开郁益肾汤加减对伴轻度焦虑、抑郁不孕症患者情绪状态及子宫内膜容受性的影响

Effects of Kaiyu Yishen Decoction on the emotional state and endometrial receptivity in infertility patients with mild anxiety and depression

摘要

目的 观察开郁益肾汤加减对伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者情绪状态及子宫内膜容受性的影响。 方法 将92例伴有轻度焦虑、抑郁的不孕症患者随机分为安慰组（n=46）和开郁益肾组（n=46）。2组均给予健康宣教和心理疏导，在此基础上，安慰组给予安慰剂治疗，开郁益肾组给予开郁益肾汤加减治疗。比较2组的焦虑、抑郁评分、中医症状评分，检测2组绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， HCG）日子宫内膜厚度、卵泡直径、子宫动脉参数、5羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）、P物质（substance P， SP）、性激素水平，记录2组12个月内妊娠率。 结果 治疗前，2组焦虑、抑郁评分、中医症状评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组焦虑、抑郁评分及中医症状评分较治疗前均降低，且开郁益肾组低于安慰组（P<0.05）。治疗前2组HCG日子宫内膜厚度、卵泡直径比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组卵泡直径较治疗前均增大，且开郁益肾组大于安慰组（P<0.05）；观察组治疗后HCG日子宫内膜厚度高于治疗前和安慰组（P<0.05）。2组治疗前子宫动脉参数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。开郁益肾组治疗后左侧和右侧搏动指数（pulsatility index， PI）、阻力指数（resistive index， RI）、子宫动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速比值（uterine artery systolic peak velocity/end-diastolic velocity ratio， S/D）均低于治疗前和安慰组（P<0.05）；安慰组治疗前后子宫动脉参数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前2组5-HT、SP、性激素比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后2组5-HT、雌二醇（2-estradiol， E2）、黄体生成素（luteinizing hormone， LH）较治疗前均升高，且开郁益肾组均高于安慰组（P<0.05）；2组SP、卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone， FSH）较治疗前均降低，且开郁益肾组较安慰组的变化更显著（P<0.05）。开郁益肾组的妊娠率为43.48%，高于安慰组的19.57%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 开郁益肾汤加减可减轻伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者的情绪状态，改善子宫内膜容受性，调节性激素和5-HT、SP的表达，提高妊娠率。

Abstract

Objective To observe the effects of Kaiyu Yishen Decoction on the emotional state and endometrial receptivity in infertility patients with mild anxiety and depression. Methods Ninety-two infertile patients with mild anxiety and depression were randomly divided into a placebo group （n=46） and a Kaiyu Yishen Decoction group （n=46）. Both groups received health education and psychological counseling， the placebo group was administered placebo treatment， while the Kaiyu Yishen Decoction group received Kaiyu Yishen Decoction. The scores of anxiety， depression and traditional Chinese medicine （TCM） symptoms were compared between the 2 groups. Additionally， the endometrial thickness， follicle diameter， uterine artery parameters， the levels of 5-hydroxytryptamine （5-HT）， substance P （SP） and sex hormone were detected on chorionic gonadotropin（HCG） days. The pregnancy rate within 12 months was also recorded. Results There was no statistically significant difference in anxiety， depression， and TCM symptom scores between the 2 groups prior to treatment （P>0.05）. After treatment， anxiety， depression， and TCM symptom scores decreased in both groups compared with their baseline levels， with the Kaiyu Yishen group showing significantly lower scores than the placebo group （P<0.05）. The comparison of endometrial thickness and follicle diameter on the day of HCG administration prior to treatment between the 2 groups revealed no statistically significant difference （P>0.05）. Post-treatment，the follicle diameter in both groups increased compared with pre-treatment values， with the Kaiyu Yishen group exhibiting a significantly greater diameter than the placebo group （P<0.05）. Additionally， endometrial thickness on the day of HCG was greater in the observation group than both its pre-treatment measurements and those of the placebo group （P<0.05）. Prior to treatment， the comparison of uterine artery parameters between the 2 groups showed no statistically significant difference （P>0.05）. However， after treatment， the left and right pulsatility index （PI）， resistance index （RI）， and the uterine artery peak systolic flow rate/end-diastolic flow rate ratio （S/D） were lower in the Kaiyu Yishen group compared with both pre-treatment and placebo groups （P<0.05）. In contrast， the differences in uterine artery parameters before and after treatment in the placebo group were not statistically significant （P>0.05）. When comparing 5-HT， SP， and sex hormones before treatment in both groups， no statistically significant difference was found （P>0.05）. Following treatment， the levels of 5-HT， 2-estradiol （E2）， and luteinizing hormone （LH） increased in both groups comparede with pre-treatment levels， with the Kaiyu Yishen group showing higher values than the placebo group （P<0.05）. Conversely， SP and follicle-stimulating hormone （FSH） levels decreased in both groups compared with pre-treatment values， with the Kaiyu Yishen group exhibiting lower levels than the placebo group （P<0.05）. The pregnancy rate in the Kaiyu Yishen group was 43.48%， significantly higher than the 19.57% observed in the placebo group （P <0.05）. Conclusion Kaiyu Yishen Decoction may alleviate the emotional state of infertility patients experiencing mild anxiety and depression， enhance endometrial receptivity， regulate the expression of sex hormones， and increase pregnancy rates.

关键词

开郁益肾汤 / 焦虑 / 抑郁 / 不孕症 / 情绪状态 / 子宫内膜容受性 / 妊娠

Key words

Kaiyu Yishen Decoction / anxiety / depression / infertility / emotional state / endometrial receptivity / pregnancy

不孕症是指在规律性生活、未采取避孕措施至少1年后仍未妊娠或不能维持妊娠，严重影响女性的生殖健康和家庭幸福。近年来，中国育龄女性不孕症的患病率呈上升趋势^［1］。不孕症会引起患者出现焦虑、抑郁情绪，影响神经内分泌，从而进一步加重不孕症，形成恶性循环^［2］。目前西医临床一般采用抗抑郁药物治疗抑郁症，但其不适用于妊娠期女性，伴焦虑、抑郁的不孕症患者也不宜应用抗抑郁药物治疗^［3］。

中医认为，不孕症的病位在冲任和胞宫，其发生与肝、肾有关。肾气亏虚、肝气郁滞可导致痰湿壅滞、瘀血内阻，导致冲任气血不畅，阻碍胞宫摄精成孕。治则以补肾益精、疏肝解郁为法^［4］。因此，本课题组自拟开郁益肾汤治疗不孕症，在前期临床用药过程中发现，其在缓解患者负性情绪、促进妊娠方面具有一定的疗效。本研究观察开郁益肾汤加减对伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者情绪状态及子宫内膜容受性的影响。

1 一般资料

选取安康市中医医院2022年1月—2023年10月收治的92例伴有轻度焦虑、抑郁的不孕症患者作为研究对象，采用简单随机法分为安慰组（n=46）和开郁益肾组（n=46）。2组患者均给予健康宣教和心理疏导，在此基础上，安慰组给予安慰剂治疗，开郁益肾组给予开郁益肾汤加减治疗。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会审核、批准。

纳入标准：（1）符合中华医学会生殖医学分会第四届委员会制定的《不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识》^［5］中不明原因不孕症诊断标准。①规律性生活，且未避孕情况下至少持续1年；②女方排卵监测、输卵管通畅度均正常；③男方精液常规检查结果正常；（2）18岁≤年龄≤35岁；（3）符合《中国精神疾病预防指南》^［6］中抑郁标准，抑郁自评量表（self-rating depressive scale，SDS）评分为53~62分；（4）符合《中国精神疾病预防指南》^［7］中焦虑诊断标准，焦虑自评量表（self rating anxiety scale，SAS）评分为50~59分；（5）焦虑和抑郁病程>2周；（6）中医辨证符合《中医妇科学》^［7］中肝郁肾虚型诊断标准。①婚后久不孕，腰骶酸痛，性欲减退，经前乳房胀痛，经血色暗；②头晕耳鸣，情绪抑郁或烦躁易怒，小腹胀痛，胁肋胀痛；③舌黯红或舌边有瘀斑，脉弦细；（7）患者及家属对本研究知情并签署同意书。

排除标准：（1）既往存在精神或神经系统疾病；（2）服用避孕药、促排卵药、糖皮质激素等类固醇激素类药物；（3）存在男方不孕因素或夫妻一方存在染色体异常；（4）正在接受辅助生殖技术；（5）1年内有家庭重大事件刺激史；（6）合并肝、肾、心等的严重原发疾病；（7）合并其他生殖系统疾病。

所有研究病例均完成研究，无病历脱落发生。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均接受健康宣教和心理疏导，相关医护人员为患者讲解不孕症的致病因素、治疗方案、预期效果和注意事项等，鼓励患者及其配偶积极配合治疗，敞开心扉，纠正负性情绪。

在以上基础上，安慰组给予安慰剂治疗，安慰剂外观和性状、使用方法同开郁益肾汤。

开郁益肾组给予开郁益肾汤加减治疗，方剂组成：柴胡10 g、郁金10 g、白芍30 g、当归15 g、丹参15 g、香附10 g、白术15 g、茯苓10 g、紫石英15 g（先煎）、淫羊藿15 g、熟地15 g、菟丝子30 g。阴虚较甚者去紫石英，加女贞子、丹皮；兼夹痰湿者加白芥子、法半夏；兼夹血瘀者加赤芍、川牛膝。每日1剂，水煎取汁300 mL，早、晚各服用150 mL，于月经周期第5天起服用，连续服药14 d为1个周期。共治疗3个月经周期。

2组患者均于排卵期同房，若治疗期间出现妊娠则停止治疗。

2.2 观察指标

2.2.1 抑郁和焦虑状态

采用SDS评分和SAS评分^［8］分别评估2组不孕症患者的抑郁和焦虑状态，2个量表均有20个项目，临界值分别为53、50分。SDS评分53~62分为轻度抑郁，>62~72分为中度抑郁，>72为重度抑郁。SAS评分50~59分为轻度焦虑，>59~69分为中度焦虑，>69分为重度焦虑。

2.2.2 中医疗效

中医症状评分：以不孕、腰骶酸痛、性欲减退、乳房胀痛、经血色暗为主要症状，分值为0~6分（0分为无该项症状，6分为该项症状最严重）。以头晕耳鸣、情绪抑郁、烦躁易怒、小腹胀痛、胁肋胀痛为次要症状，分值为0~3分（0分为无该项症状，3分为该项症状最严重）。

2.2.3 子宫内膜厚度、卵泡直径及子宫动脉参数

治疗前与治疗3个月经周期后的绒毛膜促性腺激素（HCG）日，采用General Electric Company Voluson S6 型阴道超声诊断仪检测2组患者的子宫内膜厚度、卵泡直径、子宫动脉参数左侧和右侧子宫动脉血流搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistive index，RI）、子宫动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速比值（uterine artery systolic peak velocity/end-diastolic velocity ratio，S/D），探头频率为 5.0 MHz。连续测量3次，取平均值。

2.2.4 5羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）、P物质（substance P，SP）及性激素

于治疗前、治疗3个月经周期后的HCG日，抽取2组患者空腹状态下外周静脉血6 mL，室温放置0.5 h，以4 000 r·min^-1离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试验检测5-HT、SP，采用化学免疫发光法检测雌二醇（2-Estradiol，E2）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone，FSH）水平，试剂盒均购自上海臻科生物科技有限公司，检测仪器为赛默飞MK3酶标仪。

2.2.5 妊娠情况

对2组患者随访12个月，记录12个月内2组患者的妊娠情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据。应用Shapiro-Wilk法检验计量资料的正态性，符合正态分布的资料用（\overline{x}\pms）描述，行t检验，计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组焦虑、抑郁评分的比较

2组治疗前焦虑、抑郁评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后焦虑、抑郁评分较治疗前均降低，且开郁益肾组均低于安慰组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 2组中医症状评分的比较

2组治疗前中医症状评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后5项主要症状评分和5项次要症状评分较治疗前均降低，且开郁益肾组低于安慰组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 2组HCG日子宫内膜厚度、卵泡直径的比较

2组治疗前HCG日子宫内膜厚度、卵泡直径比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后卵泡直径较治疗前均升高，且开郁益肾组高于安慰组，差异有统计学意义（P<0.05）；开郁益肾组治疗后HCG日子宫内膜厚度高于治疗前，且高于安慰组治疗后，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 2组子宫动脉参数的比较

2组治疗前子宫动脉参数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。开郁益肾组治疗后左侧和右侧PI、RI、S/D均低于治疗前，且低于安慰组治疗后，差异有统计学意义（P<0.05）；安慰组子宫动脉参数治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3.5 2组5-HT、SP的比较

2组治疗前5-HT、SP比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后5-HT较治疗前均升高，且开郁益肾组高于安慰组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后SP较治疗前均降低，且开郁益肾组低于安慰组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3.6 2组性激素的比较

2组治疗前性激素比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后E2、LH较治疗前均升高，且开郁益肾组均高于安慰组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后FSH较治疗前均降低，且开郁益肾组低于安慰组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表7。

3.7 2组12个月内妊娠情况的比较

开郁益肾组的妊娠率为43.48%，高于安慰组的19.57%，差异有统计学意义（P<0.05）。

4 讨论

流行病学调查发现，目前中国育龄期女性不孕症的发病率已超过16%^［9］。不孕症的发病机制比较复杂，临床上一般根据患者的不孕年限、年龄、原因等选择期待治疗、促排卵治疗、人工授精和体外受精-胚胎移植等方法进行治疗^［10］。不孕症患者往往存在不同程度的负性情绪，承受着巨大的心理压力，而这种心理压力又会引起机体应激反应，对受孕过程产生不利影响^［11］。越来越多的学者认识到应重视干预不孕症患者的心理问题。但抗抑郁药物对胎儿会产生不利影响，不适用于妊娠期女性，不孕症患者也不宜应用抗抑郁药物治疗，但单独应用心理干预的整体疗效并不理想^［12］。

中医学理论认为，不孕症多为肾虚肝郁证，肾精亏虚，阳气不足，无以充养冲任。《景岳全书·妇人规》有云：“妇人肾以系胎。”肝主疏泄，肝气条达则气血调和、情志平和。《济阴纲目·求子门》有云：“女性多气多郁，气多则为火，郁多则血滞，故经脉不行，诸病交作，生育之道遂阻矣。”^［13］开郁益肾汤方中以柴胡、郁金共为君药，功擅疏肝解郁、条达肝气。白芍、当归、丹参、香附共为臣药，白芍柔肝止痛、养血调经；当归活血祛瘀、养血和营；丹参活血化瘀、养血安神；香附疏肝解郁、调经理气。四药相合，可养血柔肝，助君药疏肝解郁。佐以白术健脾益气、燥湿利水；茯苓利水渗湿、养心安神；紫石英养心安神、驱寒暖宫；淫羊藿温补肾阳、益精壮骨；熟地滋阴养血、补肾益精；菟丝子补益肝肾、固精安胎。阴虚较甚者去紫石英，加女贞子、丹皮以凉血滋阴；兼夹痰湿者加白芥子、法半夏以祛痰化湿；兼夹血瘀者加赤芍、川牛膝以活血祛瘀。诸药共奏补肾益精、疏肝解郁之效^［14-15］。

本研究观察开郁益肾汤加减对伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者情绪状态及子宫内膜容受性的影响。结果显示，2组患者治疗后焦虑、抑郁评分及中医症状评分较治疗前均降低，且开郁益肾组较安慰组更低。开郁益肾组妊娠率高于安慰组。这一结果表明，开郁益肾汤加减治疗可减轻伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者的情绪状态，提高妊娠率，具有更好的治疗效果。这是由于开郁益肾汤中柴胡所含的柴胡皂苷对生物膜具有保护作用，可升高外周血皮质甾醇水平以及脑内单胺类神经递质水平，从而产生抗抑郁作用，可有效缓解不孕症患者的负性情绪^［16］。郁金所含的挥发油成分具有抗抑郁、抗炎、抗氧化作用，姜黄素具有神经元保护作用，可改善不孕症患者的情绪状态和机体内环境^［17］。香附所含的挥发油类、萜类物质具有抗抑郁、抑制雌激素分泌等作用，并能抑制子宫异常收缩、痉挛，不仅可改善不孕症患者的情绪状态，还能调节性激素水平，有利于受精卵着床^［18］。菟丝子所含的黄酮类成分具有调节生殖系统功能、调节免疫功能、抗氧化等作用，使机体更适合受精卵着床和胚胎生长发育^［19］。

研究发现，子宫容受性下降、子宫血流灌注不足是引起不孕症的重要原因^［20］。此外，女性处在高精神压力状态下可发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，继而引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常，E2、LH水平升高，FSH水平下降^［21］。5-HT是中枢神经系统单胺类神经递质，广泛参与心理应激活动^［22］。SP是一种参与调节情绪的神经肽，与抑郁情绪的产生有关^［23］。本研究通过实验室检查发现，开郁益肾组HCG日子宫内膜厚度、卵泡直径较治疗前增大，且较安慰组更大。2组治疗后左侧和右侧PI、RI、S/D较治疗前均降低，且开郁益肾组较安慰组更低。2组治疗后5-HT、E2、LH较治疗前升高，且开郁益肾组高于安慰组；2组SP、FSH较治疗前降低，且开郁益肾组较安慰组更低。结果表明，开郁益肾汤加减可调节伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者的性激素和5-HT、SP的表达，改善患者的机体神经内分泌状态，改善子宫内膜容受性，这是其治疗不孕症的重要机制。当归所含的川芎嗪、阿魏酸具有扩张血管、改善血流变、抑制血小板异常聚集等作用^［24］。丹参所含的丹参酮可舒张血管、清除氧自由基、调节血脂^［25］。此外，药理学研究发现，白芍所含的芍药总苷具有调节神经内分泌、抗炎、镇痛、调节免疫、改善睡眠、促进雌激素、孕激素分泌等作用^［26］。紫石英所含的氟化钙成分能兴奋卵巢分泌功能，具有雌激素样作用，从而调节性激素水平^［27］。这些研究为开郁益肾汤治疗伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者提供了科学参考和理论依据。

不孕症是严重危害育龄期女性身心健康的疾病，甚至会影响家庭和谐。但目前西医临床对此并无理想的治疗方案。本研究针对伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者的辨证特点进行中医辅助治疗，发现其有助于改善患者的情绪状态，提高妊娠率。本研究还通过检测生殖激素水平和情绪相关因子水平来探讨其作用机制，结果发现，开郁益肾汤加减可更好地调节患者的神经内分泌，从而发挥抗抑郁、改善子宫内膜容受性等作用。

综上所述，开郁益肾汤加减可减轻伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者的情绪状态，改善子宫内膜容受性，调节性激素和5-HT、SP的表达，提高妊娠率。但由于本研究样本量较小，研究结果可能存在一定的偏倚，后续还需扩大样本量进行研究，进一步探讨开郁益肾汤对伴轻度焦虑、抑郁的不孕症患者的治疗优势。

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基金资助

陕西省中医药管理局科研课题（共建类研究课题）(2019-GJ-LC014)