长期雾化吸入中等剂量与低剂量糖皮质激素对哮喘患儿生长发育、肺功能及内分泌功能的影响

Impacts of long-term nebulized inhalation of medium and low-dose corticosteroids on growth，development，lung function，and endocrine function in children with asthma

摘要

目的 探究长期雾化吸入中等剂量与低剂量糖皮质激素对哮喘患儿生长发育、肺功能及内分泌功能的影响。 方法 回顾性收集200例2020年12月—2022年9月在河北北方学院附属第一医院儿科门诊治疗的哮喘患儿的资料进行研究，按照治疗方法分为中等剂量组（n=128）和低剂量组（n=72）。在常规治疗的基础上，中等剂量组患儿雾化吸入布地奈德吸入气雾剂，每次200 µg，每日2次；低剂量组患儿雾化吸入布地奈德吸入气雾剂，每次200 µg，每日1次，2组患儿均持续吸入至少12个月。检测2组患儿治疗前、治疗3个月、治疗6个月以及治疗12个月后的第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV₁）、FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、身高、体质量，并计算治疗12个月后的身高增长速率（growth velocity，GV）和体质量增长速率（weight velocity，WV），检测2组患儿治疗前和治疗12个月后的促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbAlc）的水平。 结果 治疗3、6、12个月时的FEV₁和FEV₁/FVC水平均明显高于治疗前（P<0.05），且2组治疗后各个时间点的FEV₁和FEV₁/FVC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患儿的身高、体质量均在正常范围内逐渐增长，2组患儿治疗后各个时间点的身高、体质量以及治疗12个月后的GV和WV比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；2组患儿治疗前以及治疗12个月后的TSH、FSH、LH、E2、ACTH和HbAlc水平均在正常范围内，且2组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 长期雾化吸入中等剂量与低剂量糖皮质激素可有效改善哮喘患儿的肺功能，中、低剂量糖皮质激素对患儿的生长发育及内分泌激素水平均无显著影响。

Abstract

Objective To investigate the impacts of long-term nebulized inhalation of medium dose and low dose glucocorticoids on growth and development， lung function， and endocrine function in children with asthma. Methods Data from 200 children with asthma treated at our pediatric outpatient clinic between December 2020 and September 2022 were retrospectively collected for this study. The participants were categorized according to their treatment regimens into 2 groups：the medium-dose group （n=128） and the low-dose group （n=72）. In addition to routine treatment， children in the medium-dose group received nebulized budesonide inhalation at a dosage of 200 µg per session， administered twice daily. Conversely， children in the low-dose group inhaled the same dosage of nebulized budesonide， but only once daily， for a continuous duration of at least 12 months in both groups. The first second forced expiratory volumes （FEV₁）， FEV₁/forced vital capacity （FVC）， height， and weight of the 2 groups were measured and recorded before treatment， as well as 3，6 and 12 months post-treatment. Additionally， the height growth rate （GV） and weight gain rate （WV） after 12 months of treatment were calculated， the levels of thyroid stimulating hormone （TSH）， follicle stimulating hormone （FSH）， uteinizing hormone （LH）， estradiol（E2）， adrenocorticotropic hormone （ACTH）， and glycated hemoglobin （HbAlc） were measured and recorded before and 12 months after treatment in both groups. Results The levels of FEV₁ and FEV₁/FVC at 3 months， 6 months， and 12 months of treatment were significantly higher than before treatment （P<0.05）， and there was no significant difference in FEV₁ and FEV₁/FVC levels between the 2 groups at different time points after treatment （P>0.05）； after treatment， the height and weight of children in the 2 groups gradually increased within the normal range， there was no significant difference in height， weight at different time points after treatment， and the GV and WV after 12 months of treatment between the 2 groups （P>0.05）；The levels of TSH， FSH， ACTH and HbAlc before and after 12 months of treatment were all within the normal range， and there was no statistical significance between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Long-term aerosol inhalation of medium and low doses of glucocorticoids can effectively improve the lung function in children with asthma， but medium and low doses of glucocorticoids have no significant effects on the growth and development of children or endocrine hormone levels.

关键词

中等剂量 / 低剂量 / 糖皮质激素 / 哮喘 / 生长发育 / 内分泌功能 / 肺功能

Key words

medium dose / low dose / glucocorticoids / asthmatic / growth and development / endocrine function / pulmonary function

哮喘患儿通常伴有呼吸困难、咳嗽喘息、胸闷等症状，严重时会危及生命，给患儿的生活造成极大困扰，且该病具有病情易迁延反复、发作急等特点，给患儿及其家属带来沉重的经济压力和心理负担^［1-2］。多年以来，哮喘在国内14岁以下儿童中的发病率一直处于上升趋势^［3］，目前主要的治疗方法是药物治疗，主要使用支气管扩张类和抗炎类药物进行治疗^［4］。糖皮质激素是治疗儿童哮喘的常用抗炎类药物，其可以通过抑制气道高反应性、细胞因子及炎性介质生成等多种途径和环节发挥抗炎作用，从而缓解支气管痉挛、黏膜水肿、喘息等症状，还可改善患儿的肺功能，降低哮喘总不良事件发生率，达到治疗目的^［5-6］。相比口服或静脉滴入全身用药，吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）作为目前长期控制哮喘发作的首选药物，其局部抗炎效果更强，疗效更为显著，且吸入输送方式的全身不良反应较小，安全性更高，治疗也更方便。患儿在门诊由医生确定好治疗方案后，后续可自行在家中完成长期的雾化吸入治疗^［7］。但在儿童生长发育的关键时期，长期使用ICS可能会对患儿的身高、智力、体格、内分泌功能等造成一定影响，这也是家长最为担忧和关注的问题，直接影响长期用药的依从性。目前关于此类问题的争议较多，但尚无定论。本研究通过对长期雾化吸入（≥12个月）中、低剂量糖皮质激素的哮喘患儿进行长期跟踪随访，探讨不同剂量糖皮质激素对患儿生长发育、肺功能及内分泌功能的影响，为ICS的合理应用提供参考。

1 一般资料

回顾性收集2020年12月—2022年9月在本院儿科门诊治疗的200例哮喘患儿的资料进行研究，按照治疗方法分为中等剂量组（n=128）和低剂量组（n=72）。中等剂量组和低剂量组哮喘患儿的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》^［8］中的诊断标准；②年龄为4~12岁；③临床资料完整；④营养状况良好，治疗依从性良好；⑤近6个月内未使用过全身糖皮质激素、免疫抑制剂、β₂-受体激动剂等药物治疗，6个月前无长期使用糖皮质激素的治疗史；⑥无骨代谢药物治疗史；⑦无先天性心肺疾病史和其他并发症；⑧在本院门诊随诊12个月及以上，并积极配合肺功能、内分泌功能等的相关检查。

排除标准：①合并代谢系统疾病、骨骼系统疾病（如佝偻病等）者；②父母身高异常（如巨人症、矮小症）者；③合并肺部感染、过敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病者；④处于青春期发育者；⑤合并肝、肾等的慢性疾病或心、肺、脑等重要器官功能不全者；⑥确诊为心源性哮喘、变异性哮喘者；⑦患有结核等慢性传染性疾病、慢性肾炎，以及免疫缺陷病、性早熟、甲状腺功能减退等遗传内分泌疾病者；⑧过敏体质者；⑨患有恶性肿瘤、精神疾病、智力障碍等其他重大疾病者；⑩正在参加或近3个月内参加过其他临床研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患儿均给予平喘、化痰、氧疗、抗感染等常规基础治疗。在常规治疗基础上，中等剂量组患儿予以布地奈德吸入气雾剂（规格为200揿·瓶^-1，0.1 mg·揿^-1，鲁南贝特制药有限公司）进行雾化吸入治疗，每次200 µg，每日2次；低剂量组患儿予以同样的布地奈德吸入气雾剂进行雾化吸入治疗，每次200 µg，每日1次。2组患儿均持续吸入≥12个月。

2.2 观察指标

2.2.1 肺功能指标

分别于治疗前、治疗3个月、治疗6个月以及治疗12个月后使用BK-LFT-I型肺功能检测仪（山东博科保育科技股份有限公司）检测2组患儿的第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV₁）和FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）值。

2.2.2 身高、体质量

分别于治疗前、治疗3个月、治疗6个月以及治疗12个月后由专业人员使用同一测量仪器检测2组患儿的身高和体质量，并计算治疗12个月后的身高增长速率（growth velocity，GV）和体质量增长速率（weight velocity，WV）。测量时患儿需脱鞋脱帽，只穿轻薄衣物，腰背挺直，平视前方，待仪器上显示的数值稳定后记录数据，身高精确至0.1 cm，体质量精确至0.1 kg。GV=当前身高-1年前身高。WV=当前体质量-1年前体质量。

2.2.3 内分泌功能指标

分别于治疗前和治疗12个月后采集2组患儿的清晨空腹肘静脉血，采集血液前需禁食8 h，将采集的静脉血离心后留取血清保存待检，用化学发光法检测血清中促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的水平，同时采用离子交换HPLC测定法检测血清中的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbAlc）的水平，相关试剂盒均购自上海莱兹生物科技有限公司。

2.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行处理。2组哮喘患儿的身高、体质量、骨密度、肺功能指标等符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pms）表示，组间比较行t检验，各时间点计量资料比较用重复测量方差分析；性别等计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 肺功能指标的比较

治疗前，2组患儿的FEV₁和FEV₁/FVC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3、6、12个月时，2组患儿的FEV₁和FEV₁/FVC均明显高于治疗前（P<0.05），且2组治疗后各个时间点的FEV₁和FEV₁/FVC比较，中等剂量组均略高于低剂量组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 身高、体质量的比较

治疗前，2组患儿的身高、体质量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿的身高、体质量均在正常范围内逐渐增长，2组患儿治疗后各个时间点的身高、体质量比较，中等剂量组均略低于低剂量组，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12个月后，2组患儿的身高、体质量与治疗前比较，均明显增长（P<0.05）。2组患儿治疗12个月后的GV和WV比较，中等剂量组均略低于低剂量组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3、表4。

3.3 内分泌功能指标的比较

治疗前以及治疗12个月后，2组患儿的TSH、FSH、LH、E2、ACTH和HbAlc水平均在正常范围内，且2组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

支气管哮喘简称哮喘，是一种临床多发的慢性呼吸道疾病，常见于青少年男性，该疾病可对患儿的身心健康及生活质量等造成严重影响^［9］。该疾病常在夜间或凌晨发作，且常伴有气道高反应性、肺部感染、气道急慢性炎症等特征，使患儿出现气道黏膜水肿、内分泌物增多、气道阻塞、气流受限等症状，严重时需紧急治疗，否则会危及生命^［10-11］。哮喘的病因病机较为复杂，现代医学对其发病机制尚不十分明确，认为遗传因素、环境因素、生理因素、病毒感染、剖宫产、药物过敏、非母乳喂养、母亲产前抑郁等均与该疾病的发生有关^［12］。基于该疾病伴有炎症反应的病情特点，ICS因具有极强的抗炎效果而成为长期控制患儿哮喘的一线用药。多种炎性细胞、免疫细胞等参与哮喘的发生和发展，而ICS则可以抑制这些炎性细胞或免疫细胞的功能，减少细胞因子、炎性介质等的释放，降低气道高反应性，达到抗炎效果。同时ICS还可以提高支气管对儿茶酚胺的敏感性，从而减轻支气管痉挛和黏膜水肿症状，获得平喘的效果^［13］。虽然目前并没有根治儿童哮喘的特效药物，但长期规范使用ICS可以有效控制该疾病，且ICS属于局部用药，雾化吸入的局部用药方式在更好地提升疗效的同时还可减少全身不良反应的发生，治疗安全性更高，但长期用药对患儿生长发育、内分泌功能等方面的影响一直存在争议，也是患儿家长一直密切关注和担忧的焦点问题^［14-15］。因此，进一步明确长期规范使用中、低剂量的ICS对哮喘患儿的生长发育、肺功能及内分泌功能等是否有影响，有助于消除患儿家长对长期ICS治疗的疑虑，提高治疗依从性，进而有助于降低哮喘反复发作次数，提升哮喘控制水平，减轻患儿的身心压力和家庭经济负担。

FEV₁检测的稳定性和可重复性较好，常用于判断肺功能损害程度。FEV₁/FVC可用于判断呼气气流有无阻塞^［16］。本研究结果显示，治疗3、6、12个月时2组的FEV₁和FEV₁/FVC均明显高于治疗前，且2组治疗后各个时间点的FEV₁和FEV₁/FVC比较，中等剂量组均略高于低剂量组，但差异无统计学意义，表明长期雾化吸入中等剂量与低剂量糖皮质激素对哮喘患儿肺功能均有显著改善作用，相比之下，雾化吸入中等剂量糖皮质激素的改善效果更好，但差异无统计学意义。本研究结果显示，治疗后，2组患儿的身高、体质量均在正常范围内逐渐增长，2组患儿治疗后各个时间点的身高、体质量以及治疗12个月后的GV和WV比较，中等剂量组均略低于低剂量组，但差异无统计学意义。表明长期雾化吸入中等剂量与低剂量糖皮质激素对哮喘患儿的生长发育无显著影响，使用低剂量糖皮质激素治疗相对较安全。TSH的合成与分泌对甲状腺功能具有重要作用，TSH水平异常升高表明甲状腺功能减退^［17］。FSH在男性中又被称为精子生成素，属于性激素的一种，其可促进睾丸分泌雄性激素，对于生长发育具有重要作用，LH不仅对性腺发育发挥重要作用，也是刺激骨吸收及调节骨量的重要因子，E2在维持女性第二性征和内分泌平衡方面发挥重要作用。ACTH可用于判断肾上腺皮质功能增强或减退的原因，ACTH缺乏会造成肾上腺功能减退，ACTH分泌过多则会导致库欣综合征等疾病^［18］。HbAlc可反映过去8~12周的平均血糖浓度，是评价血糖控制情况的金标准。本研究结果显示，治疗前以及治疗12个月后，2组患儿的TSH、FSH、LH、E2、ACTH和HbAlc水平均在正常范围内，且2组比较差异均无统计学意义，表明长期雾化吸入中、低剂量糖皮质激素对哮喘患儿的内分泌激素水平无显著影响。长期雾化吸入低剂量的ICS对患儿生长发育、骨骼发育、内分泌功能等均无明显影响；长期雾化吸入中等剂量的ICS在改善患儿肺功能方面的作用略好，在治疗早期可能对身高、体质量增长速度有轻度抑制或减缓的作用，但并不影响或仅轻微影响患儿最终的身高和体质量。哮喘作为一种慢性呼吸系统疾病，严重或长期未有效控制的哮喘本身会使患儿肺功能受损，抑制患儿生长发育。因此，正确、规范雾化吸入中、低剂量的ICS控制哮喘发作，对于患儿来说利大于弊。在长期治疗过程中，患儿可每隔3~6个月定期到医院随访，监测身高、体质量、血清学指标等，以规避治疗过程中存在的风险因素，提高治疗的安全性。

综上所述，长期雾化吸入中等剂量与低剂量糖皮质激素可以有效改善哮喘患儿的肺功能，中、低剂量糖皮质激素对患儿的生长发育及内分泌激素水平无显著影响。

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基金资助

河北省2024年度医学科学研究课题(20242129)