基于多成分定量联合多元统计分析及熵权优劣解距离法评价寒喘祖帕颗粒的质量

Quality evaluation of Hanchuan Zupa Granules by multi-component quantitative and multivariate statistical analysis and the entropy weight-technique for order preference by similarity to ideal solution method

摘要

目的 采用一测多评法（quantitative analysis of multi-components by single marker，QAMS）测定寒喘祖帕颗粒中12种成分的含量，并联合多元统计分析及熵权优劣解距离法（entropy weight-technique for order preference by similarity to ideal solution，EW-TOPSIS）对寒喘祖帕颗粒的质量进行综合评价。 方法 色谱柱为Waters Atlantis T3-C₁₈柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为体积分数0.2%冰醋酸-乙腈，同时测定18批寒喘祖帕颗粒中槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱的含量，采用SPSS 26.0和SIMCA 14.1统计学软件对18批样品进行差异分析。 结果 12种成分在各自线性范围内线性关系良好（r>0.999），平均加样回收率范围为96.92%~100.14%（n=9），相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）≤1.44%。统计学分析结果显示，18批样品聚为3类，批次间呈现一定差异；甘草苷、木犀草素、甘草酸、没食子酸、绿原酸和槲皮素是影响寒喘祖帕颗粒产品质量的主要潜在标志物。18批寒喘祖帕颗粒的C_i值在0.135 4~0.719 3之间，质量差异较大。 结论 所建立的方法简便科学，结果准确可靠，可用于寒喘祖帕颗粒质量的综合评价。

Abstract

Objective To establish a method for the simultaneous determination of the contents of 12 components in Hanchuan Zupa Granules using quantitative analysis of multi-components by single marker （QAMS）， and to comprehensively evaluate the quality of Hanchuan Zupa Granules by multivariate statistical analysis and entropy weight-Technique for Order Preference by Similarity to Ideal Solution （EW-TOPSIS）. Methods High-performance liquid chromatography （HPLC） was used with Waters Atlantis T3-C₁₈ as the chromatographic column and a mobile phase consisting of acetonitrile-0.2% glacial acetic acid. The contents of quercetin， luteolin， naringenin， kaempferol， gallic acid， chlorogenic acid， caffeic acid， rosmarinic acid， liquiritin， ammonium glycyrrhizinate， 4-methoxybenzaldehyde and trigonelline in 18 batches of Hanchuan Zupa Granules were quantified. The variations among the 18 batches of samples were analyzed by statistical software. Results The linear relationship between the 12 components and peak areas were good in their respective ranges （r>0.999）， and the average recovery rate （n=9） was 96.92%—100.14% （RSD≤1.44%）. Statistical analysis showed that the 18 batches of samples clustered into 3 groups， showing some differences among the batches. Liquiritin， luteolin， ammonium glycyrrhizinate， gallic acid， chlorogenic acid and quercetin were the main potential markers influencing the quality of Hanchuan Zupa Granules. The C_i value of 18 Hanchuan Zupa Granules ranged from 0.135 4 to 0.719 3， indicating significant quality variation. Conclusion The established method is simple and scientific， and the results are accurate and intuitive， and can be used for the comprehensive evaluation of the quality of Hanchuan Zupa Granules.

Graphical abstract

关键词

寒喘祖帕颗粒 / 一测多评法 / 多元统计分析 / 熵权优劣解距离法

Key words

Hanchuan Zupa Granules / QAMS / multivariate statistical analysis / entropy weight-technique for order preference by similarity to ideal solution

哮喘也称支气管哮喘，是支气管对多种刺激的反应性增加，导致空气通道变窄，由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，主要症状为呼吸困难、咳嗽和喘息。病毒性感冒颗粒作为在《中成药临床用药指南-呼吸系统疾病分册》中指出哮喘发作期冷哮证可选用的中成药，是国家基本药物、国家医保药物品种^［1］。处方中含有小茴香、芹菜子、神香草、玫瑰花、芸香草、荨麻子、铁线蕨、胡巴和甘草浸膏9味药材。具有镇咳、化痰、温肺止喘的作用，临床上用于急性感冒、病毒性感冒所致的咳嗽及异常黏液质性哮喘的治疗^［2-3］。研究发现，寒喘祖帕颗粒治疗呼吸系统疾病的疗效较好，可显著改善患者肺部功能^［4］，其活性成分可能作用于转化生长因子β₁蛋白、血管内皮生长因子受体、肿瘤坏死因子-β、白细胞介素-6、白细胞介素-2，通过抑制气道黏膜上皮细胞屏障和肺内炎性介质的释放而发挥治疗毛细支气管炎的作用^［5］。寒喘祖帕颗粒可用于治疗喘憋性肺炎、咳嗽变异性哮喘、支气管哮喘、毛细支气管炎^［6］，也适用于儿童急性感冒后咳嗽、喘息的治疗^［7］。寒喘祖帕颗粒现行质量标准WS₃-BW-0195-98-2021仅以甘草酸为指标进行含量测定，未检索到与该制剂质量控制相关的文献报道。因此，建立一个科学、合理、便捷的质量评价方法，全面准确地评价寒喘祖帕颗粒的质量具有重要的现实意义。本实验收集18批产品，采用一测多评（quantitative analysis of multi-components by single marker，QAMS）法^［8-11］测定寒喘祖帕颗粒中槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱12种成分的含量，通过多成分定量和多元统计分析，并联合熵权优劣解距离法（entropy weight-technique for order preference by similarity to ideal solution，EW-TOPSIS）评价其综合质量，旨在为寒喘祖帕颗粒的整体质量控制提供数据支撑。

1 仪器与试药

1.1 仪器

UltiMate 3000型高效液相色谱仪（美国赛默飞世尔科技公司）；Waters Arc型高效液相色谱仪（美国沃特世公司）；色谱柱Waters Atlantis T3-C₁₈柱（美国沃特世公司）、Venusil ASB C₁₈柱（天津博纳艾杰尔科技有限公司）和Global Chromatography C₁₈柱（苏州环球色谱有限责任公司），规格均为250 mm×4.6 mm，5 μm；BP211D型电子天平（德国Sartorius公司）；FQ-1024型超声波清洗器（杭州法兰特超声波科技有限公司）。

1.2 试药

对照品：槲皮素（质量分数为99.1%，批号100081-201610）、咖啡酸（质量分数为99.7%，批号110885-201703）、迷迭香酸（质量分数为98.1%，批号111871-202007）、山柰酚（质量分数为97.4%，批号110861-202214）、木犀草素（质量分数为96.3%，批号111520-202107）、绿原酸（质量分数为96.3%，批号110753-202119）、甘草苷（质量分数为95.2%，批号111610-202209）、没食子酸（质量分数为91.5%，批号110831-201906）、甘草酸铵（质量分数为94.4%，批号110731-202122）、胡芦巴碱（质量分数为78.5%，批号110883-202105），均购自中国食品药品检定研究院；柚皮素（质量分数≥99.6%，批号PRF10030641）、茴香醛（质量分数≥99.6%，批号PRF9040941），均购自成都普瑞法科技开发有限公司；寒喘祖帕颗粒（批号：211020、211022、211026、211128、211221、211225、211238、220617，分别编号为S1~S8，来源于A公司；批号：211112、211113、220415、220416，分别编号为S9~S12，来源于B公司；批号：211225、211233、221242、221237、230121、230127，分别编号为S13~S18，来源于C公司）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

采用Waters Atlantis T3-C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）。流动相为体积分数0.2%冰醋酸（A）-乙腈（B），梯度洗脱：0~11 min，5.0%B；11~24 min，5.0%B→34.0%B；24~39 min，34.0%B→42.0%B；39~51 min，42.0%B→57.0%B；51~59 min，57.0%B→63.0%B；59~65 min，63.0%B→5.0%B。流速为1.0 mL·min^-1。柱温为30 ℃。检测波长为360 nm（检测槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚）、280 nm（没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸）、237 nm（甘草苷、甘草酸）、265 nm（茴香醛、胡芦巴碱）；进样量为10 µL。

2.2 溶液的制备

2.2.1 混合对照品溶液

取甘草酸铵及其他11种成分对照品适量，精密称定，其中甘草酸质量=甘草酸铵质量/1.020 7，用体积分数70%甲醇制成槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱质量浓度分别为0.318、0.140、0.064、0.092、0.610、0.426、0.110、0.198、1.104、3.980、0.052、0.078 mg·mL^-1的混合对照品储备液。再用体积分数70%甲醇将储备液稀释20倍得质量浓度分别为15.90、7.00、3.20、4.60、30.50、21.30、5.50、9.90、55.20、199.00、2.60、3.90 μg·mL^-1混合对照品溶液。

2.2.2 供试品溶液

取寒喘祖帕颗粒细粉约1.0 g，精密称定，加入适量体积分数70%甲醇，超声处理45 min，放冷，定容至25 mL，摇匀，用0.45 µm滤膜过滤，即得。槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸和迷迭香酸为神香草、芹菜籽、荨麻子、铁线蕨、葫芦巴、小茴香和玫瑰花共有成分，甘草苷和甘草酸为甘草浸膏特征成分，茴香醛来源于小茴香，胡芦巴碱来源于葫芦巴，为验证阴性样品对检测结果的影响，按寒喘祖帕颗粒质量标准项下制法分别制备缺神香草、芹菜籽、荨麻子、铁线蕨、葫芦巴、小茴香和玫瑰花阴性样品，缺甘草浸膏阴性样品，缺小茴香阴性样品，缺胡芦巴阴性样品，再按上述方法分别制备4种阴性供试品溶液。

2.3 系统适用性实验

吸取混合对照品溶液及供试品溶液各10 µL，按照2.1项下色谱条件进样测定，结果显示，阴性实验无干扰；供试品溶液中12个成分与对照品溶液的保留时间基本一致，且12个成分与相邻色谱峰的分离度均≥1.5，理论塔板数按各成分计应不低于4 500。见图1。

2.4 多指标成分的定量测定

2.4.1 标准曲线的绘制

吸取6份2.2.1项下制备的混合对照品储备液适量，分别置于不同的20 mL量瓶中，分别用体积分数70%甲醇精确稀释200、100、40、20、10、4倍，摇匀，即得不同质量浓度的混合溶液（编号1~6），按照2.1项下色谱条件进样测定，以槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱的峰面积为纵坐标（y），质量浓度（µg·mL^-1）为横坐标（x），进行线性回归。12个成分在相应的线性范围内线性关系良好，相关系数r均大于0.999。见表1。

2.4.2 精密度实验

取寒喘祖帕颗粒（编号S1），按照2.2.2项下方法制备供试品溶液，按照2.1项下色谱条件重复进样6次，计算槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱色谱峰峰面积的相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）分别为1.21%、1.43%、1.80%、1.51%、1.16%、1.23%、1.49%、1.32%、1.05%、0.92%、1.81%、1.72%，表明该方法的精密度良好。

2.4.3 稳定性实验

取寒喘祖帕颗粒（编号S1），按照2.2.2项下方法制备供试品溶液，按照2.1项下色谱条件，于0、2、4、7、12、18、24 h进样，计算槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱色谱峰峰面积的RSD分别为1.72%、1.69%、1.93%、1.68%、1.34%、1.55%、1.71%、1.54%、1.43%、1.25%、1.88%、1.91%，表明供试品在24 h内稳定性良好。

2.4.4 重复性实验

取寒喘祖帕颗粒（编号S1），按照2.2.2项下方法制备供试品溶液6份，按照2.1项下色谱条件进样，用外标法计算槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱的含量，含量的RSD分别为1.79%、1.85%、1.97%、1.89%、1.72%、1.84%、1.93%、1.83%、1.65%、1.61%、1.98%、1.92%，表明该方法的重复性良好。

2.4.5 加样回收率实验

取寒喘祖帕颗粒（编号S1）细粉9份，每份约0.5 g，精密称定，3份为一组，每组分别加入混合对照品溶液（槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱对照品质量浓度分别为0.223、0.076、0.031、0.047、0.413、0.297、0.052、0.103、0.734、2.621、0.024、0.038 mg·mL^-1）0.8、1.0、1.2 mL，再按照2.2.2项下方法制得加样供试品溶液，按照2.1项下色谱条件进样测定。得12种成分的平均加样回收率分别为98.74%、97.52%、96.92%、97.02%、99.08%、99.69%、97.51%、99.25%、100.08%、100.14%、96.96%、97.13%，RSD分别为0.96%、1.30%、1.44%、1.12%、1.40%、0.80%、0.70%、0.66%、0.73%、0.83%、1.04%、1.31%，表明该方法的准确度良好。

2.5 相对校正因子（ƒ）的测定

2.5.1 ƒ的计算

精密吸取2.4.1项下编号为1~6的系列溶液，进样，以绿原酸为内参物，按照公式f=\frac{{\rho }_{{}_{\mathrm{i}}}\times A_{\mathrm{s}}}{{\rho }_{\mathrm{s}}\times A_{\mathrm{i}}}计算^［12］。式中ρ_s和ρ_i分别为内参物和其他待测成分的质量浓度、A_s和A_i分别为内参物和其他待测成分的峰面积，ƒ的均值用于定量分析。见表2。

2.5.2 色谱条件的改变对ƒ的影响

取2.2.1项下混合对照品溶液，选用不同液相色谱仪（UltiMate 3000型和Waters Arc型）和不同色谱柱（Waters Atlantis T3-C₁₈柱、Venusil ASB C₁₈柱和Global Chromatography C₁₈柱）、不同流速（0.8、1.0、1.2 mL·min^-1）、不同柱温（25、30、35 ℃）等条件，分别考察了仪器及色谱柱、流速和柱温的改变对ƒ的影响。结果显示，不同仪器及色谱柱及流速和柱温的适当改变对ƒ的影响不显著（RSD均<2.0%）。见表3。

2.5.3 相对保留时间值（t）的测定

记录2.5.2项下使用不同液相色谱仪（UltiMate 3000型和Waters Arc型）和不同色谱柱（Waters Atlantis T3-C₁₈柱、Venusil ASB C₁₈柱和Global Chromatography C₁₈柱）时各成分的保留时间，采用相对保留时间值（t）对待测成分色谱峰进行定位，结果显示，各成分的t值的RSD均<2.0%，表明采用t值法可以对目标化合物色谱峰进行准确定位^［13］。见表4。

2.6 含量的测定

取18批寒喘祖帕颗粒（编号S1~S18），按照2.2.2项下方法制备寒喘祖帕颗粒供试品溶液，按照2.1项下色谱条件进样测定。采用外标法（external standard method，ESM）计算12个成分的含量，再以绿原酸为内参物，采用QAMS法计算其他11种成分的含量。结合SPSS 26.0软件，对每一成分的2组数据进行t检验，结果表明，2种方法比较差异无统计学意义（P>0.05），表明建立的方法具有较好的可信度。见表5。

2.7 多元统计分析质量分析

2.7.1 主成分分析（principal component analysis，PCA）

以18批寒喘祖帕颗粒中12种成分的QAMS法计算的含量数据为变量，应用SIMCA 14.1软件建立PCA模型，结果提取出2个主成分，模型参数R²X为0.825（>0.5），PCA得分图见图2，结果表明模型稳定性较高，S1~S8、S9~S12以及S13~S18分别聚为一类，且所有散点均在椭圆图内，表明所有检测数据未出现异常。

2.7.2 正交偏最小二乘法-判别分析（orthogonal partial least squares-discriminant analysis，OPLS-DA）

运行SIMCA 14.1软件中的OPLS-DA程序得OPLS-DA模型，结果显示R²X=0.983、R²Y=0.943、Q²=0.888，均高于0.5，表明模型拟合度较好、稳定可靠、预测能力强^［14-15］，该模型将18批寒喘祖帕颗粒分为3类。见图3。12个变量的VIP图显示，以VIP>1为显著影响^［16-17］，共有6个差异标示物，分别为色谱峰9、2、10、5、6、1，VIP值依次为1.620 4、1.302 6、1.276 4、1.193 9、1.071 1、1.058 1，表明这6个成分对于区分不同批次的寒喘祖帕颗粒贡献率较大。对建立的OPLS-DA模型置换检验200次，结果Q²拟合直线与Y轴交点为负值，表明所构建的模型未出现过度拟合。见图4。

2.8 EW-TOPSIS法分析

2.8.1 归一化处理

寒喘祖帕颗粒中的槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱属于含量越大越优型指标。根据公式x^*_ij=\frac{x_{\mathrm{i}\mathrm{j}}-\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}(x_{\mathrm{j}})}{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}(x_{\mathbf{j}})-\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}(x_{\mathrm{j}})}对寒喘祖帕颗粒中12种成分QAMS法含量检测结果数据进行归一化处理^［18-19］。见表6。

2.8.2 加权决策矩阵的构建

以OPLS-DA分析中槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱的VIP值作为权重，将表6中的数据与对应的VIP值相乘得加权决策矩阵，计算结果见表7。

2.8.3 最优与最劣方案的确定

参考相关文献^［20］，表7中每一成分的最大值为最优方案（Z⁺），最小值为最劣方案（Z^-），根据最优与最劣方案，按公式D_{\mathrm{i}}^{+}=\sqrt[]{{\sum }_{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^n(Z_{\mathrm{i}\mathrm{j}}-Z_{\mathrm{j}}^{+}{)}^{\mathrm{2}}}，D_{\mathrm{i}}^{-}=\sqrt[]{{\sum }_{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^n(Z_{\mathrm{i}\mathrm{j}}-Z_{\mathrm{j}}^{-}{)}^{\mathrm{2}}}，C_{\mathrm{i}}=\frac{D_{\mathrm{i}}^{-}}{D_{\mathrm{i}}^{+}+D_{\mathrm{i}}^{-}}计算各指标与正理想解的距离（D_{\mathrm{i}}^{+}），与负理想解的距离（D_{\mathrm{i}}^{-}）及最优解的欧氏贴近度（C_i）。C_i在0~1之间，样品C_i越大表示被评价的样品越优^［21］。评价结果见表8。结果显示，S13~S18的C_i值均大于0.6，品质排名靠前，S1~S8的C_i值在0.421 6~0.520 2之间，品质排名次之，S9~S12的C_i值均小于0.31，品质排名靠后。EW-TOPSIS分析方法可用于寒喘祖帕颗粒的质量差异性评价，有助于发掘该品种产品质量与临床疗效的相关性，对稳定其整体质量，确保临床合理用药提供参考依据。

3 讨论

3.1 色谱方法的优化

实验前期针对色谱方法进行了筛选和优化，考察不同水相（磷酸溶液、醋酸溶液和甲酸溶液），有机相选用乙腈，结果显示体积分数0.2%醋酸溶液洗脱效果更好。考察不同柱温（25、30、35 ℃），结果显示柱温为30 ℃时，槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱与相邻色谱峰的分离度较好，且保留时间适宜。

3.2 供试品提取方法的优化

对提取溶剂（体积分数为50%、70%、90%、100%甲醇）、提取方式（超声和回流）、提取时间（15、30、45、60 min）进行了优化，结果发现，体积分数70%甲醇超声提取45 min时，寒喘祖帕颗粒中的槲皮素、木犀草素、柚皮素、山柰酚、没食子酸、绿原酸、咖啡酸、迷迭香酸、甘草苷、甘草酸、茴香醛和胡芦巴碱提取率最高。

3.3 综合质量评价结果分析

进行了不同色谱条件对校正因子影响的考察，对比了QAMS法和外标法对18批寒喘祖帕颗粒中的12种成分含量的差异性，结果显示，色谱条件的改变对校正因子的影响不显著，且2种方法得到的含量结果差异不大，该方法可推广普及。还利用SPSS 26.0和SIMCA 14.1统计软件对QAMS法结果数据进行分析，结果显示，18批寒喘祖帕颗粒聚为3类，不同生产企业样品含量差异较大，表明不同生产企业原药材质控和生产过程控制存在一定差异。挖掘出12种成分中甘草苷、木犀草素、甘草酸、没食子酸、绿原酸和槲皮素为寒喘祖帕颗粒的差异标志物，提示药企在生产寒喘祖帕颗粒过程中，应对这些差异标志物对应原药材的质量多加关注，以提高产品质量的稳定性与一致性。

本研究建立的18批寒喘祖帕颗粒质量差异性评价的QAMS联合多元统计分析及EW-TOPSIS方法准确、简便，为科学准确地评价寒喘祖帕颗粒的质量差异提供了实验基础。

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基金资助

江苏省中医药科技发展计划面上项目(MS2021008)