利福喷丁对菌阳肺结核患者血清IP-10、SOCS Ⅰ、AST、ALT水平的影响

Effect of rifapentine on serum levels of IP-10， SOCSⅠ， AST， and ALT in patients with mycobacterium tuberculosis-positive pulmonary tuberculosis

摘要

目的 探讨利福喷丁对菌阳肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）患者血清γ干扰素诱导蛋白（recombinant interferon gamma induced protein 10 kDa，IP-10）、细胞因子信号转导抑制物Ⅰ（suppressor of cytokine signaling Ⅰ，SOCSⅠ）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平的影响。 方法 以2021年5月—2023年8月于黑龙江省传染病防治院接受治疗的菌阳PTB患者106例作为研究对象，用随机数字表法分为2HRZE/4HRE组和2HLZE/4HLE组，每组53例。2HRZE/4HRE组给予2HRZE/4HRE抗结核方案（利福平片+异烟肼片+盐酸乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片），2HLZE/4HLE组给予2HLZE/4HLE抗结核方案（利福喷丁胶囊+异烟肼片+盐酸乙胺丁醇片+吡嗪酰胺片）。2组均治疗6个月。比较2组治疗6个月后的临床疗效，空洞闭合率，病灶吸收率，治疗前、治疗6个月后的免疫功能、炎症反应指标及血清IP-10、SOCSI、AST、ALT水平，治疗期间的安全性。 结果 治疗6个月后，2HLZE/4HLE组的总有效率高于2HRZE/4HRE组（79.25% vs. 96.23%，P<0.05）。治疗6个月后，2组的全血免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及血清SOCSⅠ水平均升高，且2HLZE/4HLE组更高（P<0.05）；2组血清白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）及IP-10水平均降低，且2HLZE/4HLE组的上述指标更低；2组血清AST、ALT水平均升高，但2HLZE/4HLE组低于2HRZE/4HRE组（P<0.05）。2HLZE/4HLE组的不良反应发生率低于2HRZE/4HRE组（5.66% vs. 22.64%，P<0.05）；治疗6个月后，2HLZE/4HLE组的空洞闭合率、病灶吸收率分别为81.13%、92.45%，高于2HRZE/4HRE组的60.38%、73.58%，均P<0.05。 结论 利福喷丁治疗菌阳PTB的效果较好，可有效改善患者的免疫功能，调节血清IP-10、SOCSⅠ水平，减轻患者的炎症反应及肝功能损伤，且具有较高的安全性。

Abstract

Objective To investigate the effects of rifapentine on the level of serum recombinant interferon gamma induced protein 10 kDa （IP-10）， suppressor of cytokine signaling Ⅰ （SOCSⅠ）， aspartate aminotransferase （AST）， and alanine aminotransferase （ALT） in patients with positive pulmonary tuberculosis （PTB）. Methods A total of 106 patients with bacterial positive PTB who received treatment at the Infectious Disease Prevention and Control Hospital of Heilongjiang Province from May 2021 to August 2023 were selected as the study subjects. They were divided into the 2HRZE/4HRE group and the 2HLZE/4HLE group by random number table， with 53 patients in each group. The 2HRZE/4HRE group was given the 2HRZE/4HRE anti tuberculosis regimen （Rifampicin Tablets+Isoniazid Tablets+Ethambutol Hydrochloride Tablets+Pyrazinamide Tablets）， while the 2HLZE/4HLE group was given the 2HLZE/4HLE anti tuberculosis regimen （Rifampicin Capsules+Isoniazid Tablets+Ethambutol Hydrochloride Tablets+Pyrazinamide Tablets）. Both groups received treatment for 6 months. Clinical efficacy， rate of cavity closure， rate of focus absorption after 6 months of treatment， immune function， inflammatory response， and the levels of serum IP-10， SOCSⅠ， AST， and ALT before and after 6 months of treatment， and the safety during the treatment period were compared between the 2 groups. Results After 6 months of treatment， the total effective rate of the 2HLZE/4HLE group was higher than that of the 2HRZE/4HRE group （79.25% vs. 96.23%， P<0.05）. After 6 months of treatment， the levels of whole blood immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG）， and serum SOCSⅠ increased in both groups， and the 2HLZE/4HLE group were higher （P<0.05）； The levels of serum interleukin-1β （IL-1β）， γ-interferon （IFN-γ）， and IP-10 were all reduced in both groups， and the 2HLZE/4HLE group were lower； The levels of serum AST and ALT in both groups all increased； however， the 2HLZE/4HLE group were lower than the 2HRZE/4HRE group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the 2HLZE/4HLE group was lower than that in the 2HRZE/4HRE group （5.66% vs. 22.64%， P<0.05）； After 6 months of treatment， the cavity closure rate and lesion absorption rate in the 2HLZE/4HLE group were 81.13% and 92.45%， respectively， which were higher than 60.38% and 73.58% in the 2HRZE/4HRE group （P<0.05）. Conclusion The treatment effect of rifampicin on bacterial positive PTB was good， which could effectively improve the patient’s immune function， regulate the levels of serum IP-10 and SOCS Ⅰ， alleviate the patient’s inflammatory response and liver function damage， and had high safety.

关键词

肺结核 / 利福喷丁 / γ-干扰素诱导蛋白 / 细胞因子信号转导抑制物Ⅰ / 天门冬氨酸氨基转移酶 / 丙氨酸氨基转移酶

Key words

pulmonary tuberculosis / levofloxacin / interferon gamma inducible protein / cytokine signal transduction inhibitor Ⅰ / aspartate aminotransferase / alanine aminotransferase

肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）是一种慢性呼吸系统疾病，具有传染性，其发生与感染结核分枝杆菌有关，感染结核分枝杆菌后，机体免疫力及抵抗力逐渐下降，从而发生PTB，且会对人体多个脏器造成损伤^［1］。针对菌阳PTB感染患者，临床常采用抗结核药物治疗，但在治疗过程中均有显著肝损伤情况，影响治疗效果，且可能会引起急性肝功能衰竭，影响患者预后^［2］。2HRZE/4HRE及2HLZE/4HLE是临床常用的抗结核方案，其中2HRZE/4HRE方案是抗结核的标准联合化疗方案，可有效改善结核症状，但有研究^［3］发现，2HRZE/4HRE方案中利福平的肝毒性较大，会导致肝损伤加重。而2HLZE/4HLE方案中的利福喷丁与利福平具有相同的作用机制，但其对结核分枝杆菌生长的抑制作用时间较长，能够间歇性服药，从而可在一定程度上减小对肝脏的影响^［4］。但利福喷丁对菌阳PTB患者血清γ-干扰素诱导蛋白（recombinant interferon gamma induced protein 10 kDa，IP-10）、细胞因子信号转导抑制物Ⅰ（suppressor of cytokine signaling Ⅰ，SOCSⅠ）等相关因子的影响仍需进一步探讨。本研究对菌阳PTB患者进行对照分析，以期分析利福喷丁治疗菌阳PTB的效果，为临床治疗菌阳PTB提供参考。

1 一般资料

以2021年5月—2023年8月于黑龙江省传染病防治院接受治疗的菌阳PTB患者110例作为研究对象，用随机数字表法分为2HRZE/4HRE组和2HLZE/4HLE组，每组55例，2组各有2例由于中途退出、不配合治疗等原因而脱落，最终2HRZE/4HRE组纳入53例，2HLZE/4HLE组纳入53例。2HRZE/4HRE组：男28例，女25例；年龄为26~69岁，平均（47.65±3.54） 岁；体质量指数为21~25 kg·m^-2，平均（22.98±0.35） kg·m^-2；病程为2~7年，平均（5.01±0.21） 年。2HLZE/4HLE组：男26例，女27例；年龄为26~70岁，平均（48.03±3.58） 岁；体质量指数为21~26 kg·m^-2，平均（23.03±0.37） kg·m^-2；病程为2~6年，平均（4.98±0.23） 年。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经黑龙江省传染病防治院医学研究伦理委员会审核、批准。

纳入标准：符合《肺结核诊断标准（WS 288-2017）》^［5］中PTB的诊断标准，痰液结核杆菌抗酸涂片检查结果为阳性者；近3个月内未接受过相关治疗者；肝、肾功能正常者；对本研究内容知情并签署知情同意书者等。

排除标准：对本研究使用的药物不耐受或过敏者；合并恶性肿瘤者；合并精神系统疾病或有意识障碍者；甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒为阳性或其他病原体感染者；伴有影响免疫功能的疾病者；近8周内使用过免疫调节剂者等。

脱落标准：主动将知情同意书撤回者；中途因各种原因退出研究者。

剔除标准：研究期间发生严重不良事件者；同时参与其他研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

2HRZE/4HRE组给予2HRZE/4HRE抗结核方案。利福平胶囊（规格为0.15 g，成都锦华药业有限责任公司）晨起空腹口服，每次0.6 g，每日1次；异烟肼片（规格为0.1 g，沈阳红旗制药有限公司），每次0.3 g，每日1次，晨起顿服；盐酸乙胺丁醇片（规格为0.25 g，沈阳红旗制药有限公司），每次0.75 g，每日1次，晨起顿服；吡嗪酰胺片（规格为0.25 g，重庆华邦制药有限公司），每次0.5 g，每日3次。

2HLZE/4HLE组给予2HLZE/4HLE抗结核方案。利福喷丁胶囊（规格为0.15 g，四川长征药业股份有限公司），每次0.6 g，周二及周五口服，即每周2次，均于晨起空腹时服用；异烟肼片、盐酸乙胺丁醇片及吡嗪酰胺服用方法同对照组。

2组在治疗期间均给予护肝治疗。2组均连续治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 免疫功能及炎症反应

于治疗前、治疗6个月后，抽取2组空腹静脉血3 mL，取部分血液，以3 500 r·min^-1离心10 min，用酶联免疫吸附试验检测全血免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及血清γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平。

2.2.1.2 血清IP-10、SOCSⅠ、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平

于治疗前、治疗6个月后，抽取2组空腹静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，取血清，用酶联免疫吸附试验检测血清IP-10、SOCSⅠ水平，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司；采用AS-690型全自动生化分析仪（上海德孚生物医疗科技有限公司）检测血清AST、ALT水平。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 临床疗效

治疗6个月后，参照《临床疾病诊断及疗效判断标准》^［6］评估2组的临床疗效，其中治疗后咳痰咳嗽、胸痛咯血等症状明显缓解或完全消失，复查肺部X线片显示病灶吸收>70%，且空洞大部分闭合或完全闭合，痰液结核杆菌抗酸涂片复查结果呈阴性为显效；治疗后咳痰咳嗽、胸痛咯血等症状有一定改善，复查肺部X线片显示病灶吸收>30%，空洞小部分闭合，痰液结核杆菌抗酸涂片复查结果呈弱阳性或阴性为有效；治疗后咳痰咳嗽、胸痛咯血等症状未改善，复查肺部X线片显示病灶吸收扩大或≤30%，没有明显的空洞闭合现象，痰液结核杆菌抗酸涂片复查结果呈强阳性为无效。治疗总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2.2 空洞闭合率、病灶吸收率及安全性

治疗期间，统计2组药物性肝损伤、胃肠道反应、白细胞下降、皮疹等的发生情况。并于治疗6个月后，在X线影像检查下，统计2组的空洞闭合率、病灶吸收率。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计数资料（临床疗效、空洞闭合率、病灶吸收率及安全性）用“例（%）”表示，予以χ² 检验；计量资料（免疫功能、炎症反应、IP-10、SOCSⅠ、AST、ALT）用（\overline{x}\pm s）表示，组内及组间比较分别予以配对t检验及独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

治疗6个月后，2HLZE/4HLE组的总有效率高于2HRZE/4HRE组（96.23% vs. 79.25%，P<0.05）。见表1。

3.2 免疫功能及炎症反应的比较

治疗6个月后，2组的全血IgA、IgG水平均上升，2HLZE/4HLE组高于2HRZE/4HRE组；2组的血清IL-1β、IFN-γ水平均降低，且2HLZE/4HLE组低于2HRZE/4HRE组（P<0.05）。见表2。

3.3 血清IP-10、SOCSⅠ、AST、ALT水平的比较

治疗6个月后，2组的血清SOCSⅠ水平均上升，且2HLZE/4HLE组高于2HRZE/4HRE组；2组的血清IP-10水平均降低，血清AST、ALT水平均升高，相比于2HRZE/4HRE组，2HLZE/4HLE组更低（P<0.05）。见表3。

3.4 空洞闭合率、病灶吸收率及安全性的比较

治疗期间，2HLZE/4HLE组的不良反应发生率低于2HRZE/4HRE组（5.66% vs. 22.64%，P<0.05）。治疗6个月后，2HLZE/4HLE组的空洞闭合率、病灶吸收率分别为81.13%、92.45%，高于2HRZE/4HRE组的60.38%、73.58%，P<0.05。见表4。

4 讨论

PTB由结核杆菌感染肺部导致，一方面会对肺部组织造成损害，导致机体呼吸功能受到影响，另一方面会使常规药物的渗透受到抑制，进而影响治疗效果^［7］。菌阳PTB是导致PTB传播的重要传染源，严重危害人们的健康。利福平是临床治疗PTB的一线药物，主要与异烟肼、吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇联合使用组成2HRZE/4HRE方案，但利福平长期使用容易导致肝损伤、耐药等不良反应，影响临床治疗效果^［8］。因此，为提高菌阳PTB的治疗效果，亟需寻找一种更加安全、有效的治疗方案。本研究分析利福喷丁对菌阳PTB患者血清IP-10、SOCSⅠ、AST、ALT水平的影响，以期为临床有效治疗菌阳PTB奠定理论基础。

异烟肼适用于各种类型结核病的治疗，其杀菌作用很强，其通过抑制敏感细菌分枝菌酸的合成，促使细菌细胞壁破裂，从而发挥抑菌作用^［9］。盐酸乙胺丁醇是一种人工合成的抑菌抗结核药物，可通过抑制敏感细菌的代谢和核糖核酸的合成，促进细菌死亡，对处于生长繁殖期的细菌抗菌效果最好^［10］。吡嗪酰胺具有良好的抗菌作用，其在pH为5.0~5.5时杀菌作用最强^［11］。而利福喷丁为利福平的衍生物，抗菌谱与利福平相同，但其抗结核活性比利福平高约5倍^［12-13］。利福喷丁能够选择性地进入巨噬细胞及结核杆菌内，使细胞内的药物浓度比细胞外高约5倍。利福喷丁通过与细菌蛋白质结合，使细菌的合成受到影响，从而有效杀灭细菌^［14］。本研究结果显示，治疗6个月后，相比于2HRZE/4HRE组，2HLZE/4HLE组的空洞闭合率、病灶吸收率及总有效率均更高，且治疗期间，2HLZE/4HLE组的不良反应发生率更低，表明利福喷丁对菌阳PTB患者病灶吸收及空洞缩小具有明显促进作用，可有效提高治疗效果，且安全性较好。雷小红等^［15］采用利福喷丁治疗难治性肺结核，发现空洞闭合率为60.71%，高于用HRZLVFX化疗方案（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、左氧氟沙星联合使用）治疗的患者，与本研究的结果一致。常规2HRZE/4HRE抗结核方案中使用的药物为利福平，其对微粒体酶进行诱导并进一步促使异烟肼代谢为单乙酰胺，进而加重肝损害，而利福喷丁对肝的损伤较小，药物毒性较低，可减少相关不良反应的发生^［16］。

机体免疫功能与菌阳PTB的发生密切相关，患者免疫功能普遍较弱，IgA、IgG是临床常用的免疫指标，其水平降低，可反映患者免疫功能减弱，不利于菌阳PTB患者的恢复^［17］。菌阳PTB患者受到结核感染后，机体中的巨噬细胞分泌大量的IL-1β，从而促进凋亡相关蛋白半胱氨酸蛋白酶-1活性的增强，使肺组织损伤加重；而IFN-γ能够激活单核细胞，进一步增加病灶周围单核细胞的数量，进而增强巨噬细胞及自然杀伤细胞的活性，IFN-γ水平在感染初期与感染程度呈正相关，因此患者的血清IL-1β、IFN-γ水平升高，肺组织损伤及感染程度更加严重^［18］。IP-10作为CX3C趋化因子亚家族成员，其在进入人体后会诱发比较强烈的细胞反应，进而损伤局部组织器官，加重菌阳PTB患者病情；而SOCSⅠ是细胞因子信号抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族中的重要成员，其表达容易受到甲基化及突变的影响，能阻断PTB相应的信号转导，参与机体免疫反应的调控^［19］。尽管菌阳PTB患者的肝功能正常，但在进行抗结核方案治疗后，仍会发生不同程度的肝损伤。本研究结果显示，治疗6个月后，相比于2HRZE/4HRE组，2HLZE/4HLE组的全血IgA、IgG，血清SOCS Ⅰ水平均更高，血清IL-1β、IFN-γ、IP-10及AST、ALT水平均更低，表明利福喷丁可显著提高菌阳PTB患者的免疫功能，减轻患者的炎症反应，并减轻肝功能损伤，调节血清IP-10、SOCSⅠ水平，提高治疗效果。分析原因可能为，2HLZE/4HLE抗结核方案可通过有效消耗菌阳PTB患者的肝脂肪，减少患者肝内堆积的脂肪，并促进患者肝细胞能量代谢的改善，从而发挥保护肝脏和改善机体免疫功能的作用^［20］。利福喷丁具有高效性及长效性，口服给药能被机体较快吸收，在菌阳PTB患者全身组织及体液中均匀分布，且其半衰期较长，具有较强的抗菌能力，抗结核杆菌效果及最低抑菌浓度远比利福平高，进而可通过增强杀菌作用，促进机体IL-1β、IFN-γ、IP-10、SOCSⅠ水平的改善。此外，利福平主要是通过肝进行代谢，可能会加重肝功能的损伤，而利福喷丁由于血药浓度高、半衰期长等特性，可有效延长用药间隔时间，在降低用药剂量的同时，也不会加重肝功能的损伤^［21］。且有研究^［22］发现，采用利福喷丁对老年菌阳PTB患者进行治疗不会损伤肝功能，与本研究的结果一致。

综上所述，利福喷丁治疗菌阳PTB的效果较好，可有效改善患者的免疫功能，调节血清IP-10、SOCSⅠ水平，减轻患者炎症反应及肝功能损伤，且具有较高的安全性。

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基金资助

黑龙江省卫生健康委科研课题(20230303110207)