地屈孕酮联合黄体酮对早期先兆流产患者性激素、免疫功能、阴道微生态及保胎效果的影响

Effect of dydrogesterone combined with progesterone on sexual hormones, immune function, vaginal microbiota and fetal protection in patients with early threatened abortion

摘要

目的 评价地屈孕酮联合黄体酮对早期先兆流产（early threatened abortion，ETA）患者性激素、免疫功能、阴道微生态及保胎效果的影响。 方法 选取ETA患者100例，根据治疗方法不同分为对照组（黄体酮治疗）和观察组（地屈孕酮联合黄体酮治疗），各50例。评价并比较2组的性激素［雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）］水平、血清免疫细胞因子［白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4和γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）］水平、阴道微生态及保胎效果等。 结果 观察组的阴道出血消失时间［（4.01±0.93） d vs.（6.97±1.12） d］和腰腹部疼痛消失时间［（3.87±1.02） d vs.（6.34±1.10） d］显著短于对照组，保胎成功率（96.00% vs. 78.00%）显著高于对照组（P<0.05）。2组患者治疗后血清E2和P水平以及外周血IL-4水平显著高于治疗前，IL-2和IFN-γ水平显著低于治疗前（P<0.05）。观察组治疗后血清IL-2［（2.27±0.28） ng·mL^-1vs. （3.26±0.46） ng·mL^-1］和IFN-γ［（1.26±0.26） ng·mL^-1vs. （1.56±0.21） ng·mL^-1］均显著低于对照组，E2［（1 114.73±94.40） ng·L^-1vs. （925.70±78.74） ng·L^-1］、P［（48.23±5.07） nmol·L^-1vs. （35.62±4.54） nmol·L^-1］、IL-4［（1.47±0.32） ng·mL^-1vs. （0.84±0.17） ng·mL^-1］均显著高于对照组（P<0.05）。观察组治疗后正常阴道微生态比例（94.00% vs.72.00%）、乳酸杆菌相对丰度［（74.64%±5.32%） vs.（65.35%±10.08%）］均显著高于对照组（P<0.05）。观察组和对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义（12.00% vs. 8.00%，P>0.05）。 结论 地屈孕酮联合黄体酮能够促进ETA患者症状改善及性激素水平恢复，调节机体免疫功能及阴道微生态，提高保胎成功率，且安全性良好。

Abstract

Objective To evaluate the effects of dydrogesterone combined with progesterone on sexual hormones， immune function， vaginal microbiota and fetal protection in patients with early threatened abortion （ETA）. Methods 100 ETA patients were selected and divided into a control group （treated with progesterone） and an observation group （treated with dydrogesterone and progesterone） based on different treatment methods， with 50 patients in each group. The levels of sex hormones ［estradiol（E2） and progesterone （P）］， serum immune cytokines ［interleukin（IL）-2， IL-4， and interferon-γ （IFN-γ）］， vaginal microbiota， and fetal protection effects were evaluated and compared between the 2 groups. Results The disappearance time of vaginal bleeding ［（4.01±0.93） d vs. （6.97±1.12） d］ and the disappearance time of waist and abdominal pain ［（3.87±1.02） d vs. （6.34±1.10） d］ in observation group were significantly shorter than that in control group， and the success rate of fetal protection （96.00% vs. 78.00%） was significantly higher than control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum E2 and P， as well as the proportion of peripheral blood IL-4 in both groups， were significantly higher than before treatment， while the proportions of IL-2 and IFN-γ were significantly lower than before treatment （P<0.05）. After treatment， the serum IL-2 ［（2.27±0.28） ng·mL^-1vs. （3.26±0.46） ng·mL^-1］ and IFN-γ ［（1.26±0.26） ng·mL^-1vs. （1.56±0.21） ng·mL^-1］ in observation group were significantly lower than in control group， while the E2 ［（1 114.73±94.40） ng·L^-1vs. （925.70±78.74） ng·mL^-1］， P［（48.23±5.07） nmol·L^-1vs. （35.62±4.54） nmol·L^-1］， and IL-4 ［（1.47±0.32） ng·mL^-1vs. （0.84±0.17） ng·L^-1］ were significantly higher than in control group （P<0.05）. The proportion of normal vaginal microbiota （94.00% vs. 72.00%） and relative abundance of lactobacilli （74.64%±5.32% vs. 65.35%±10.08%） in observation group after treatment were significantly higher than that in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （12.00% vs. 8.00%， P>0.05）. Conclusion The combination of dydrogesterone and progesterone can promote the improvement of symptoms and the recovery of sexual hormone levels， regulate immune function and vaginal microbiota， and increase the success rate of fetal protection in patients with ETA， and has good safety.

关键词

早期先兆流产 / 地屈孕酮 / 黄体酮 / 性激素 / 保胎

Key words

early threatened miscarriage / dydrogesterone / progesterone / sexual hormones / fetal protection

先兆流产（threatened abortion，TA）是指怀孕28周内，出现少量阴道出血，并伴有阵发性腹痛，但早孕反应（恶心、呕吐、头晕、头痛等）仍然存在，盆腔检查宫口未开，胎膜完整，无妊娠物排出，子宫大小与孕周相符的情况^［1-2］。妊娠12周以内发生的TA称为早期先兆流产（early threatened abortion，ETA）^［3］，属于妊娠早期常见的并发症之一，若不及时治疗可引起贫血、感染、胚胎发育缓慢，甚至流产，不利于患者的身心健康。近年来，由于女性社会生活工作压力增加、环境污染加重以及孕妇生育年龄偏大等，导致ETA的发病率逐年升高，其防治亦成为妇产科研究的重点。目前，临床治疗ETA多采用期待治疗（卧床休息、避免性生活、加强营养、保持情绪稳定等）结合药物治疗，其中黄体酮为常用药物，用药后可提高孕酮（progesterone，P）水平^［4］；地屈孕酮属于孕激素，分子结构与孕酮十分接近，能够与黄体内孕酮受体特异性结合，调节雌性激素、肾上腺激素等，进而改善子宫内膜，使受精卵着床，为胚胎正常发育提供良好的环境^［5-6］。二者均为治疗ETA的常用药物，但单一用药的治疗效果有限。鉴于此，本研究评价了地屈孕酮联合黄体酮对ETA患者性激素、免疫功能、阴道微生态及保胎效果的影响，以期为临床合理用药提供参考。

1 一般资料

纳入我院2021年6月—2023年6月收治的100例ETA患者作为研究对象，根据治疗方法不同将其分为对照组和观察组，各50例。对照组平均年龄为（27.40±3.69） 岁，停经时间为（44.62±8.85） d，阴道出血时间为（5.37±2.05） d，妊娠次数为（1.67±0.85） 次，流产次数为（0.73±0.32） 次。观察组平均年龄为（27.29±3.73） 岁，停经时间为（46.70±9.15） d，阴道出血时间为（5.61±2.18） d，妊娠次数为（1.82±0.81） 次，流产次数为（0.79±0.37） 次。2组患者年龄、停经时间、阴道出血时间、妊娠次数和流产次数等资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究通过医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《自然流产诊治中国专家共识（2020年版）》中先兆流产的诊断标准；②单胎妊娠，停经时间<12个月；③黄体酮水平<25 ng·mL^-1；④无习惯性流产史；⑤有保胎要求；⑥入组前未接受任何治疗；⑦配合检查和治疗；⑧知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：①多胎妊娠；②本次为异位妊娠、葡萄胎、过期流产或难免流产；③合并生殖器畸形及器质性病变；④伴有重要脏器严重器质性疾病；⑤有家族遗传病史或夫妻任一方染色体异常；⑥对本研究所用药物过敏；⑦近期服用过其他相关或有拮抗作用的药物；⑧有精神疾病的患者。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均予以叶酸、维生素E、蛋白质等基础治疗，并叮嘱其卧床休息，避免剧烈运动；避免精神刺激，保持情绪稳定；禁止性生活；均衡营养膳食。对照组给予黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，规格为1 mL∶20 mg）治疗，P<10 μg·mL^-1者肌肉注射40 mg·d^-1，每日1次；P为10~20 μg·mL^-1者肌肉注射20 mg·d^-1，每日1次。观察组在黄体酮治疗的基础上口服地屈孕酮片（扬州奥锐特药业有限公司，规格为10 mg·片^-1），首剂40 mg，之后每隔8 h口服10 mg地屈孕酮片。2组均持续治疗21 d。

2.2 观察指标

2.2.1 临床症状消失时间

记录2组阴道出血、腰腹部疼痛等症状消失时间。

2.2.2 血清指标

分别于治疗前后，采集2组患者的空腹静脉血，分离血清，采用化学发光法检测雌二醇（estradiol，E2）、P、白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4和γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平。

2.2.3 阴道微生态评价

取阴道壁上1/3段侧壁分泌物，先将样本稀释，干湿涂片后，测定pH值、过氧化氢（hydrogen peroxide，H₂O₂）、白细胞酯酶（leukocyte esterase，LE）、唾液酸苷酶等，结合湿片超高倍镜、革兰氏染色油镜及生化结果，综合判定阴道微生态情况。正常为菌群密集度和多样性均为Ⅱ~Ⅲ级，优势菌为乳酸杆菌，且过氧化氢阳性、LE阴性，阴道pH值为3.8~4.5；失调为以上任1项出现异常。

2.2.4 保胎效果

保胎成功标准：ETA症状（如阴道出血、腰酸腹痛、小腹下坠感等）消失，人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平升高，B超提示胎儿大小与孕周相符，胎儿胎心搏动良好，继续妊娠1个月未见症状反复。

2.2.5 不良反应

记录2组治疗期间不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

应用SPSS 26.0软件对数据进行处理和分析。计量资料经验证符合正态分布的用（\overline{x}\pm s）表示，行t检验。计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床症状消失时间的比较

观察组的阴道出血和腰、腹部疼痛消失时间明显短于对照组（P<0.05）。见表1。

3.2 2组性激素水平的比较

2组治疗后的血清E2和P水平均较治疗前明显升高（P<0.05），且观察组治疗后的血清E2和P水平均显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 2组血清免疫细胞因子水平的比较

治疗后，2组血清IL-2和IFN-γ水平显著降低，IL-4水平显著升高（P<0.05）。观察组治疗后的血清IL-2和IFN-γ水平显著低于对照组，IL-4水平显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 2组阴道微生态情况的比较

2组治疗前的正常阴道微生态比例、乳酸杆菌相对丰度比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者的正常阴道微生态比例和乳酸杆菌相对丰度显著增加（P<0.05），对照组的正常阴道微生态比例无明显改变（P>0.05），乳酸杆菌相对丰度显著提高（P<0.05）。治疗后，观察组的正常阴道微生态比例、乳酸杆菌相对丰度显著高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 2组保胎效果及不良反应发生情况的比较

观察组的保胎成功率为96.00%，高于对照组的78.00%（P<0.05），2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

ETA是流产的先兆症状，以阴道出血和下腹痛为主要表现，若不及时干预，症状逐渐加剧，则会引起生殖道感染、流产不全、产道受损等不良情况，甚至继发不孕，严重威胁女性生殖健康。近年来，ETA的发生率逐年上升，已成为危害孕妇及胚胎健康的重要原因，如何进行安全、有效的保胎治疗并获得满意的妊娠结局是妇产科研究的热点。ETA的病因和发病机制复杂，涉及基因、解剖结构、免疫学、激素水平、感染及心理因素等方面^［7］。多项研究结果表明^［8-9］，孕妇内分泌异常是导致ETA发生最主要的原因，其中又以黄体功能不全较为常见，其会导致患者血清β-HCG及P水平降低，使子宫内膜发育迟缓，进而出现难免流产及不全流产。因此，外源性激素替代治疗对于降低流产风险、改善妊娠结局具有重要作用。

黄体酮作为天然孕激素，临床保胎多用此药，能促进子宫蜕膜组织生长，有利于胚胎继续发育，还可以抑制子宫收缩，使胎儿安全发育^［10-11］。地屈孕酮即去氢孕酮，是从薯蓣类植物中提取的一种合成孕激素，其结构与天然黄体酮极其接近，但活性是孕酮的1.5倍，口服低剂量即能获得较好效果，故被广泛用于由内源孕激素不足引起的各种疾病的治疗^［12-13］。地屈孕酮与人体孕激素受体具有极强的亲和力，其生物利用度高，无雄激素、肾上腺皮质激素样作用，头晕、嗜睡等不良反应少，对脂质代谢无影响，安全性和耐受性良好。本研究将地屈孕酮与黄体酮联合用于ETA的临床治疗，结果显示，观察组的阴道出血和腰、腹部疼痛消失时间明显短于对照组，保胎成功率显著高于对照组，治疗后血清E2和P水平均显著高于对照组（P<0.05）。表明黄体酮联合地屈孕酮可促进ETA患者临床症状的改善，调节性激素水平，提高保胎成功率。本研究的结果与张丽^［14］的研究结果一致，考虑原因是2种药物联合能起到协同治疗作用，改善患者的黄体功能，提高安胎效果。

近年来研究证实^［15-16］，ETA的发生与阴道微生态和免疫功能的改变密切相关。研究发现^［17］，正常妊娠女性的阴道优势菌种应为乳杆菌并达到平衡状态，当乳杆菌减少甚至消失，阴道菌群平衡被打破，致病菌增加则造成阴道微生态紊乱，随之流产、胎膜早破等不良妊娠结局显著增加。此外，有研究发现，ETA患者的机体处于免疫紊乱状态，表现为Th1/Th2细胞因子表达失衡，由Th1细胞因子介导的细胞免疫对胚胎可造成损伤，由Th2细胞因子介导的体液免疫则具有胚胎保护作用^［18］。IL-2和IFN-γ属于Th1细胞因子，IL-4为Th2细胞因子，上述因子能够介导体液免疫和同种排斥反应耐受，在妊娠过程中具有维持妊娠、促进胎儿正常发育的作用。本研究中，2组治疗后的血清IL-2和IFN-γ水平显著降低，IL-4水平显著升高，观察组治疗后的血清IL-2和IFN-γ水平显著低于对照组，IL-4水平显著高于对照组（P<0.05）。表明地屈孕酮联合黄体酮能改善ETA患者的免疫功能，分析原因为：2种药物联合提高了机体P水平，而P通过激活母体淋巴细胞合成孕酮诱导的封闭因子来介导其在妊娠期的免疫调节作用。观察组治疗后的正常阴道微生态比例、乳酸杆菌相对丰度均明显升高（P<0.05）。这与2种药物联合使用通过提高患者性激素水平及免疫功能，改善阴道微生态，为胎儿的继续生长提供更有利的条件有关。

综上所述，地屈孕酮联合黄体酮能够促进ETA患者的症状改善及性激素水平恢复，调节机体免疫功能及阴道微生态，提高保胎成功率，且安全性良好。但本研究样本量较小，且由于时间原因未随访至妊娠结束。因此，后续还需进一步研究证实。

参考文献

[1] 章秋莲， 张爱金， 王丹， 等. 补肾安胎方剂治疗先兆流产的效果及对子宫血流动力学指标、便秘发生情况的影响［J］. 中华中医药学刊， 2019， 37（6）： 1500-1502.

[2] ZHANG Qiulian， ZHANG Aijin， WANG Dan， et al. Effect of Bushen Antai Formula on uterine hemodynamics and constipation in threatened abortion pregnant women‍［J］. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine， 2019， 37（6）： 1500-1502.

[3] KHAN R I， TAIMOOR A， NAZIR A， et al. Association of subchorionic hematoma with preterm labour in patients with threatened abortion‍［J］. J Ayub Med Coll Abbottabad， 2021， 33（3）： 451-455.

[4] 张佳缘， 夏宛廷， 黄金珠， 等. 674例早期先兆流产患者孕产史中医证型与疗效及安胎切入时机的相关性研究［J］. 时珍国医国药， 2019， 30（10）： 2452-2454.

[5] ZHANG Jiayuan， XIA Wanting， HUANG Jinzhu， et al. Study on the correlation between traditional Chinese medicine syndrome types， therapeutic effects， and timing of safe pregnancy in 674 patients with early threatened miscarriage history‍［J］. Lishizhen Medicine and Materia Medica Research， 2019， 30（10）： 2452-2454.

[6] GREENE M F. Progesterone for threatened abortion‍［J］. N Engl J Med， 2019， 380（19）： 1867-1868.

[7] KATALINIC A， SHULMAN L P， STRAUSS J F， et al. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy： A scoping review and Meta-analysis‍［J］. Reprod Biomed Online， 2022， 45（2）： 365-373.

[8] 凌华萍， 仝进毅， 刘凤娟. 地屈孕酮联合间苯三酚治疗孕妇先兆流产的临床研究‍［J］. 中国临床药理学杂志， 2020， 36（24）： 3978-3980.

[9] LING Huaping， TONG Jinyi， LIU Fengjuan. Clinical trial of dydrogesterone combined with phloroglucinol in the treatment of pregnant women with threatened abortion‍［J］. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology， 2020， 36（24）： 3978-3980.

[10] ZHOU J， HUANG Z， PAN X， et al. New thoughts in exploring the pathogenesis， diagnosis， and treatment of threatened abortion‍［J］. Biosci Trends， 2019， 13（3）： 284-285.

[11] 位菊峰， 杨琳琳， 方辉， 等. 滋肾育胎丸联合黄体酮治疗黄体功能不全型先兆流产的疗效观察‍［J］. 世界中医药， 2022， 17（15）： 2195-2198.

[12] WEI Jufeng， YANG Linlin， FANG Hui， et al. Efficacy of Zishen Yutai Pill combined with progesterone in treatment of threatened abortion with luteal insufficiency‍［J］. World Chinese Medicine， 2022， 17（15）： 2195-2198.

[13] 朱海波. 地屈孕酮协同黄体酮用于黄体功能不全型先兆流产的疗效分析‍［J］. 中国药物与临床， 2020， 20（9）： 1525-1527.

[14] ZHU Haibo. Analysis of the therapeutic effect of progesterone combined with progesterone for threatened miscarriage of luteal insufficiency type‍［J］. Chinese Remedies & Clinics， 2020， 20（9）： 1525-1527.

[15] 颜晓钏， 卢亦彬. 温肾安胎汤结合黄体酮针对先兆流产内分泌水平和T淋巴细胞亚群因子影响的研究［J］. 中华中医药学刊， 2020， 38（6）： 229-232.

[16] YAN Xiaochuan， LU Yibin. Effect of wenshen antai decoction and progesterone on levels of endocrine and T lymphocyte subgroup factors in patients with threatened abortion‍［J］. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine， 2020， 38（6）： 229-232.

[17] MCLINDON L A， JAMES G， BECKMANN M M， et al. Progesterone for women with threatened miscarriage （STOP trial）： A placebo-controlled randomized clinical trial［J］. Hum Reprod， 2023， 38（4）： 560-568.

[18] WU J M， NING Y， LIAO J， et al. Effect on immune factors and serum CA125 in patients of threatened abortion in early pregnancy complicated with subchorionic hematoma treated with auricular acupuncture combined with dydrogesterone‍［J］. Chin Acupunct Moxibustio， 2019， 39（10）： 1046-1050.

[19] 张慧君， 沈志娟， 覃小敏， 等. 低剂量结合雌激素与标准剂量CEE联合天然黄体酮或地屈孕酮对围绝经期综合征患者骨密度的影响研究‍［J］. 中国骨质疏松杂志， 2020， 26（2）： 198-201.

[20] ZHANG Huijun， SHEN Zhijuan， QIN Xiaomin， et al. Effects of low-dosage and standard-dosage conjugated equine estrogens plus natural progesterone or dydrogesterone on bone mineral density in perimenopausal syndrome patients［J］. Chinese Journal of Osteoporosis， 2020， 26（2）： 198-201.

[21] 张丽. 黄体酮联合地屈孕酮治疗黄体功能不足性先兆流产的临床效果‍［J］. 中国计划生育学杂志， 2019， 27（1）： 29-32.

[22] ZHANG Li. Clinical effect of progesterone combined with dydrogesterone for treating pregnant women with threatened abortion because of luteal insufficiency‍［J］. Chinese Journal of Family Planning， 2019， 27（1）： 29-32.

[23] 林雪珊， 何晓芳， 陈秀娟. 先兆流产患者阴道微生态与Th1及Th2细胞因子的关系探讨‍［J］. 中国微生态学杂志， 2020， 32（12）： 1460-1464.

[24] LIN Xueshan， HE Xiaofang， CHEN Xiujuan. Relationship between vaginal microecology and Th1/Th2 cytokines in patients with threatened abortion‍［J］. Chinese Journal of Microecology， 2020， 32（12）： 1460-1464.

[25] SOYSAL C， SARI H， IŞIKALAN M M， et al. Role of the systemic immune-inflammation index in threatened abortion patients and predicting of abortion‍［J］. J Obstet Gynaecol Res， 2023， 49（7）： 1723-1728.

[26] 李亚欣， 李宗光， 钱自强， 等. 正常孕妇阴道菌群特征及影响因素‍［J］. 中华微生物学和免疫学杂志， 2022， 42（1）： 50-61.

[27] LI Yaxin， LI Zongguang， QIAN Ziqiang， et al. Vaginal microbiota characteristics and influencing factors in normal pregnant women‍［J］. Chinese Journal of Microbiology and Immunology， 2022， 42（1）： 50-61.

[28] 吴少卿， 廖旭东， 文道林. 先兆流产孕妇Th1/Th2细胞因子平衡状况分析［J］. 检验医学， 2011， 26（11）： 756-758.

[29] WU Shaoqing， LIAO Xudong， WEN Daolin. Analysis of the balance of helper T cell 1/helper T cell 2 cytokines in threatened abortion women‍［J］. Laboratory Medicine， 2011， 26（11）： 756-758.