维生素D联合动态血糖监测下胰岛素持续输注治疗妊娠期糖尿病的疗效

Efficacy and mechanism of vitamin D combined with continuous insulin infusion under dynamic blood glucose monitoring in the treatment gestational diabetes

摘要

目的 探讨维生素D联合动态血糖监测下胰岛素持续输注治疗妊娠期糖尿病的疗效。 方法 回顾性分析2021年1月至2023年12月收治的320例妊娠期糖尿病患者，将其分为对照组和研究组，各160例。对照组接受胰岛素持续输注治疗，并在动态血糖监测指导下调整胰岛素用量。研究组患者在此基础上口服维生素D滴剂。2组均连续治疗4周。比较2组的血糖控制指标［血糖控制达标时间、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）］、胰岛素用量、母婴结局和血清总25-羟维生素D、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）。 结果 研究组患者的FPG达标时间短于对照组，日均胰岛素用量和妊娠期体质量增加量均低于对照组（P<0.05）。研究组治疗1周时的FPG、HbA1c水平均低于对照组（P<0.05），研究组治疗1、4周时的2 hPG水平均低于对照组（P<0.05）。治疗后，对照组的血清总25-羟维生素D水平显著低于治疗前，总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例显著高于治疗前；研究组的总25-羟维生素D水平显著高于治疗前，总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例显著低于治疗前（P<0.05）。研究组治疗后的血清总25-羟维生素D水平显著高于对照组，总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例显著低于对照组（P<0.05）。2组患者治疗后的血清VEGF水平均降低，PlGF水平均升高（P<0.05）。研究组治疗后的血清VEGF水平低于对照组，PlGF水平高于对照组（P<0.05）。研究组孕妇低血糖、早产和妊娠期高血压的发生率低于对照组（P<0.05），胎儿呼吸窘迫综合征、高胆红素血症的发生率低于对照组（P<0.05）。 结论 维生素D联合动态血糖监测下胰岛素持续输注可更快速和准确地控制妊娠期糖尿病患者的血糖，提高维生素D水平，改善胎盘血管生成功能，减少不良妊娠结局。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of vitamin D combined with continuous insulin infusion under dynamic blood glucose monitoring in the treatment of gestational diabetes. Methods Retrospective analysis： 320 patients with gestational diabetes admitted by our obstetrics department from January 2021 to December 2023 were divided into control group and study group， with 160 cases in each group. The control group was treated with continuous insulin infusion and insulin dosage was adjusted under the guidance of dynamic blood glucose monitoring. On this basis， the study group of patients took Vitamin D Drops orally. The both groups were treated continuously for 4 weeks. The blood glucose control indicators ［the time to achieve blood glucose control， fasting blood glucose （FPG）， 2-hour postprandial blood glucose （2 hPG）， and glycated hemoglobin HbA1c （HbA1c）］， insulin dosage， maternal and infant outcomes， and serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and placental growth factor （PlGF） were compared between the 2 groups. Results The time of reaching the standard of FPG in study group was shorter than that in control group， and the daily average insulin dosage and the increase of body mass during pregnancy were lower than that in control group （P<0.05）. The levels of FPG and HbA1c in study group were lower than in control group after 1 week of treatment （P<0.05）， the 2 hPG levels in study group after 1 and 4 weeks of treatment were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， the total serum 25-（OH） D level in control group was significantly lower than before treatment， and the proportion of deficiency/insufficiency was significantly higher than before treatment； The total level of 25-（OH） D in study group was significantly higher than before treatment， and the proportion of deficiency/insufficiency was significantly lower than before treatment （P<0.05）. After treatment， the total serum 25-（OH） D level in study group was significantly higher than control group， and the deficiency/insufficiency ratio was significantly lower than control group （P<0.05）. After treatment， the level of serum VEGF decreased and the level of PlGF increased （P<0.05）. The level of serum VEGF in study group was lower than in control group， and the level of PlGF was higher than in control group （P<0.05）. The incidence of hypoglycemia， premature delivery and hypertension during pregnancy in study group was lower than in control group （P<0.05）， and the incidence of fetal respiratory distress syndrome and hyperbilirubinemia was also lower than in control group （P<0.05）. Conclusion Vitamin D combined with continuous insulin infusion under dynamic glucose monitoring can more effectively and quickly control blood glucose， improve vitamin D and insulin secretion， reduce placental vascular disease and reduce adverse pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes mellitus.

关键词

妊娠期糖尿病 / 维生素D / 胰岛素 / 动态血糖监测 / 母婴结局

Key words

gestational diabetes / vitamin D / insulin / dynamic blood glucose monitoring / maternal and infant outcomes

妊娠期糖尿病是妊娠合并糖尿病中较常见的一种形式，近年来该病的发生率呈上升趋势。妊娠期糖尿病能导致子痫前期、妊娠期高血压、早产等不良妊娠结局，目前临床多采用行为改变、药物治疗等积极控制血糖，能够明显改善母婴妊娠结局^［1］。对于通过饮食调整、运动疗法等方式无法有效控制血糖的妊娠期糖尿病孕妇需给予胰岛素治疗，但皮下注射胰岛素容易出现血糖波动大、低血糖等问题^［2-3］。在胰岛素治疗过程中使用动态血糖监测系统能够实时准确监测患者的血糖变化情况，可快速识别患者是否发生高血糖或者低血糖。但有研究发现，随孕周延长，妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗逐渐增加，且体内激素、炎症脂肪细胞因子的变化可能降低胰岛素的治疗效果^［4］。妊娠期糖尿病的发生和进展与维生素D缺乏有较强的相关性，且维生素D的缺乏也可能使不良妊娠结局的发生风险增加。有报道称血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）^［5］、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）^［6］与妊娠期糖尿病孕妇胎盘血管病变具有十分密切的关系，这2种因子的血清表达水平对于预测不良妊娠结局、评估临床疗效有一定应用价值。但目前鲜有关于维生素D补充联合动态血糖监测下胰岛素持续输注治疗妊娠期糖尿病的相关报道，本研究对320例妊娠期糖尿病孕妇进行了系统研究，探讨在联合动态血糖监测下胰岛素持续输注基础上补充维生素D对于妊娠期糖尿病患者的治疗效果及对其血糖、妊娠结局的影响，旨在为更好地控制患者血糖、减少并发症和不良妊娠结局提供新的思路。

1 一般资料

选取本院2021年1月至2023年12月收治的320例妊娠期糖尿病患者作为研究对象，按治疗方法将其分为对照组（160例）和研究组（160例）。对照组患者使用胰岛素泵持续输注治疗，并在动态血糖监测指导下调整胰岛素用量。研究组患者在此基础上口服维生素D。2组患者各项一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的原则，并经过医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合妊娠期糖尿病的诊断标准^［7］；②单胎；③经饮食控制、运动等保守治疗7 d后血糖指标仍异常者；④年龄为20~42岁；⑤临床资料完整。

排除标准：①合并重要脏器功能障碍和全身系统性疾病者；②合并精神疾病、恶性肿瘤者；③临床资料缺失者。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均接受饮食干预和运动治疗。每日严格监测患者餐前、餐后和入睡前的血糖，根据血糖和体质量指数估算每日胰岛素用量。对照组患者佩戴动态血糖监测仪进行24 h血糖监测，包括每10 s采集1次血糖信号，每5 min计算1次血糖平均值。每24 h下载1次血糖数据，根据用药前3 d的血糖动态变化调整胰岛素输注速度和用量。用美国Medtronic公司712型胰岛素泵，向导管泵入诺和灵R（规格为3 mL∶300单位，Novo Nordisk A/S公司），初次胰岛素使用量以孕前体质量每日0.4~0.6 U·kg^-1计算，40%~50%预定胰岛素用量设定为基础量并分为不同时段进行持续皮下注射，余下量作为三餐前追加量平均分配。观察组在此基础上口服维生素D滴剂［ 规格为每粒含维生素D 3 800单位，国药控股星鲨制药（厦门）有限公司］，每次1粒，每日1次。2组患者均连续治疗4周。血糖控制达标标准：空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）<5.5 mmol·L^-1，餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）<6.7 mmol·L^-1。

2.2 观察指标

2.2.1 实验室指标

分别于治疗前、治疗1周和治疗4周时用血糖仪检测患者FPG、餐后2 hPG，用高效液相色谱法检测空腹血清糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平。分别于治疗前后采集5 mL空腹静脉血，以3 000 r·min^-1离心10 min后分离血清，用化学发光法检测VEGF和PlGF水平；用串联质谱法检测血清中总25-羟维生素D水平，并据此将患者分为缺乏（<12 ng·mL^-1）、不足（12~20 ng·mL^-1）、正常（>20~100 ng·mL^-1）和过量（>100 ng·mL^-1）。

2.2.2 血糖控制

记录2组患者的空腹血糖达标时间、日均胰岛素用量和妊娠期体质量增加量。

2.2.3 母婴结局

记录2组孕妇和胎儿不良妊娠结局的发生情况。

2.3 统计学方法

用SPSS 25.0统计学软件进行数据录入、分析。计量资料用（\overline{x}±s）表示，组间比较用t检验；计数资料用“例（%）”表示，组间比较用χ²检验。α=0.05作为检验水准。

3 结果

3.1 2组患者FPG达标时间、胰岛素用量和体质量增加量的比较

与对照组比较，研究组患者的FPG达标时间缩短，日均胰岛素用量和妊娠期体质量增加量均降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者不同时间FPG、2 hPG和HbA1c水平的比较

研究组治疗1周时的FPG水平、HbA1c水平均低于对照组（P<0.05）；治疗1、4周时的2 hPG水平均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组患者治疗前后血清VEGF和PlGF水平的比较

2组治疗前血清VEGF和PlGF水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的血清VEGF水平均降低，PlGF水平均升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。2组治疗后的血清VEGF和PlGF水平比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者治疗前后血清总25-羟维生素D水平的比较

治疗前，2组患者的血清总25-羟维生素D水平和缺乏/不足总比例比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，对照组的血清总25-羟维生素D水平显著低于治疗前，总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例显著高于治疗前；研究组的总25-羟维生素D水平显著高于治疗前，总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例显著低于治疗前（P<0.05）。研究组治疗后的血清总25-羟维生素D水平显著高于对照组，总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组母婴结局的比较

研究组孕妇低血糖、早产和妊娠期高血压的发生率均低于对照组，胎儿呼吸窘迫综合征、高胆红素血症的发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表6、表7。

4 讨论

妊娠期糖尿病是围孕期常发生的一种血糖异常疾病，可对孕妇自身和胎儿造成一系列损伤和健康威胁。通过血糖测定、口服葡萄糖耐量试验能够有效筛查妊娠期糖尿病，通过饮食调整、运动疗法、药物治疗等手段可控制患者的血糖，进而减小不良妊娠结局^［8］。对于经饮食、运动等无法有效控制血糖的患者，通常需要给予胰岛素治疗，既往多于每餐前30 min进行皮下注射，但这种给药方案难以准确把握注射时间，易导致孕妇出现低血糖症状；另一方面，分多次给予患者外源性胰岛素注射可能引起机体内分泌和代谢功能紊乱，造成血糖波动增加^［9］。血糖动态监测系统能够无创、连续、动态监测患者的血糖变化并定时计算血糖水平的平均值，医生通过下载和查看数据能够及时发现患者的血糖波动并及时调整胰岛素泵输注速度和药物用量，进一步降低患者血糖波动幅度^［10-11］。本研究中，对照组患者的血糖平均达标时间为（4.63±2.53） d，表明血糖动态监测能够发挥快速控制血糖的作用。

由于妊娠期糖尿病发病机制复杂，雌孕激素、炎症脂肪因子等异常表达均对胰岛素抵抗有显著影响，且随患者妊娠时间延续而逐渐加剧^［12］。另一方面，孕妇在妊娠期的代谢改变易发生夜间低血糖或者“黎明”现象，会减弱胰岛素治疗的长期效果。有研究发现，维生素D不仅能够调节钙磷和骨代谢，还能调控葡萄糖和胰岛素代谢^［13］。张黎明等^［14］研究发现，维生素D能调节胰岛β细胞的分泌功能，并增加机体组织对胰岛素的敏感程度以及细胞对葡萄糖的摄取能力，当体内维生素D水平不足时可引起自身胰岛β细胞分泌功能受损、胰岛素敏感度降低。国外有研究发现，妊娠期糖尿病孕妇血清中25-羟基维生素D水平显著低于正常孕妇，且随着病情加重，25-羟基维生素D水平持续降低^［15］。

本研究中，研究组患者的FPG达标时间短于对照组（P<0.05），研究组治疗1周时的FPG水平、HbA1c水平以及治疗1周和4周时的2 hPG水平均低于对照组；研究组孕妇低血糖、早产和妊娠期高血压等不良结局发生率以及胎儿呼吸窘迫综合征、高胆红素血症等不良事件发生率均显著低于对照组。与钱阔等^［16］及杨雪莉^［17］的研究结果一致。2组患者治疗4周时FPG和HbA1c水平比较差异无统计学意义，这可能与通过血糖动态监测系统了解患者血糖波动情况来调节胰岛素输注量以更好地控制患者的血糖有关。

本研究中，对照组和研究组治疗前总25-羟维生素D缺乏/不足的比例分别为73.75%、76.87%，表明妊娠期糖尿病患者中存在普遍的维生素D缺乏。经过治疗，对照组的总25-羟维生素D水平显著降低，缺乏/不足比例显著增加，这与妊娠进程中胎儿发育对维生素D的需求不断增加有关；研究组孕妇补充维生素D则显著提高了血清总25-羟维生素D水平，显著降低了总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例。研究组治疗后的血清总25-羟维生素D水平显著高于对照组，总25-羟维生素D水平缺乏/不足比例显著低于对照组（P<0.05）。郭巍等^［18］研究发现，在胰岛素治疗的基础上联合应用维生素D和运动干预能够显著改善妊娠期糖尿病患者的血糖，减少不良妊娠结局。妊娠期体质量增加量过高是造成妊娠期糖尿病发生的重要因素，且妊娠期糖尿病患者更易发生肥胖，造成妊娠期高血压、巨大儿等不良妊娠结局发生率增加^［19］。既往研究发现，血糖控制不佳的妊娠期糖尿病患者孕期体质量增加量更多^［20］。本研究中，研究组患者日均胰岛素用量和妊娠期体质量增加量显著少于对照组。本研究结果表明通过胰岛素联合维生素D能更有效地控制患者的血糖，减少不良结局。另有研究发现，妊娠期糖尿病患者血清25-羟维生素D3水平下降得越明显，胰岛素抵抗越严重，通过维生素D的补充能够显著改善胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性，进而提高胰岛素合成、分泌水平^［21］。

VEGF是人体重要的促进血管生成的因子，能调控血管再生和内皮细胞渗透性。VEGF与其受体结合后能特异性刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，进而造成胎盘形态、分子层面的改变^［5］。陈志芳^［22］研究发现，妊娠期糖尿病孕妇血清VEGF水平高于孕周相同的正常孕妇。妊娠期糖尿病患者的一项重要的生理特征在于其体内血糖、糖基化终产物始终处于较高水平，并有较为严重的缺氧和缺血，这都促进VEGF过量表达，造成胎盘血管生成增加，血管通透性增加，营养和氧气摄入增加，胎儿营养过剩，出现巨大儿、宫内窘迫等并发症^［23］。PlGF主要由胎盘、心脏等组织表达，现有研究发现，PlGF在胎盘形成过程中参与维持滋养层细胞的分化和增殖，并诱导胎盘血管的形成^［24］。PlGF表达异常对胎盘正常功能造成严重影响，可改变胎盘血流动力学，使胎儿从母体获取营养物质的能力下降甚至中断，导致胎儿窒息、早产甚至死亡^［25］。史亚波等^［26］通过体外实验证实PLGF能够抑制高糖导致的HTR-8/SVneo滋养细胞凋亡增加。在本研究中，患者治疗后的血清VEGF水平降低，PlGF水平升高，研究组治疗后的VEGF水平显著低于对照组，PlGF水平显著高于对照组，表明在动态血糖监测下胰岛素泵输注基础上联合维生素D可以更有效地控制血糖，改善胎盘微环境，调节血管生长，进而减小不良妊娠结局的发生。既往研究发现，维生素D能够促进血管再生，这对于胎盘发育过程中微血管的形成有重要作用，当血清维生素D水平下降至50 nmol·L^-1后，血清PlGF和VEGF水平也相应降低^［27］，表明维生素D能够维持妊娠期胎盘血管内皮细胞的稳定性。

综上所述，维生素D联合动态血糖监测下胰岛素持续输注可更有效、快速地控制妊娠期糖尿病患者的血糖，提高血清维生素D和胰岛素水平，改善胎盘血管生成功能，降低母婴不良结局发生率，可在临床推广应用。本次研究未对本院妊娠期糖尿病孕妇进行普遍应用和观察，且观察指标有限，可能未完全体现该治疗方案的应用价值和弊端，仍需进一步深入研究和探讨。

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基金资助

海南省自然科学基金项目(813265)