加味葛根芩连汤联合CEF化疗方案治疗乳腺癌的疗效

Efficacy of modified Gegen Qinlian Decoction combined with CEF chemotherapy regimen in the treatment of breast cancer

摘要

目的 观察加味葛根芩连汤联合CEF化疗方案（环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶）治疗乳腺癌的疗效，探讨其对患者T淋巴细胞比例、心脏功能的影响。 方法 选取2020年1月—2023年1月唐山市中医医院收治的128例乳腺癌患者作为研究对象，按照治疗方案不同分为对照组和观察组，每组64例。对照组予以CEF化疗方案治疗，观察组予以加味葛根芩连汤联合CEF化疗方案治疗。治疗4个周期后比较2组的临床疗效。比较2组治疗前后的血清肿瘤标志物、T淋巴细胞比例［T细胞抗原分化簇4受体（differentiation cluster 4⁺，CD4⁺）、T细胞抗原分化簇8受体（differentiation cluster 8⁺，CD8⁺）、CD4⁺/CD8⁺］、心脏功能指标。比较2组的生活质量卡氏评分及不良反应发生情况。 结果 观察组的总有效率高于对照组（81.25% vs. 65.63%，P<0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤相关抗原153（tumor associated antigen 153，CA153）水平均低于对照组（P<0.05）；观察组治疗后的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺高于对照组，CD8⁺低于对照组（P<0.05）；观察组治疗后左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）均低于对照组，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）高于对照组（P<0.05）；观察组生活质量卡氏评分高于对照组（P<0.05）。 结论 加味葛根芩连汤联合CEF化疗方案治疗乳腺癌的疗效确切，可有效控制肿瘤进展，改善T淋巴细胞比例，并可减轻化疗所致的心肌损伤，提高生活质量，且具有一定安全性。

Abstract

Objective To observe the efficacy of modified Gegen Qinlian Decoction combined with CEF chemotherapy regimen （cyclophosphamide + epirubicin + fluorouracil） in the treatment of breast cancer， and to explore its effects on T lymphocyte ratio and cardiac function. Methods A total of 128 breast cancer patients at Tangshan Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2020 to January 2023 were selected and divided into a control group and an observation group， with 64 patients in each group. The control group received CEF chemotherapy regimen， while the observation group was treated with modified Gegen Qinlian Decoction combined with CEF chemotherapy regimen. Clinical efficacy was compared between the 2 groups after 4 cycles of treatment， as well as the serum tumor markers， T lymphocyte ratios ［differentiation cluster 4⁺， （CD4⁺）， differentiation cluster 8⁺ （CD8⁺）， CD4⁺/CD8⁺］ and cardiac function indicators before and after treatment. The quality of life Karnofsky scores and the occurrence of adverse events also compared in the 2 groups. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （81.25% vs. 65.63%， P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. After treatment， compared with the control group， the serum levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， and tumor-associated antigen 153 （CA153） in the observation group were lower （P<0.05）. After treatment， the levels of CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ the observation group were higher， while CD8⁺ level was lower than those in the control group （P<0.05）. The left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and left ventricular end-systolic diameter （LVESD） in the observation group were lower than those in the control group after treatment， while the left ventricular ejection fraction （LVEF） was higher （P<0.05）. The quality of life Karnofsky score in the observation group was greater than that in the control group （P<0.05）. Conclusion The efficacy of modified Gegen Qinlian Decoction combined with chemotherapy regimen in treating breast cancer is accurate， It can effectively control tumor progression， improve the proportion of T lymphocytes， reduce myocardial injury caused by chemotherapy， improve quality of life， and has certain safety.

关键词

乳腺癌 / 加味葛根芩连汤 / 化疗 / 疗效 / T淋巴细胞比例 / 心功能 / 生活质量

Key words

breast cancer / Modified Gegen Qinlian Decoction / chemotherapy / efficacy / T lymphocyte ratio / cardiac function / quality of life

乳腺癌在我国发病率呈逐年上升趋势，临床常采用手术、放化疗等方法治疗，但化疗药物毒性和不良反应大，可能影响治疗效果，如何提高化疗药物的治疗效果及患者的生活质量已成为临床研究的重点^［1-2］。CEF化疗方案即环磷酰胺联合表柔比星及氟尿嘧啶，可有效控制病情进展，提高部分乳腺癌患者的生存率，但其对心脏的毒性作用较为明显^［3］。中医认为乳腺癌患者正气亏虚，津液运化失调，加之化疗药物的作用，可引起正气克伐过多或过久，致使气血、阴阳、肺腑虚弱，而中药具有减毒增效作用，并可用于治疗乳腺癌等多种癌症。加味葛根芩连汤具有清热解毒、化痰散痞、活血祛瘀之效，可提高肿瘤患者的免疫力，降低肿瘤复发转移率^［4-5］。但加味葛根芩连汤对CEF化疗方案所致的心脏毒性的影响尚未明确，本研究旨在观察加味葛根芩连汤联合CEF化疗方案治疗乳腺癌的疗效，并分析其对患者T淋巴细胞比例、心脏功能的影响，以期拓宽临床治疗思路，为临床用药提供新方向。

1 一般资料

选取2020年1月—2023年1月于唐山市中医医院接受乳腺癌手术治疗的128例乳腺癌患者作为研究对象，按照治疗方案不同分为对照组和观察组，各64例，2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准，患者知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：（1）符合乳腺癌的诊断标准^［6］，且经病理组织检查证实。（2）符合中医痰瘀互结证型诊断标准^［7］。①主症：形体肥胖、胸闷恶心、头晕、肢麻沉重、肢体困倦、呕吐痰涎；②次症：心悸、心前区刺痛、头重如裹；③舌质紫黯、苔滑腻或舌体肥大，舌有瘀斑点；④脉弦滑或脉沉涩。符合3个主症或2个主症、2个以上次症（加舌脉表现）即可确诊。（3）符合CEF化疗治疗指征。（4）卡氏评分>60分。（5）预计生存期>6个月。（6）超声心动图检查等结果显示正常。（7）近1个月内无创伤或急慢性感染。（8）纳入研究前未接受其他中药、免疫增强剂、放化疗等治疗。（9）签署知情同意书。

排除标准：①合并脑、肝、肾等的严重原发疾病者；②依从性较差者；③既往有心肌梗死等严重心脏疾病史者；④既往接受洋地黄类药物等其他可能影响心功能药物治疗者；⑤存在严重肝、肾功能损害或其他重要并发症者；⑥有凝血功能障碍者；⑦无法耐受化疗者；⑧合并其他恶性肿瘤者；⑨过敏体质者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组予以CEF化疗方案治疗，第1天静脉滴注环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格为0.2 g） 0.5 g·m^-2，第1天静脉滴注表柔比星（北京协和药厂有限公司，规格为10 mg）100 mg·m^-2和氟尿嘧啶（远大医药黄石飞云制药有限公司，规格为0.25 g） 500 mg·m^-2，以21 d为1个周期，连续治疗4个周期。在此基础上观察组口服加味葛根芩连汤。药方组成：葛根、丹参、瓜蒌、薏苡仁、党参各20 g，黄连、佩兰、黄芩、枳实、马齿苋、败酱草各15 g，法半夏、白术、茯苓各12 g，甘草6 g，形体肥胖者加泽泻、苍术、荷叶各10 g，口干咽燥者加太子参、生地黄各20 g，脘腹满闷者加枳壳、炒菜菔子各10 g，心烦口苦者加栀子15 g。上述中药材加水煎煮至400 mL，每次200 mL，每日2次，以21 d为1个周期，连续治疗4个周期。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

参照文献中的方法评估2组的临床疗效 ^［8］。完全缓解（complete remission，CR）：病灶完全消失，且维持时间>4周；部分缓解（partial relief，PR）：病灶最大径乘积总和降低率≥50%，且维持时间>4周；病情稳定（stable condition，SD）：病灶最大径乘积总和降低率<50%或增大≤25%，且维持时间>4周；病情进展（disease progression，PD）：不符合上述标准。总有效率=［（缓解例数+部分缓解例数）/总例数］×100%。

2.2.2 不良反应发生率

不良反应包括恶心呕吐、白细胞减少、腹泻、脱发、肝功能损害、肾功能损害、心脏毒性。Ⅰ级：不影响正常生活；Ⅱ级：对正常生活有影响，但可耐受；Ⅲ级：反应较为严重，不可耐受；Ⅳ级：危及生命安全^［9］。

2.2.3 血清肿瘤标志物

采集2组治疗前，治疗2、4个周期后的空腹外周静脉血10 mL，其中5 mL以3 500 r·min^-1离心10 min（离心半径为10 cm），收集血清，另5 mL置于EDTA-K2抗凝试管内冻存。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤相关抗原153（tumor associated antigen 153，CA153）水平用酶联免疫吸附试验测定，试剂盒购自上海沪宇生物公司。

2.2.4 T淋巴细胞比例

取5 mL冻存外周血样本，采用CytoFLEX型流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司）检测外周血T细胞抗原分化簇4受体（differentiation cluster 4⁺，CD4⁺）、T细胞抗原分化簇8受体（differentiation cluster 8⁺，CD8⁺）水平，并计算CD4⁺/CD8⁺。

2.2.5 心脏功能指标

采用ACUSON SC2000型彩色多普勒超声诊断仪（西门子公司）检测2组治疗前、治疗2、4个周期后的左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收缩末期内径（Left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。

2.2.6 生活质量卡氏评分

生活质量卡氏评分^［10］：包括行走能力、功能能力、体力状况、疼痛程度、食欲情况、睡眠质量、情绪状态、身体状况、思维能力、社会交往，总分为100分，得分越高表示生活质量越好。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件分析本研究的数据。计量资料采用K-S检验并明确符合正态分布，经单因素ANOVA-方差同质性检验证实符合方差齐性要求，2组对比采用t检验；计数资料用“例（%）”表示，采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效

观察组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 不良反应发生率

2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3.3 血清肿瘤标志物

2组治疗前CEA、VEGF、CA153水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，2组治疗2、4个周期后的CEA、VEGF、CA153水平均明显下降（P<0.05），且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 T淋巴细胞比例

2组治疗前CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，2组治疗2、4个周期的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均明显下降，CD8⁺均显著升高（P<0.05），但观察组的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均高于对照组，CD8⁺低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 心脏功能

2组治疗前LVEDD、LVEF、LVESD比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗2、4个周期，观察组LVEDD、LVEF、LVESD与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05），对照组的LVEDD、LVESD均明显升高，LVEF均显著降低（P<0.05）；观察组的LVEDD、LVESD低于对照组，LVEF高于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 生活质量卡氏评分

观察组的生活质量卡氏评分80~<90分、≥90分患者的比例明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表7。

4 讨论

乳腺癌的发病机制可能与激素水平紊乱、肿瘤细胞增殖-凋亡失衡、癌基因-抑癌基因异常表达等有关^［11］。《诸病源候论》记载：“痰挟瘀血……乳岩结核色白，类由凝痰……内有核累累如梅……此为邪挟毒所致”。中医认为湿热毒聚、热久成瘤；湿热伏起、痰浊内阻、耗阴损阳，以致瘀血内结，痰气交阻；气虚血弱、冲任空虚，以致乳腺经络阻塞、气血瘀滞；瘀毒内结于乳房，可致阴阳失调、气血不畅；痰浊瘀血凝结，气血运行失于通畅调达，以致脾胃等脏腑功能呆滞不振；饮食失宜，损伤中焦脾胃，而脾主运化功能失司，可致水谷不化；水湿内生，内聚而成痰，痰湿日久则阻滞血液运行，进而形成痰瘀互结的病理情况；化疗属火热毒邪入侵，虽消散瘤灶，但损害机体稳态平衡，产生邪毒滞留于体内，中医治疗重在整体辨证论治，通过扶助正气，保护脏腑功能，治疗当破瘀散结、祛痰化湿、滋阴养血、扶正祛邪。

CEF化疗方案抗肿瘤作用较强，可阻断肿瘤遗传物质合成，抑制肿瘤增殖及转移，但可能造成脾胃运化失调、心功能受损^［12］。加味葛根芩连汤方中丹参活血祛瘀、清心除烦、凉血消痈；瓜蒌清热化痰、宽胸散结；葛根、佩兰可解表散邪、通经活络，升脾胃清阳之气；黄芩、黄连可清泄胃肠湿热；枳实破气消积、化痰散痞；法半夏燥湿化痰、消肿散结；马齿苋、败酱草清热解毒；薏苡仁利湿健脾、舒筋除痹、解毒散结；党参、白术、茯苓功擅养血生津、健脾益气；甘草调和诸药，合用共奏活血化瘀、疏通经络、化痰散痞、清热利湿、益气养阴之功，使正气得固，邪气易除，并可调节冲任、固摄先天、祛除余毒^［13-14］。本研究结果表明，联合治疗可提高总有效率。阎明等^［15］的研究表明，加味葛根芩连汤联合化疗方案可提高中晚期食管癌的临床疗效。陈建等^［16］的研究表明，CEF化疗方案对乳腺癌患者具有一定的治疗效果，与本研究的结果一致。现代药理学研究发现，加味葛根芩连汤中丹参、瓜蒌、葛根可抑制肿瘤血管生成；黄芩、黄连、马齿苋可促进血细胞生成，预防化疗所致的血细胞减少，并可引起癌细胞凋亡，抑制癌细胞增殖；茯苓、败酱草可增强细胞杀伤活力，影响癌细胞的生长及转移；佩兰可降低肿瘤细胞活性，促进细胞凋亡；枳实可诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞细胞增殖。由此推测联合治疗可发挥协同增效作用。本研究结果显示，联合治疗可缓解部分不良反应，但总体不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义，这可能与样本量较少有关。CEA、VEGF、CA153属于常见肿瘤标志物，其水平升高可促进肿瘤组织血管生成、肿瘤细胞转移^［17-18］。本研究结果显示，联合治疗后血清CEA、VEGF、CA153水平均明显降低。分析其原因可能为葛根可抑制肿瘤细胞生长及转移^［19］；黄芩可调节微小RNA-340-5p/神经上皮细胞转化基因1表达，降低血清标志物水平^［20］；黄连可诱导细胞自噬，抑制癌细胞生长^［21］，其与方中其他药物合用可调节机体内分泌功能，改善激素合成分泌，并可抑制肿瘤新生血管形成，诱导细胞凋亡，进而抑制肿瘤发展。

正常生理情况下T淋巴细胞亚群处于平衡状态，T淋巴细胞比例失衡可参与乳腺癌的发生和发展过程，并可引起免疫调节紊乱，降低宿主免疫功能，促进肿瘤生长和转移^［22-23］。本研究结果显示，联合治疗可提高CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平，降低CD8⁺水平，表明联合治疗可减轻化疗所致的免疫抑制。研究^［5，24］表明，葛根芩连汤加减可有效调节T淋巴细胞比例。金翔等^［25］研究表明，茯苓可有效改善机体免疫功能，均可佐证本研究结论。分析其原因可能为葛根可清除氧自由基，增强抗肿瘤效果；黄芩可增强淋巴细胞作用；佩兰可增强机体细胞免疫反应，调节机体免疫状态；瓜蒌可促使T淋巴细胞前体转变为成熟淋巴细胞；茯苓、薏苡仁中含有多种氨基酸，可有效调节T淋巴细胞亚群水平。化疗药物在体内产生自由基等氧化物质，干扰心脏代谢过程，影响心脏能量代谢、脂质代谢，并可激活心肌细胞内炎症反应，导致心功能异常，LVEDD、LVEF、LVESD等心脏超声指标可用于评估心肌损伤的程度^［26-27］。余洁英等^［28］研究表明，葛根芩连汤可抑制心肌细胞凋亡，改善心室重构。本研究发现，观察组治疗后的LVEDD、LVESD低于对照组，LVEF高于对照组，表明联合治疗可减轻化疗所致的心肌毒害作用。推测其原因可能为加味葛根芩连汤可改善机体微循环，增强心肌细胞代谢能力，并可扩张血管，改善微循环，减轻心脏负荷，避免化疗所致的心肌损伤。同时本研究结果显示，观察组的生活质量卡氏评分80~<90分、≥90分患者的比例明显高于对照组，表明联合治疗可提高患者的生活质量。

综上所述，加味葛根芩连汤联合CEF化疗方案治疗乳腺癌的疗效确切，可降低肿瘤标志物水平，改善T淋巴细胞比例，缓解化疗所致的心肌损伤，提高患者的生活质量，且具有一定的安全性。但本研究未能对比分析该方案对不同中医证型患者的影响，同时需扩大样本量进一步探讨该方案的临床应用价值，以期为今后同质性高的研究提供循证医学证据。

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基金资助

河北省中医药科研计划课题(2021399)