基于数据挖掘分析含“白芍-甘草”药对中成药的用药特点

Characteristics analysis for Chinese patent medicine containing “Paeoniae Radix Alba and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma” pair based on data mining

摘要

目的 利用数据挖掘含“白芍-甘草”药对的中成药处方信息，剖析其配伍特点及组方规律。 方法 运用统计软件SPSS 23.0、SPSS Modeler 18.0，采取频数统计、关联规则分析和聚类分析的方法对符合要求的中成药处方展开分析。 结果 最终纳入含“白芍-甘草”的中成药处方589首，涉及中药525味，其中高频中药47味，频次居前5位的中药是白芍、甘草、当归、茯苓和白术。功效以补虚、活血化瘀最为常见，主治疾病集中在脾系病类，妇女经、带、杂病类；药性以温、寒、平为主；药味以苦、甘、咸为主；归经以肝经、肺经、肾经为多；剂型以丸剂、颗粒剂、胶囊剂为多。关联分析得12种核心药物组合，聚类分析将药物分为5类。 结论 含“白芍-甘草”的中成药组方以补虚药为主，多与性温、寒、平，味苦、甘、咸，归肝、肺、肾经的药物配伍，常用于治疗脾系病类，可为“白芍-甘草”的中医现代临床应用和中药新药开发提供指导和依据。

Abstract

Objective To analyze the characteristics of Chinese patent medicines containing “Paeoniae Radix Alba and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma” pair by using data mining technology. Methods Data mining methods such as frequency statistics， association rule analysis and cluster analysis using SPSS 23.0 and SPSS Modeler 18.0 were employed， to analyze the prescriptions of Traditional Chinese Medicine （TCM）. Results 589 kinds of Chinese patent medicine prescriptions were included， involving 525 Chinese medicines and 47 kinds of high frequency Chinese medicines， with Paeoniae Radix Alba， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma， Angelicae Sinensis Radix， Poria and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma as the top 5. The most common used drugs were deficiency-nourishing drugs，.The drugs had the major medicine properties of warm， cold and gentle， most bitter， sweet and salty， mainly belong to the meridians of liver， lung and renal. The drug dosage forms were pills， granules and capsules and had main indications for splenic diseases. Twelve drug combinations were obtained in association rule analysis， and the drugs were divided into 5 categories by cluster analysis. Conclusion The Chinese patent medicine prescriptions are mainly composed of deficiency-nourishing drugs， mostly compatible with drugs of bitter， sweet and salty flavors， warm and cold properties， liver and lung meridians in the treatment of splenic diseases. This study provides guidance and basis for the modern clinical application of Paeoniae Radix Alba and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma pair in traditional Chinese medicine and the development of new medicine.

Graphical abstract

关键词

白芍 / 甘草 / 中成药 / 药对 / 数据挖掘 / 关联规则

Key words

Paeoniae Radix Alba / Glycyrrhizae Radix et Rhizoma / Chinese patent medicine / couplet medicines / data mining / association rules

中成药是以中药材为原料，在中医药基础理论指导下，为了预防和治疗疾病，按规定的处方和制剂工艺加工制成的一定剂型的中药制品，是经国家药品监督管理部门批准的商品化的一类中药制剂。近年来，随着中医药的普及和中药产业化的快速发展，中成药已成为中药临床应用的主要形式之一。然而，中成药以复方为主，是一个复杂的体系，其作用的人体亦是一个复杂的系统。因此，中成药的研究须以“药对”为基础，依据中医理论思维来研究方证相应的组方规律，维持中药原方的配伍应用特性，同时借鉴西药研究的“大数据分析”和分类统计方法。无论是对中医“方证相应”的理论研究，还是对中医临床遣方用药的指导，都具有重要的意义。

“药对”在传统中医辨证施治的过程中，通过优化药物组合产生协同效果；同时彼此纠正各自的偏性，缓和毒性，具有相辅相成的作用，疗效比起单味药的简单堆砌可成倍增强。白芍、甘草是中医临床经典药对，始见于《伤寒论》。白芍有养血调经、柔肝止痛、平抑肝阳之功效^［1］，甘草有补脾益气、缓急止痛之功效^［2］，二者相须为用，有解痉止痛、平肝缓急、滋阴养血之功效，主要用于治疗肝阴不足、肝木乘脾、腹中拘急而痛、筋脉失养、手足拘挛等症状^［3］。近年来，随着现代医学的快速发展，芍药甘草汤逐渐得到推广，对疾病的控制及治疗产生了重要影响^［4］，其可用于治疗痛经、胃痉挛、支气管哮喘、痉挛综合征、中风后遗症等^［5-7］。包含芍药甘草汤在内的18首含“白芍-甘草”的古代方剂被《古代经典名方目录（第一批）》收载，占总数的18%。当前已有学者对中医方剂数据库中的“白芍-甘草”药对应用规律进行了初步探究^［8-9］，但对于含“白芍-甘草”药对的中成药处方的数据挖掘研究未见报道。因此，本研究通过对包含“白芍-甘草”药对的中成药处方的组方规律及用药特点进行归纳和分析，并对其配伍、核心药味的组合规律等进行统计分析，以期为临床的合理用药提供参考，为新药的进一步研究开发提供理论依据及数据支持。

1 资料与方法

1.1 处方收集与筛选

收集《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2020年版）一部、《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》、《国家中成药标准汇编》等权威资料中含“白芍-甘草”的成药处方，以处方中同时含有白芍和甘草为准。通过数据整理，提取出612首同时含有白芍和甘草的成药处方，核对并排除重复及信息不全的方剂；如益气养元颗粒及化癥回生口服液的处方中分别含有远志（甘草炙）及吴茱萸（甘草水制），并不含甘草或炙甘草，故予以剔除；而补肾助阳丸及肠胃宁胶囊等处方中则明确含有炙甘草，故予以保留。因此，最终纳入的处方为589首。见表1。

1.2 数据处理

以《中国药典》（2020年版）和《中药学》教材为参考依据，对含有“白芍-甘草”中成药处方涉及到的中药名称、功效分类、性味归经等做规范处理。将名称不同的同一中药统一规范录入，如一味中药含多个性味、归经，则分别统计。依照国家标准《中医临床诊疗术语·疾病部分》，对含“白芍-甘草”中成药所治疗的疾病规范分类。

1.3 统计分析

将符合标准要求的中成药处方里的全部药味，建立数据文件，开展药味、性味、归经、功效、主治疾病、剂型的频次分析；利用SPSS Modeler 18.0软件，对药味间关联规则进行分析；采取Apriori算法，挖掘不同药味的配伍规律；使用Cytoscape3.9.0-SNAPSHOT绘制高频药物关联可视化网络图；采用SPSS 23.0统计软件聚类分析，以树状图展示分析结果。

2 结果

2.1 含“白芍-甘草”中成药处方用药频次的统计

统计分析纳入的589首中成药处方中包含的全部药材，共得到525味中药，累计频次为8 725次。其中使用频次≥40的药材共有47种，累计频次为5 411次，占比62.02%。使用频数最高的前5味药材依次是白芍（589次，6.75%）、甘草（501次，5.74%）、当归（362次，4.15%）、茯苓（270次，3.09%）和白术（260次，2.98%）；使用频数最低的药材有矮地茶、八角茴香及菝葜等117种，均仅出现1次。使用频次≥40的药材见表2。

2.2 含“白芍-甘草”中成药处方主治疾病分类的统计

对589首含“白芍-甘草”药对的中成药所治疗的疾病，按《中医临床诊疗术语·疾病部分》进行分类统计。结果显示，共涉及疾病16类，其中最为常见的是脾系病类，涉及170首中成药（28.86%）；其次为妇女经、带、杂病类，涉及149首中成药（25.30%）。见图1。

2.3 含“白芍-甘草”中成药处方药物功效分类的统计

统计所建数据库中包含的全部药味功效类别频次，结果共计8 725次。使用频数最高的前5个药物功效类别依次是补虚药（3 619次，41.47%）、活血化瘀药（843次，9.66%）、理气药（671次，7.69%）、解表药（640次，7.34%）和清热药（615次，7.05%），共计占比73.19%。由此可见，中成药处方中与“白芍-甘草”配伍使用的药物最多是补虚药，其次为活血化瘀药、理气药、解表药及清热药等。见表3。

2.4 含“白芍-甘草”中成药处方剂型的统计

在589首含“白芍-甘草”的中成药中，共有15种不同的剂型，出现频数居前3的剂型依次是丸剂（183次，31.07%）、颗粒剂（107次，18.17%）及胶囊剂（87次，14.77%），共计占比64.01%。出现频数较低的剂型有滴丸剂、曲剂及软膏剂，均仅出现1次。见表4。

2.5 含“白芍-甘草”中成药处方药物药性药味的统计

根据《中国药典》（2020年版）和《中药学》教材对所含的全部药味进行药性药味统计分析。在525味中药材中，累计出现药性525次、药味658次。其中，药味苦（245次，占比37.23%）、甘（217次，32.98%）、咸（72次，10.94%）最常见；药性温（204次，38.86%）、寒（158次，30.10%）、平（109次，20.76%）居多；可见含“白芍-甘草”中成药的用药主要以味苦、甘、咸以及性温、寒、平为主。见表5。

2.6 含“白芍-甘草”中成药处方药物毒性的统计

对建立的589首中成药处方所含的525味中药进行毒性中药材统计分析，共有各类毒性药材49种，共计出现频数343次；其中，小毒药材20种，包含植物药17种，动物药3种；毒药材26种，包含16种植物药，6种动物药，4种矿物药；大毒药材3种，均为植物药。使用频数≥20次的毒性药材有6种，累计频数为170次，占比49.56%，使用频数由高到低依次为艾叶（42次，12.24%）、苦杏仁（34次，9.91%）、半夏（28次，8.16%）、川楝子（24次，7.00%）、朱砂（22次，6.41%）及吴茱萸（20次，5.83%）。见表6。

2.7 含“白芍-甘草”中成药处方药物归经的统计

按《中国药典》（2020年版）及《中药学》教材对所建立的589首中成药处方中包含的525味药材归经进行统计。结果显示，累计有1 254次归经。其中，出现频数居前5位的药物归经依次是肝经（284次，22.65%）、肺经（186次，14.83%）、肾经（175次，13.96%）、胃经（169次，13.48%）和脾经（164次，13.08%）。可见，含“白芍-甘草”中成药的用药归经以肝经、肺经、肾经、胃经和脾经为主。见表7。

2.8 含“白芍-甘草”中成药处方高频药物的聚类分析

针对高频中药（频次≥40），采取二值量化形式处理，建立数据分析矩阵^［10-11］：药材出现赋值1，未出现赋值0。统计药性时，性寒即在寒项下赋值为1，微寒、大寒则分别赋值0.5、1.5，以此类推。统计药味时，味苦即在苦项下赋值1，微苦则赋值0.5；淡归于甘、涩归于酸，分别在甘项、酸项下赋值0.5，其余各项赋值0。含“白芍-甘草”中成药处中高频中药性味归经统计结果见图2。由图2可知，在高频药物（共47味）中，药性温者（21次，51.85%）居多，药味以辛者（25次，34.25%）、甘者（24次，32.88%）为主。归经以脾经（25次，19.23%）居多。

运用SPSS 23.0，采用组间联接法，以平方欧氏距离对含“白芍-甘草”中成药处方中高频中药进行聚类分析，见图3和表8。由图3可知，当聚组间距离距离在15~20之间且聚类达到5类时，聚类结果显示良好。

2.9 含“白芍-甘草”中成药处方中的核心药味组合分析

以SPSS Modeler 18.0软件进行高频药味的关联规则分析，采用Apriori算法对潜在药味组合展开进一步挖掘。设置支持度为25%、置信度为100%；最大前项数为5，提升度>1，共得12种核心药物组合，见表9。将链接及字段数据导入Cytoscape3.9.0-SNAPSHOT，绘制高频药味关联可视化网络图，见图4。

3 讨论

“辨证论治”是中医认识和治疗疾病的基本原则。于“论治”而言，“用药”更是关键所在。综合运用加减药味、增减药量的方法，可扩大原方的治疗范围，使原方的药力、药效发生改变^［12］。而“药对”的出现，奠定了方剂组成的根基，拓展了药物的适用范围，增强了药物的作用与疗效，在临床遣药组方中占有核心位置^［13-14］。关于白芍、甘草单味中药功效的研究已有报道；茹凯月等^［15］通过功效主治考证发现，白芍临床主要应用于妇科和内科；而刘萍^［16］通过本草考证证实，甘草古今皆用的功效以补脾益气为主。本研究对含“白芍-甘草”药对的中成药处方进行数据挖掘和用药特点分析，结果显示，在全部含“白芍-甘草”的589首中成药处方中共涉及中药525味，功效类别频次最高的前5味中药依次是：补虚药、活血化瘀药、理气药、解表药和清热药；使用最多的前5味药材依次是白芍、甘草、当归、茯苓和白术；除茯苓为利水渗湿药外，其余4味均为补虚药；其中，甘草、白术为补气药，白芍、当归为补血药。此外，涉及药物的药性主要为温性，其次为寒性及平性，药味则以苦味为主，甘味、咸味次之，主要归肝、肺及肾经。此外，涉及药物共包含各类毒性药材49种，其中使用频数≥20次的毒性药材有6种：艾叶、苦杏仁、半夏、川楝子、朱砂及吴茱萸。分析剂型分布可见，含“白芍-甘草”药对的中成药剂型种类多样，有15种不同的剂型，其中丸剂、颗粒剂及胶囊剂居多；白芍、甘草在中医临床上应用广泛，含“白芍-甘草”的589种中成药共涉及16类疾病，其中以脾系病类最为常见，其次为妇女经、带、杂病类。综上可知，“白芍-甘草”与上述药物配伍在临床上常用于治疗脾系病及妇科疾病，且效果较好。

近年来，诸如Apriori等数据挖掘算法在中药方剂研究中得到了广泛应用^［17-18］，可处理和分析其中的多维数据，并对其配伍特点及作用机制提供合理解释。本研究采用关联规则分析中的Apriori算法对含“白芍-甘草”中成药处方里的47味高频药物开展核心药物组合分析，对其核心药物的组方规律进行挖掘，共获得3联药物组合7种，4联药物组合5种。支持度最高的前5个药物组合依次是白芍-当归-甘草（补虚药-补虚药-补虚药）、白芍-茯苓-甘草（补虚药-利水渗湿药-补虚药）、白芍-白术-甘草（补虚药-补虚药-补虚药）、白芍-川芎-甘草（补虚药-活血化瘀药-补虚药）、白芍-川芎-当归-甘草（补虚药-活血化瘀药-补虚药-补虚药），由此可知，中医临床运用“白芍-甘草”时，往往会和活血化瘀药、补虚药、利水渗湿药等加以配伍使用，这也跟上述研究结果相契合。此外，通过对含“白芍-甘草”中成药的47味高频中药进行聚类分析，结果显示可以将药物大致分为5类，其中C1类和C4类分别包含甘草和白芍。C1类包含甘草、炙甘草、麦冬、五味子、香附、菟丝子、杜仲、熟地黄、阿胶、枸杞子、地黄等17味药材，其中的多个药对为补益类经典药物配伍；如人参-黄芪、党参-茯苓、黄芪-甘草、黄芪-山药、黄芪-茯苓、茯苓-山药、山药-甘草等7个药对具有补气助阳之功效；地黄-牛膝、熟地黄-地黄2个药对具有补血滋阴之功效；人参-阿胶、人参-熟地黄、杜仲-牛膝3个药对具有阴血和阳气双补之功效。C4类包含生姜、厚朴、白芷、砂仁、白术、木香、枳壳、白芍、大枣、山楂等10味药材，其中多个药对为除湿类、理气类、消散类及补益类经典药物配伍；如厚朴-白术、厚朴-生姜等2个药对具有化湿之功效，枳壳-厚朴具有行气之功效，枳壳-白术具有消石之功效，生姜-枳壳具有降气之功效，生姜-大枣具有补气助阳之功效，白术-白芍则具有阴血与阳气双补之功效。由此可见，药对与方剂之间有着广泛的联系，通过研究药对，有助于更深入、准确的剖析与理解方剂。

本研究针对含有“白芍-甘草”的中成药处方展开挖掘剖析，从而对“白芍-甘草”的用药规律与配伍特色进行了初步探究。“白芍-甘草”这一药对在现代临床上仍有着广泛运用，该结果为中药新药研发提供理论根据与数据支持，使现有方剂及中成药处方更好地应用于临床。

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基金资助

陕西省教育厅协同创新中心项目(21JY002)