基于FAERS数据库对替格列汀不良事件的信号挖掘分析

Signal mining and analysis of adverse events of teneligliptin based on FAERS database

摘要

目的 利用报告比值比（reported odds ratio， ROR）法和比例报告比值法（proportional reported odds ratio， PRR）对美国食品药品管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库中替格列汀的相关报告进行深入挖掘，旨在发现该药物的不良事件（adverse event， ADE）信号，为临床安全、合理用药提供参考。 方法 从美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统数据库提取2012年1月至2023年9月替格列汀的 ADE报告，用ROR法和PRR法挖掘潜在的ADE信号，同时与药品说明书和相关个案文献进行比对，并结合欧洲药品管理局制定的指定医疗事件（designated medical event，DME）清单进行筛选和分析。 结果 获得替格列汀ADE报告1 694份，检出阳性信号108个，共涉及15个系统器官分类（systemic organ classifications，SOC），主要为代谢及营养类疾病、感染及侵染类疾病、各类检查、各类神经系统疾病、呼吸系统、胸及纵隔疾病、心脏器官疾病等；脑梗死、糖尿病、感染性肺炎、尿路感染、糖尿病酮症酸中毒、恶性肿瘤进展、呼吸衰竭和横纹肌溶解等ADE未在其药品说明书中提及。检出了4个DME，其中横纹肌溶解未在其药品说明书中提及。 结论 挖掘出的常见ADE信号与替格列汀的药品说明书基本一致；临床使用中应特别关注横纹肌溶解等替格列汀药品说明书中未提及的DME以及ADE，以降低用药风险。

Abstract

Objective To use the reported odds ratio （ROR） and proportional reported odds ratio （PRR） methods to deeply explore the relevant reports of teneligliptin in the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System （FAERS） database of the US Food and Drug Administration （FDA）， with the aim of discovering adverse event （ADE） signals of the drug and providing reference for safe and rational clinical use. Methods The ADE reports for teneligliptin from the US FAERS database from January 2012 to the third quarter of 2023 were extracted. The ROR and PRR methods were used to explore the potential ADE signals， and compare them with drug instructions and relevant case literature. The data were screened and analyzed in conjunction with the designated medical event （DME） list developed by the European Medicines Agency. Results 1 694 ADE reports of teneligliptin were obtained， with 108 positive signals detected， involving 15 systemic organ classifications （SOC）， mainly metabolic and nutritional diseases， infectious and infectious diseases， various examinations， various neurological diseases， respiratory system， thoracic and mediastinal diseases， and cardiac organ diseases， etc.. Brain infarction， diabetes， infectious pneumonia， urinary tract infection， diabetes ketoacidosis， malignant tumor progression， respiratory failure， rhabdomyolysis and other ADEs were not mentioned in the drug package. Four DME were detected， among which rhabdomyolysis was not mentioned in its drug instructions. Conclusion The common ADE signals mined are basically consistent with the drug instructions of teneligliptin. In clinical use， special attention should be paid to DME and ADE not mentioned in the drug instructions， such as rhabdomyolysis， to reduce medication risks.

Graphical abstract

关键词

美国FDA不良事件报告系统数据库 / 替格列汀 / 药品不良事件 / 信号挖掘 / 比例失衡测量法 / 指定医疗事件

Key words

Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database / teneligliptin / adverse drug events / signal mining / disproportionality measures / designated medical events

二肽基肽酶4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）类降糖药物以其明确的药物靶点、可靠的疗效和安全性，被权威指南推荐为2型糖尿病的基础治疗药物^［1］。作为全球第6个获批上市的第三代DPP-4抑制剂，替格列汀具有其独特的优势和特点。该药物能抑制DPP-4酶的活性，有效减少胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的降解，从而降低血糖，修复受损的β细胞^［2］。自2012年起，替格列汀先后在多个国家（如日本、韩国、印度等）获批上市。2021年8月，中国国家药品监督管理局也批准了替格列汀的注册申请。除了与其他DPP-4i相似的疗效外，替格列汀具有独特的优势，它是目前唯一经证实可以通过增加剂量提高降糖效果的药物^［3］。一项长期的上市后监测研究结果显示，替格列汀对各种肾功能不全的患者均表现出良好的降糖效果和肾功能维护作用，且长期应用安全性好^［4］。一项开放标签、非随机的平行组研究结果显示，替格列汀在肝功能损害患者中耐受性良好，肝功能不全患者无需调整用药剂量^［5］。2023年，一项最新的荟萃分析涵盖了13项RCT研究，表明替格列汀无论是单药治疗，还是与其他降糖药联合治疗，均可显著改善胰岛素抵抗，这进一步凸显出其独特的优势^［6］。

2023年12月13日，替格列汀经过国家医保谈判成功进入国家医保目录，为2型糖尿病患者提供了更经济的治疗选择。尽管替格列汀在上市前经过了严格的评估，但由于用药时间有限，仍可能存在一些潜在的迟发或罕见的不良反应。在国内，关于替格列汀安全性的研究较少，临床数据不足，需要更多的数据进行分析和研究。

美国食品药品管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration adverse event reporting system，FAERS）是全球最大的药品不良事件数据库，包含了上市药品和生物制品的不良反应信息。欧洲药品管理局制定并使用指定医疗事件（designated medical event，DME）清单来重点关注潜在的不良反应^［7］。本研究基于FAERS数据库对替格列汀的不良反应数据进行挖掘和分析，以期为临床合理、安全用药提供参考。

1 一般资料

研究所采用的数据源为FAERS数据库，并借助Open-Vigil 2.1进行数据提取和查询。Open-Vigil 2.1是一款由德国基尔大学学者开发的药物警戒工具，可用于查询FAERS数据库，通过检索药品名称和商品名筛选出相关药品不良事件（adverse event，ADE），并结合该药上市时间进行统计分析。其主要功能包括，数据提取和筛选：能够从FAERS数据库中提取特定药品的ADE报告，并根据用户需求进行筛选；信号挖掘：采用多种方法（如比例失衡法）挖掘 ADE 信号，检测潜在的风险信号；数据分析：对挖掘出的信号进行分析，统计不同系统器官分类（systemic organ classifications，SOC）的 ADE 发生情况。数据收集的时间跨度为2012年1月至2023年9月；检索目标药物包括通用名“Teneligliptin”以及“Pyrazoles”和“Thiazolidines”，对替格列汀ADE报告进行挖掘分析。

2 方法

2.1 信号挖掘与分析

本研究采用报告比值比（reported odds ratio，ROR）法和比例报告比值法（proportional reported odds ratio，PRR）对替格列汀的信号进行挖掘，2种方法的统计原理和计算相对简单，易于理解和应用，能够在大量药物不良反应报告数据中相对快速地发现可能的异常信号，有助于早期预警。同时，它们可以应用于不同规模和类型的数据，对于初步筛选和监测有一定价值，而且不需要复杂的模型和高额的计算成本，在资源有限的情况下较为实用。然而，它们也存在一些局限性，如可能受到多种因素干扰、不能完全确定因果关系等，但在药物警戒的早期阶段和初步分析中，它们仍然是重要的工具和方法。2种方法均是基于比例失衡法四格表（见表1）来计算药品ROR和PRR数值^［8-9］，计算方法见表2。信号判定标准：ADE报告例数≥3例，ROR≥2，PRR≥2，ROR 95%CI下限>1且χ²≥4，表明产生阳性信号^［10］。用Excel 2019完成数据清洗、SOC以及首选语（preferred term，PT）的映射。此外，本研究对挖掘到的信号进行了与替格列汀药品说明书及相关个案文献的比对分析。

2.2 MedDRA数据的标准化

使用国际人用药品注册技术协调会发布的国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的SOC和PT，对生成的信号进行映射分析。在本文中，SOC和PT的中英文表述均遵循MedDRA，以提高研究的可信度和准确性。本文使用的术语版本均为MedDRA 26.1。

欧盟于2016年发布了DME清单，包括急性胰腺炎、胰腺炎等62个PT信号^［11］。为避免遗漏与用药有关的严重特异性医疗事件，本研究将同时基于DME清单对替格列汀的ADE进行筛选和分析。

3 结果

3.1 替格列汀ADE报告的基本信息

2012年1月至2023年9月，从FAERS数据库共收集到替格列汀ADE报告1 694份。自2012年上市后到2022年，替格列汀ADE 报告数总体呈上升趋势，其中2022年的报告数量最多（307份），见图1。

1 694份ADE报告中，男性（853份，50.35%）多于女性（516份，30.46%）；>60岁（64.76%）为报告主要集中的年龄段；日本为主要上报国家（80.40%）；2022年为报告主要年份（18.12%），并且从2015年到2022年呈现整体递增的趋势；严重ADE报告的结局主要涉及住院或住院时间延长（59.03%），其他情况包括如死亡、危及生命和残疾。见表3。

3.2 ADE累及SOC分析结果

用MedDRA 26.1对所收集的ADE进行汉化，并通过术语多级结构映射将其归类到SOC。在删除与药物治疗无关或适应证相关的信号后，如产品问题、各种手术及医疗操作等，最终获得108个阳性信号，共涉及691例ADE 报告、15个SOC，其分布情况见图2。阳性信号个数排前5位的SOC分别是代谢及营养类疾病（18个，23.79%）、感染及侵染类疾病（13个，12.04%）、各类检查（11个，10.19%）、各类神经系统疾病（11个，10.19%）、呼吸系统、胸及纵隔疾病（9个，8.33%）和心脏器官疾病（9个，8.33%）。其中，代谢及营养类疾病对应的累计ADE报告数量最多，为149例。见表4。

3.3 ADE信号及DME分析结果

3.3.1 发生频次排前50位的ADE信号

对108个ADE信号中发生频次排前50位的PT进行分析，结果见表5。由表5可知，发生频次较高的PT如食欲减退（ROR为5.451，PRR为5.246）、肾功能损害（ROR为11.565，PRR为11.136）、低血糖（ROR为17.433，PRR为16.917）、间质性肺炎（ROR为17.002，PRR为16.529）、类天疱疮（ROR为80.535，PRR为78.627）、心力衰竭（ROR为7.045，PRR为6.911）等，均与替格列汀的说明书一致；但脑梗死、糖尿病、感染性肺炎、尿路感染、糖尿病酮症酸中毒、恶性肿瘤进展、呼吸衰竭和横纹肌溶解等PT未在其药品说明书中提及。

3.3.2 信号强度排前50位的ADE信号

ROR法和PRR法筛选结果的一致性较高，本研究以ROR法来分析ADE信号强度排前50位的PT，结果见表6。由表6可知，信号强度较高的PT如尿酮体检出［ROR为159.31，95%CI（65.787，385.788）］、类天疱疮［ROR为80.535，95%CI（46.399，139.786）］、低血糖［ROR为17.433，95%CI（10.752，28.264）］、大肠息肉［ROR为41.507，95%CI（18.547，92.89）］、间质性肺疾病［ROR为17.002，95%CI（10.337，27.965）］及药疹［ROR为15.107，95%CI（6.26，36.457）等］均与替格列汀说明书一致；但是，前列腺脓肿［ROR为1 113.646，95%CI（404.302，3 067.532）］、鼻脑型毛霉菌病［ROR为377.011，95%CI（139.563，1 018.442）］、脑干梗死［ROR为214.792，95%CI（79.859，577.718）］、血酮体升高［ROR为208.003，95%CI（77.348，559.354）］、心脏肥大［ROR为152.642，95%CI（48.842，477.042）］、高血糖高渗非酮症综合征［ROR为112.655，95%CI（36.092，351.637）］、中毒性脑病［ROR为71.136，95%CI（35.344，143.175）］等均未在其说明书中出现。

表6　替格列汀ADE信号强度排前50位的PT

Tab.6 The top 50 PTs in terms of ADE signal intensity for teneligliptin

3.3.3 DME分析结果

将筛选出的108个阳性信号与DME清单比对，共检出4个DME，见表7。由表7可知，急性胰腺炎、药物诱导的肝损伤和急性肾损伤均在替格列汀说明书有提及。但是，横纹肌溶解未在其药品说明书中提及。

4 讨论

4.1 替格列汀ADE报告构成情况分析

随着我国新药上市的数量和速度不断攀升，上市后药品的安全风险管理显得愈发重要。2019年新修订的《中华人民共和国药品管理法》第十二条规定，国家建立药物警戒制度，以加强药品的安全监管^［12］。这一制度旨在及时发现、评价药品使用中可能出现的问题，预防和减少药品不良反应和药害事件的发生。药物警戒制度是上市后安全性监管的核心环节之一，尤其是新药不良反应监测和不良反应报告制度，能够客观、有效地评估药品安全性，为临床药物的安全使用和选拔淘汰提供参考依据。替格列汀于2012年在日本上市，直到2015年ADE报告才有15份，原因可能与临床应用较少有关。2015—2018年，ADE报告数量逐年上升，2018年—2021年小幅波动，这可能与药物上市时间的延长和临床应用的普及导致ADE报告数量增加有关。2022年报告数量最多，达到307份。至2023年第三季度，ADE报告数量逐渐减少，原因可能是随着药物的广泛应用，医务人员逐渐掌握相关安全知识，并加强了对患者的用药监护和教育。2023年12月13日，替格列汀经过国家医保谈判成功进入国家医保目录，随着临床应用的进一步广泛，ADE报告数量可能会出现一定增加。本研究纳入的1 694份ADE报告主要来自日本，而其他国家或地区的报告相对较少，推测可能与药物在各国家或地区的获批和上市时间、应用普及程度不同有关。由于2型糖尿病在中老年人群中的发病率较高，ADE报告涉及的患者以60岁以上人群为主，报告年龄分布结果与实际情况基本吻合。临床结局以住院或住院时间延长为主，占59.03%，其次为死亡、危及生命和残疾，分别占17.77%、12.10%、5.73%。

4.2 替格列汀风险信号分析

通过综合分析替格列汀ADE发生频次和信号强度排序结果发现，风险信号主要集中在代谢及营养类疾病、感染及侵染类疾病、各类检查、各类神经系统疾病、呼吸系统、胸及纵隔疾病、心脏器官疾病等。替格列汀发生频次排名靠前的ADE中，食欲减退、肾功能损害、低血糖、间质性肺炎、类天疱疮和心力衰竭基本与说明书描述一致。但脑梗死、糖尿病、感染性肺炎、尿路感染、糖尿病酮症酸中毒、恶性肿瘤进展、呼吸衰竭和横纹肌溶解等均未在说明书中提及。同时，通过查询CNKI、万方医学数据库，均未检索到替格列汀相关不良反应的报告文献，表明临床医生在使用替格列汀时需密切关注这些潜在的不良反应。信号强度居前50位的ADE信号中，信号强度较高的PT如尿酮体检出、类天疱疮、低血糖、大肠息肉、间质性肺疾病及药疹等，均与说明书一致。前列腺脓肿、鼻脑型毛霉菌病、脑干梗死、血酮体升高、心脏肥大、高血糖高渗非酮症综合征及中毒性脑病等ADE虽然发生频次较低，但信号强度较高，表明这些不良反应可能与替格列汀的使用存在一定关联。此外，本研究通过DME清单对比还发现了未在替格列汀的说明书中提及的ADE——横纹肌溶解，进一步表明临床医生在使用替格列汀时需要密切关注其潜在的安全风险。

4.3 本研究的局限性

本研究所采用的数据源自自发呈报数据库，此类数据库存在一定程度的已知偏差，如漏报、重复报告以及由刺激报告引发的混淆等。因此，数据的质量和完整性尚待提高。然而，大规模的数据挖掘在警示药物的安全合理使用方面意义重大。需注意的是，所有信号检测结果仅能表明统计学上的相关性，而真正的因果关系尚需进一步评估和研究。此外，信号强度仅反映风险的相对大小，无法量化绝对风险。在后续研究中，应以本研究发现的ADE信号为基础，开展更多高质量的研究，以确定各ADE在真实用药环境下的发生率。

5 结语

本研究挖掘出的常见ADE信号与替格列汀的药品说明书基本一致，但也检出了其药品说明书中未提及且信号较强的ADE，例如脑梗死、糖尿病、感染性肺炎等。同时本研究检出了4个DME，如横纹肌溶解未在其说明书中提及。这些发现丰富了替格列汀的不良反应信息，为临床医生提供了更为全面的用药参考。基于本研究发现的ADE信号，临床医生在使用替格列汀时，应密切关注患者的相关临床表现，以便及时发现并干预潜在的不良反应。此外，针对说明书未提及的ADE，如横纹肌溶解等，临床医生在使用替格列汀时，应提高警惕，密切关注患者的肌肉症状，确保用药安全。本研究为药物安全性研究提供了一种有效的方法，但仍需开展更多高质量的研究，以验证本研究发现ADE信号的真实性。此外，可通过真实世界研究、大规模队列研究等方法，深入探讨替格列汀与其他药物的相互作用、药物代谢等，为临床用药提供更为详尽的参考依据。同时，基于本研究的发现，建议药品生产企业加强对药品上市后不良反应监测的力度，及时更新说明书，为临床医生和患者提供更全面、更准确的安全信息。

总之，本研究通过对替格列汀ADE报告的深入分析，发现了药品说明书中未提及的ADE信号，为临床用药提供了新的参考。在实际应用中，临床医生需密切关注这些潜在的不良反应，确保患者用药安全。同时，应加强药品上市后的安全性监管工作，完善药品说明书，为临床用药提供保障。

参考文献

[1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）‍‍［J］. 国际内分泌代谢杂志， 2021， 41（5）： 482-548.

[2] Chinese Diabetes Society. Guideline for the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus in China （2020 edition）‍‍［J］. International Journal of Endocrinology and Metabolism， 2021， 41（5）： 482-548.

[3] HORIE A， TOKUYAMA Y， ISHIZUKA T， et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin has the capacity to repair β-cell dysfunction and insulin resistance‍［J］. Horm Metab Res， 2014， 46（11）： 814-818.

[4] HANEDA M， KADOWAKI T， ITO H， et al. Safety and efficacy of teneligliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and impaired renal function： Interim report from post-marketing surveillance‍［J］. Diabetes Ther， 2018， 9（3）： 1083-1097.

[5] KADOWAKI T， HANEDA M， ITO H， et al. Long-term， real-world safety and efficacy of teneligliptin： A post-marketing surveillance of more than 10，000 patients with type 2 diabetes in Japan‍［J］. Adv Ther， 2020， 37（3）： 1065-1086.

[6] HALABI A， MAATOUK H， SIEGLER K E， et al. Pharmacokinetics and safety of teneligliptin in subjects with hepatic impairment‍［J］. Clin Pharmacol Drug Dev， 2014， 3（4）： 290-296.

[7] PELLURI R， KONGARA S， NAGASUBRAMANIAN V R， et al. Systematic review and Meta-analysis of teneligliptin for treatment of type 2 diabetes‍［J］. J Endocrinol Invest， 2023， 46（5）： 855-867.

[8] 丁雁鸣， 柳丽丽， 刘艳萍， 等. 基于FAERS数据库的丙戊酸不良事件信号挖掘‍［J］. 中国药房， 2023， 34（23）： 2906-2909.

[9] DING Yanming， LIU Lili， LIU Yanping， et al. Signal mining of valproic acid-induced adverse drug events based on FAERS‍［J］. China Pharmacy， 2023， 34（23）： 2906-2909.

[10] 卢伟涛， 何家汝， 陈文瑛. 基于FAERS数据库的司美格鲁肽药品不良事件信号挖掘‍［J］. 中国药房， 2022， 33（15）： 1865-1869， 1875.

[11] LU Weitao， HE Jiaru， CHEN Wenying. Adverse drug event signal mining of semaglutide based on FDA adverse event reporting system database‍［J］. China Pharmacy， 2022， 33（15）： 1865-1869， 1875.

[12] 吴玥， 陈力， 何绪成. 基于FAERS数据库的司美格鲁肽不良事件信号挖掘研究‍［J］. 中南药学， 2022， 20（9）： 2160-2164.

[13] WU Yue， CHEN Li， HE Xucheng. Signal data mining of semaglutide adverse events based on FAERS‍［J］. Central South Pharmacy， 2022， 20（9）： 2160-2164.

[14] European Medical Agency. Human regulatory‍［EB/OL］. ［2023-03-21］.

[15] 张雅娟， 陈慧， 杨悦. 面向未来的中国药物警戒制度实施的思考‍［J］. 中国新药杂志， 2021， 30（22）： 2017-2023.

[16] ZHANG Yajuan， CHEN Hui， YANG Yue. Preliminary thinking on the establishment of China’s future pharmacovigilance system‍［J］. Chinese Journal of New Drugs， 2021， 30（22）： 2017-2023.

[17] 于玥琳， 张云静， 缪珂， 等. 国内外药品上市后安全性监管体系及监管要求比较‍［J］. 药物流行病学杂志， 2022， 31（2）： 113-120.

[18] YU Yuelin， ZHANG Yunjing， MIAO Ke， et al. Comparison on regulatory system and requirements for drug post-authorization safety monitoring among different authorities‍［J］. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology， 2022， 31（2）： 113-120.