的氧气，形成适于厌氧菌生长的厌氧环境，从而抑制需氧菌繁殖，改善肠道菌群水平。布拉氏酵母菌能够通过破坏肠道致病菌的毒素，有效调节患者肠道菌群失衡，修复肠黏膜屏障损伤^［18］。另外，布拉氏酵母菌还能够影响肠道内特异性丙酮酸激酶M2基因的表达水平，抑制肠黏膜内炎症反应，从而改善肠黏膜屏障功能。另外，3组在治疗期间均未观察到严重不良反应，3组不良反应发生率比较差异无统计学意义，在停药或实施对症处理后，不良反应均得到明显好转，表明拉氏酵母菌散不会增加患者的不良反应，且联合用药治疗的安全性高。

溃疡性结肠炎的疾病进展与促炎因子和抗炎因子分泌失衡密切相关。PUGLIESE D等^［19］研究发现，血清TNF-α水平与溃疡性结肠炎患者病情的严重程度呈正相关。当体内TNF-α分泌量升高时，淋巴细胞和中性粒细胞快速凝集在机体炎症部位，刺激其他相关免疫细胞释放促炎因子，加剧机体炎性反应。IL-6分泌量异常升高会增加肠上皮细胞通透性，刺激机体大量释放TNF-α，导致溃疡性结肠炎病情加重。IL-10是一种由Th2型细胞分泌的抗炎因子，其能够通过调控细胞免疫功能改善患者肠道黏膜功能，IL-10水平降低后导致溃疡性结肠炎病情加剧。CRP是反映机体炎症状态的有效指标，其在炎症状态下由肝脏合成，合成过程可能受到巨噬细胞的调控，其含量升高后可反映溃疡性结肠炎的炎症反应加重^［20］。本研究中，3组患者的IL-6、TNF-α、CRP水平均显著降低，IL-10水平均显著升高（P<0.05）；B组和C组的IL-6、TNF-α、CRP水平均明显低于A组，IL-10水平均明显高于A组（P>0.05），表明英夫利西单抗联合布拉氏酵母菌散剂和双歧杆菌四联活菌片与英夫利西单抗单独治疗均能够有效抑制溃疡性结肠炎患者血清促炎因子的分泌及激活抗炎因子的释放。分析原因为：英夫利西单抗可快速中和TNF-α，双歧杆菌四联活菌中的益生菌在患者肠道内进行快速繁殖，抑制由病原菌诱发的的炎性反应，降低IL-6、TNF-α、CRP水平，提高IL-10水平，从而纠正患者体内促炎因子和抗炎因子的表达。

综上所述，英夫利西单抗分别联合布拉氏酵母菌散剂和双歧杆菌四联活菌片治疗能够提高溃疡性结肠炎患者的总有效率，优于单纯应用英夫利西单抗治疗，双歧杆菌四联活菌片联合英夫利西单抗可有效调节肠道菌群，布拉氏酵母菌散剂与双歧杆菌四联活菌片联合英夫利西单抗可明显恢复肠黏膜屏障功能，抑制促炎因子的分泌，激活抗炎因子的释放，且安全性较好，值得临床应用。

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基金资助

邢台市重点研发计划项目(2023ZC047)