眩晕宁片联合氟桂利嗪治疗前庭性偏头痛的疗效及对血液流变学、脑血流和血清神经递质水平的影响

Effect of Xuanyunning Tablets combined with flunarizine in the treatment of vestibular migraine and its effects on hemorheology, cerebral blood flow and serum neurotransmitter levels

摘要

目的 探讨眩晕宁片联合氟桂利嗪治疗前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）的临床疗效及对患者血液流变学、脑血流和血清神经递质水平的影响。 方法 选取122例VM患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组。对照组单用氟桂利嗪治疗，观察组在此基础上联合眩晕宁片治疗。3个月疗程结束后观察2组疗效。比较治疗前后2组眩晕发作情况、眩晕障碍量表（dizziness handicap inventory，DHI）总分、血液流变学指标［全血高切黏度（high blood viscosity，HBV）和低切黏度（low blood viscosity，LBV），红细胞变形指数及聚集指数（erythrocyte deformation index，EDI和erythrocyte aggregation index，EAI）］、脑血流参数［大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、后动脉（posterior cerebral artery，PCA）、椎动脉（vertebral artery，VA）的平均血流速度］，以及血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。统计2组不良反应情况。 结果 与对照组 ［49.18%（30/61）］比较，观察组的明显改善率［75.41%（46/61）］显著提高（P<0.05）。治疗后，2组眩晕视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）评分、 发作频率和DHI总分均显著降低（P<0.05），眩晕发作持续时间均显著缩短（P<0.05），且观察组改善更显著（P<0.05）。治疗后，2组的血液流变学指标HBV、LBV、EDI、EAI和颅内动脉MCA、ACA、PCA、VA的平均血流速度以及血清CGRP、NO水平均显著降低（P<0.05），血清5-HT水平均显著上升（P<0.05），且观察组变化更显著（P<0.05）。观察组不良反应发生率［6.56%（4/61）］与对照组［4.92%（3/61）］比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 眩晕宁片联合氟桂利嗪治疗VM的疗效确切，能安全有效地稳定患者的病情，提高生活质量，纠正血液流变学异常，改善脑血流，调控血清相关神经递质表达。

Abstract

Objective To investigate the clinical efficacy of Xuanyunning Tablets combined with flunarizine in the treatment of vestibular migraine （VM）， and the effects on hemorheology， cerebral blood flow and serum neurotransmitter levels. Methods A total of 122 VM patients were selected and divided into control group and observation group according to random number table method. The control group was treated with flunarizine alone， on this basis， the observation group was treated with Xuanyunning Tablets. After 3 months of treatment， the curative effect of the 2 groups was observed. In terms of dizziness onset， dizziness handicap inventory （DHI） total score， hemorheology index ［high blood viscosity （HBV）， and low tangential viscosity （LBV）］， erythrocyte deformation index （EDI） and erythrocyte aggregation index （EAI）， cerebral blood flow parameters ［middle cerebral artery （MCA）， anterior cerebral artery （ACA）， posterior cerebral artery （PCA）， average blood flow velocity of vertebral artery （VA）］， and serum 5-hydroxytryptamine （5-HT）， calcitonin gene-related peptide （CGRP）， nitric oxide （NO） levels were compared between the 2 groups before and after treatment. The adverse reactions of the 2 groups were analyzed. Results Compared with the control group ［49.18% （30/61）］， the improvement rate of the observation group ［75.41% （46/61）］ was significantly increased （P<0.05）. After treatment， the visual analog scale （VAS） score， the attack frequency and total DHI score of the 2 groups were significantly decreased （P<0.05）， and the duration of vertigo attack was significantly shortened （P<0.05）， and the improvement was more significant in the observation group （P<0.05） than in the control group. After treatment， the hemorheology indexes HBV， LBV， EDI， EAI， intracranial artery MCA， ACA， PCA， VA average blood flow velocity and serum CGRP and NO levels were significantly decreased in the 2 groups （P<0.05）， and the serum 5-HT levels were significantly increased in the 2 groups （P<0.05）， especially in the observation group （P<0.05）. There was no significant difference in the adverse reaction rate between the observation group ［6.56% （4/61）］ and the control group ［4.92% （3/61）］ （P>0.05）. Conclusion Xuanyunning Tablets combined with flunarizine has definite curative effect in the treatment of VM， which can safely and effectively stabilize the condition of patients， improve the quality of life， correct the abnormality of hemorheology， improve cerebral blood flow， and regulate the expression of serum related neurotransmitters.

关键词

前庭性偏头痛 / 眩晕宁片 / 氟桂利嗪 / 血液流变学 / 脑血流 / 神经递质

Key words

vestibular migraine / Xuanyunning Tablets / flunarizine / hemorheology / cerebral blood flow / neurotransmitter

前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）是最常见的前庭疾病之一，累及1%普通人群和11%头晕门诊患者，患者常就诊于神经科和耳鼻咽喉科，且以女性患者为主（男女比例约为1.0∶1.5~5.0）^［1］。该病的核心症状为前庭性眩晕，好发于偏头痛患者群体，其病程长、易反复、症状持续时间个体差异大，且对抗偏头痛药物治疗反应良好，除典型的前庭功能障碍外，患者常合并出现畏光、恐声、运动敏感等偏头痛相关症状，部分病例可伴发听力下降、耳闷涨感及神经功能缺损，大部分患者会出现焦虑、紧张等精神心理障碍，严重降低患者的生活质量^［2］。目前VM的临床治疗尚缺少针对性、特异性方案，主要参照偏头痛治疗原则以期达到缓解眩晕和头痛症状、预防失能的目的^［3］。临床上选择药物时需同时考虑有效性、安全性及患者依从性。目前临床研究与应用最多的为钙离子拮抗剂，以氟桂利嗪为代表，本品有抑制脑血管痉挛、改善脑微循环及神经元代谢等作用，是治疗VM的常用药^［4］。此外，以中成药为代表的中医药在治疗VM方面具有独特优势。眩晕宁片属于纯中药制剂，有滋肾平肝、健脾利湿、养脑定眩之效，适用于肝肾不足、痰湿中阻引起的头昏头晕^［5］。但迄今国内外鲜见眩晕宁片与氟桂利嗪联合用于治疗VM的相关研究。本研究观察眩晕宁片联合氟桂利嗪治疗VM的临床疗效，并从血液流变学、脑血流和血清相关神经水平进行探讨。

1 一般资料

选取我院收治的122例VM患者，其中男38例，女84例；年龄为21~65 岁，平均（41.76±9.68） 岁；病程为2~39 个月，平均（18.39±5.94） 个月；有眩晕家族史33例。按随机数字表法分为对照组和观察组。对照组：男17例，女44例；年龄为21~64 岁，平均（41.24±9.32） 岁；病程为2~37 个月，平均（18.16±5.50） 个月；有眩晕家族史18例。观察组：男21例，女40例；年龄为23~65 岁，平均（42.58±10.17） 岁；病程为3~39 个月，平均（18.85±6.12） 个月；有眩晕家族史18例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

VM的诊断标准参照《前庭性偏头痛诊治专家共识（2018）》（以下简称《共识》）中制定的标准执行^［6］，即：A.至少5次发作符合标准C和D。B.既往或当前有满足国际头痛疾病分类第三版诊断标准的有或无先兆的偏头痛的病史。C.中或重度前庭症状，持续5 min~72 h。D.至少50%的发作与以下3项中的至少1项相关：①头痛，至少有下列4项中的2项：单侧、搏动性、中或重度头痛、日常体力活动加重头痛；②畏声和畏光；③视觉先兆。E.难以用国际头痛疾病分类第三版的其他诊断或其他前庭障碍更好的解释。

纳入标准：①符合VM的诊断标准；②病情处于发作期，且近2个月平均每月发作2次以上；③年龄为18~65岁；④无眩晕宁片使用禁忌证；⑤自愿签署知情同意书；⑥无其他原发性头痛。

排除标准：①确诊为基底型偏头痛、梅尼埃病或后循环缺血等其他前庭疾患；②合并心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全；③对氟桂利嗪过敏；④存在精神或认知障碍；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥既往有脑卒中、癫痫、帕金森病等脑部疾病；⑦患有高血压或恶性肿瘤；⑧确诊为前庭阵发症、多发性硬化等其他发作性眩晕；⑨有酒精依赖或药物滥用史；⑩有耳部疾患或头部外伤史。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均避免诱发因素、改善生活方式、接受健康宣教。对照组：口服盐酸氟桂利嗪片（规格为5 mg，北京巨能制药有限责任公司）治疗，每次10 mg，每日1次，睡前服用。观察组在对照组治疗的基础上，联合眩晕宁片［桂林三金药业，规格为0.38 g（相当于原药材6 g）·片^-1］口服治疗，每次3片，每日3次。疗程为3个月。疗程期间不再接受其他预防性药物治疗。

2.2 疗效判定标准

参照《前厅性偏头痛诊治专家共识（2018）》^［6］拟定疗效评价标准，以患者主观感受评分为依据。明显改善率=［（症状消失例数+显著改善例数）/总例数］×100%。其中，4分为症状消失；3分为显著改善；2分为中度改善；1分为轻度改善；0分为无改善。

2.3 观察指标

（1）视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）^［7］：以0~10分［即从无症状（0分）至最严重的眩晕（10分）］来评价受试者的眩晕程度，分数越高则表示眩晕病情越严重。（2）统计2组治疗前后眩晕发作频率（次·月^-1）、持续时间（h·次^-1）。（3）眩晕障碍量表（dizziness handicap inventory，DHI）^［8］：共包含25个条目，涉及躯体、功能、情绪3个维度，总分范围为0~100分，总分越高表示生活质量越低。（4）治疗前后采集各试验对象3 mL空腹静脉血，肝素抗凝，用血流变测试仪（北京赛科希德公司，SA-9000型）测定全血高切黏度（high blood viscosity，HBV）、全血低切黏度（low blood viscosity，LBV）、红细胞变形指数（erythrocyte deformation index，EDI）及聚集指数（erythrocyte aggregation index，EAI）。（5）治疗前后用MVU-6203型多功能血管超声仪（深圳德力凯公司）及其配套脉冲经颅多普勒探头（频率1.6 MHz）对受检者行脑血流动力学检查，经颞窗探查双侧大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、后动脉（posterior cerebral artery，PCA）及经枕窗探查双侧椎动脉（vertebral artery，VA），获取以上颅内动脉的血流信号，主要观察以上动脉的平均血流速度变化。（6）治疗前后收集受测者5 mL空腹静脉血，以3 000 r·min^-1离心15 min，分离血清，分装，-40 ℃冻存备检。用VersaMax型酶标仪（美国Molecular Devices公司）以酶联免疫吸附试验（试剂盒均购自深圳子科生物）检测血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，操作均按说明书进行。

2.4 不良反应

观察2组药物不良反应（嗜睡、疲惫感、食欲增加等）的发生情况。

2.5 统计学方法

用SPSS 23.0统计软件包处理数据，以“例（%）”表示计数资料，行χ²检验，计量资料用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，满足正态分布的计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，组内与组间两两比较分别行配对与独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

对照组明显改善率为49.18%（30/61），观察组 ［75.41%（46/61）］较对照组显著提高（P<0.05）。见表1。

3.2 2组眩晕发作情况和DHI总分的比较

治疗后，2组眩晕VAS评分、发作频率和DHI总分均显著降低（P<0.05），眩晕发作持续时间均显著缩短（P<0.05），且观察组改善更显著（P<0.05）。见表2。

3.3 2组血液流变学指标的比较

治疗后，2组HBV、LBV、EDI、EAI均显著降低（P<0.05），且观察组降低更显著（P<0.05）。见表3。

3.4 2组颅内动脉平均血流速度的比较

治疗后，2组颅内动脉MCA、ACA、PCA及VA的平均血流速度均显著下降（P<0.05），且观察组降低更显著（P<0.05）。见表4。

3.5 2组血清神经递质水平的比较

治疗后，2组血清5-HT水平均显著上升（P<0.05），血清CGRP、NO水平均显著降低（P<0.05），且观察组改善更显著（P<0.05）。见表5。

3.6 2组不良反应的比较

对照组出现嗜睡、疲惫感、食欲增加各1例；观察组出现嗜睡、恶心、疲惫感、食欲增加各1例。观察组不良反应发生率［6.56%（4/61）］与对照组［4.92%（3/61）］比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

4 讨论

VM是一种独立的良性复发性眩晕疾病，由于临床表现复杂，其误诊率可高达80%，已成为国内外眩晕和头痛领域研究的热点。VM的发病机制尚未完全明确，前庭觉、本体感觉和视觉共同维系机体平衡，与前庭通路关联，而头痛与痛觉通路相关，因此存在反复性眩晕又伴偏头痛的VM患者，这不仅是临床症状的交叉，在发病机制上也涉及多个神经通路间的相互作用^［9］。一般认为前庭外周及中枢共同参与了VM的发病过程，“皮层扩布性抑制（cortical spreading depression，CSD）”“前庭中枢通路异常”“三叉神经血管神经递质”等是当前该病发病机制的主流假说。CSD激活三叉神经血管系统，使相关神经递质、疼痛活性物质分泌和激活，三叉神经还可支配内耳，同时三叉神经核与前庭神经核之间有纤维连接，最终导致眩晕、偏头痛症状的发生。近年来，离子通道缺陷在VM发病机制中的作用受到越来越多的关注。离子通道缺陷可能是CSD发生及调节三叉神经释放神经递质的基础，钙离子通道异常可造成前庭中枢异常和内耳毛细胞去极化，使前庭神经、三叉神经及听神经同时受累，引起相应的前庭症状^［10］。氟桂利嗪作为长效钙通道阻滞剂，在眩晕对症治疗及偏头痛预防性治疗中的有效性已得到证实，其易通过血脑屏障，作用持久，主要可通过拮抗钙离子内流而扩张血管、减轻血管平滑肌痉挛、减少细胞毒性、保护血管内皮、阻滞大脑皮质受刺激后的电活动、避免脑干神经元异常活化、抑制神经递质释放、改善前庭器官循环、增加耳蜗血流量等多种途径，从周围及中枢前庭两方面起到防治VM的效果^［11］。王登杰等^［12］研究表明，盐酸氟桂利嗪能显著降低VM患者眩晕发作次数及强度，不良反应较小。但由于VM的发病机制极为复杂，单用氟桂利嗪等常规药物预防性治疗的疗效仍较为有限，且长期用药需警惕锥体外系症状、抑郁症等不良反应。近年来，研究发现，以中成药为代表的中医药治疗VM在疗效和安全性方面具有一定优势。

VM可归为中医“风眩”“头痛”等范畴，病位在头窍，与肝、肾、脾有关，其以肝肾阴虚为基础，肝阳化火，上扰头目；肾精不足，髓海空虚，脑失所养则生眩晕；且痰饮为重要病理因素，脾失健运，痰浊水湿，使浊阴不降，痰瘀互结，阻塞清窍可致眩。根据该病肝肾不足、痰湿中阻的复合病机特点，可采用中药复方制剂治疗，具体宜采取“平肝潜阳、补益肾精、健脾化痰”的治疗原则。眩晕宁片是根据古方、验方“泽泻汤”（出自东汉·张仲景《金匮要略》）、“二陈汤”（出自宋·《太平惠民和剂局方》）及“二至丸”（出自明·王肯堂《证治准绳》）三者有机组合化裁而来的复方中成药，主要由泽泻、茯苓、墨旱莲、白术、女贞子、牛膝、半夏等10味中药材经现代制药工艺精制而成，有健脾益气、平肝潜阳、补肾填精、燥湿化痰、开窍止眩等多种功效，高度契合VM肝肾不足、痰湿中阻证之中医病机要点，能从整体上改善患者的病情。研究^［13］显示，眩晕宁片具有镇静安定、改善内耳微循环、缓解血管平滑肌痉挛、抗炎消肿、促进前庭功能恢复、调节脑血流量、提高免疫功能、调控神经递质表达等多靶点药理作用，从而对VM能发挥良好的预防性治疗作用。柴滨等^［14］研究表明，眩晕宁片在改善眩晕症状方面，尤其是对于单侧前庭病、良性阵发性位置性眩晕、后循环缺血（以单发眩晕为表现）等所致的眩晕症状，其治疗效果被肯定，与倍他司汀的疗效相当，且安全性好。本研究结果显示，观察组在氟桂利嗪治疗的基础上加用眩晕宁片治疗后明显改善率（75.41%）较单用氟桂利嗪组（49.18%）显著提高，且治疗后2组眩晕发作情况均明显好转，DHI评分均显著降低，且观察组改善更显著；表明联用眩晕宁片能有效提高VM的临床疗效，在减轻患者症状、稳定病情、提高生活质量等方面均更具优势。同时2组药物不良反应均较少且轻微，说明VM患者对眩晕宁片联合氟桂利嗪治疗方案的耐受性较好。

血液流变学异常改变是诱发VM的重要原因之一，VM患者由于体内花生四烯酸、肾上腺素及女性月经期等因素影响导致血小板聚集性增强并释放大量血管活性物质，进而引起血液黏度增加和血管痉挛，红细胞刚性增加和聚集性增高，具体表现为HBV、LBV、EDI、EAI等参数值异常升高，致使微循环血流灌注量减少，形成局部微循环障碍，最终产生眩晕、平衡失调、视觉障碍等一系列症状^［15］。本研究中，治疗后观察组的血液流变学相关指标（HBV、LBV、EDI、EAI）均明显低于对照组；说明眩晕宁片联合氟桂利嗪在改善VM患者血液流变学异常方面具有更明显的优势，进而可有效改善内耳前庭及脑干前庭的微循环状态，利于前庭功能的恢复，有效控制病情。药理研究结果^［16］表明，眩晕宁片组方中白术的活性成分白术内酯能通过调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶信号通路，来抑制血小板聚集及延长凝血酶原时间等，进而发挥抗凝血、降低血液黏度及增加血液流动性的作用。另外，VM患者由于脑血管舒缩功能紊乱及血管痉挛，往往存在不同程度的脑血流动力学异常。研究^［17］显示，VM患者颅内动脉平均血流速度明显高于健康人群，且血管痉挛程度越严重，血流速度越快。本研究通过对比治疗前后颅内动脉平均血流速度的改变，来评估治疗方案对脑血流的影响。本研究显示，治疗后观察组颅内动脉MCA、ACA、PCA及VA的平均血流速度均较对照组降低更显著；结果表明，在氟桂利嗪基础上加用眩晕宁片能更有效地调节VM患者的脑血流。原因可能与VM患者联用眩晕宁片治疗后脑血管痉挛得到进一步解除有关。

5-HT、CGRP、NO等神经递质可能在VM的发病机制中起着关键作用。5-HT作为单胺类神经递质，广泛分布于中枢神经系统和外周前庭器官，参与大脑精神活动和疼痛的调节，其合成减少会引起神经内分泌调节功能障碍，内耳血浆蛋白质外渗增加，对视觉神经元和伤害性感受神经元异常放电的抑制作用减弱^［18］。同时5-HT在前庭中不对称表达会造成平衡障碍。CGRP属于肽类神经递质，在CSD过程中NO等信号物质激活三叉神经血管系统，使得CGRP释放量增加，CGRP则可激活外周三叉神经感觉纤维，促进P物质等其他肽类神经递质表达，加重神经源性炎症及中枢、外周致敏，进而诱发前庭症状并介导疼痛信号传导^［19］。NO是一种特殊的神经递质，能刺激三叉神经节及其纤维活化，诱导血管舒缩功能紊乱，激活痛觉传导通路，参与VM的发生、发展。许晓辉等^［20］研究显示，与健康体检人群比较，VM患者血清5-HT水平降低，而血清CGRP、NO浓度升高，且VM患者血清5-HT、CGRP、NO水平与其症状程度具有相关性。本研究通过对比治疗前后血清5-HT、CGRP、NO浓度的改变，来评估治疗方案对血清相关神经递质水平的影响。本研究显示，治疗后观察组血清5-HT、CGRP、NO浓度的改善效果均显著优于对照组，表明眩晕宁片联合氟桂利嗪比单用氟桂利嗪对VM患者有更好调控血中相关神经递质表达的效果，从而使病情稳定。究其原因可能与眩晕宁片具有调控5-HT等脑内神经递质表达的药理作用有关。

综上所述，眩晕宁片联合氟桂利嗪治疗VM的疗效确切，能安全有效地稳定患者病情，提高生活质量，纠正血液流变学异常，改善脑血流，调控血清相关神经递质表达，值得临床推广应用。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(182102310034)