左甲状腺素钠片联合硒酵母片对甲状腺癌患者术后血清T淋巴细胞亚群和细胞因子的影响

Effects of Levothyroxine Sodium Tablets combined with Selenium Yeast Tablets on serum T lymphocyte subsets and cytokines in patients with thyroid cancer after surgery

摘要

目的 探究左甲状腺素钠片联合硒酵母片对甲状腺癌患者术后血清T淋巴细胞亚群和相关细胞因子的影响。 方法 回顾性分析118例河北省第一荣军优抚医院2021年2月至2024年3月收治的甲状腺癌患者的资料，均择期进行甲状腺癌切除术，根据术后不同药物治疗方案分为对照组（55例，给予左甲状腺素钠片治疗）和观察组（63例，给予左甲状腺素片联合硒酵母片治疗）。比较2组的临床疗效、治疗前后的血清T淋巴细胞亚群［T细胞抗原分化簇3受体（differentiation cluster 3⁺，CD3⁺）、T细胞抗原分化簇4受体（differentiation cluster 4⁺，CD4⁺）、T细胞抗原分化簇8受体（differentiation cluster8⁺，CD8⁺）、细胞因子［白细胞介素-6（interleukin，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）］、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）水平以及不良反应事件的发生情况等。 结果 观察组的临床总有效率为95.24%，高于对照组的83.64%（P<0.05）；与治疗前比较，2组治疗后的CD3⁺、CD4⁺、FT₃、FT₄水平均升高，且观察组治疗后上述指标均高于对照组（P<0.05）；治疗后2组的CD8⁺、IL-6、TNF-α、VEGF、TSH、Tg、TgAb水平较治疗前均下降，且观察组上述各指标的水平较对照组更低（P<0.05）；2组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 左甲状腺素钠片联合硒酵母片对甲状腺癌术后患者治疗效果确切，可以增强患者的细胞免疫功能，改善甲状腺功能，提升临床疗效，且安全性良好。

Abstract

Objective To explore the effects of Levothyroxine Sodium Tablets combined with Selenium Yeast Tablets on serum T lymphocyte subsets and related cytokines in patients with thyroid cancer after surgery. Methods 118 patients with thyroid cancer admitted to the First Veterans’ Welfare Hospital of Hebei Province from February 2021 to March 2024 were retrospectively analyzed. All patients underwent elective thyroid cancer resection. According to the postoperative drug treatment plan， they were divided into a reference group （55 cases， receiving the treatment with Levothyroxine Sodium Tablets） and a observation group （63 cases， receiving the treatment with Levothyroxine Tablets combined with Selenium Yeast Tablets ）. The clinical efficacy， the levels of serum T lymphocyte subsets ［T cell antigen differentiation clusterreceptors（CD3⁺， CD4⁺and CD8⁺）］， cytokines ［interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor （TNF-α）， and vascular endothelial growth factor （VEGF）］， thyroid stimulating hormone （TSH）， thyroglobulin （Tg） and thyroglobulin antibodies （TgAb）， and adverse events were compared between the 2 groups before and after treatment. Results The total clinical effective rate of the observation group was 95.24 %， higher than 83.64 % of the reference group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of CD3⁺， CD4⁺， FT₃ and FT₄ in both groups were increased after treatment， and the above indexes in the observation group were higher than those in the reference group after treatment （P<0.05）. After treatment， the levels of CD8⁺， IL-6， TNF-α， VEGF， TSH，Tg and TgAb in the 2 groups were decreased compared with those before treatment， and the levels of the above indexes in the observation group were lower than those in the reference group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Levothyroxine Sodium Tablets combined with Selenium Yeast Tablets have a definite therapeutic effect in postoperative thyroid cancer patients， which can enhance cellular immune function， improve thyroid function， enhance clinical efficacy， with high safety.

关键词

甲状腺癌 / 硒酵母片 / 左甲状腺素钠片 / T淋巴细胞亚群 / 细胞因子

Key words

thyroid cancer / Selenium Yeast Tablets / Levothyroxine Sodium Tablets / T lymphocyte subsets / cytokine

甲状腺癌（thyroid cancer，TC）是指起源于甲状腺滤泡（或滤泡旁）上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率逐年上升，是常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率存在性别差异，在女性群体中发病率更高^［1］。外科手术切除甲状腺是当前临床治疗TC的有效手段，但由于癌细胞所导致的免疫功能低下等因素影响，术后仍存在一定复发、远端转移风险^［2］。既往临床通过给予左甲状腺素钠进行甲状腺激素的补充以抑制促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌、释放来预防复发，但单一应用左甲状腺素钠治疗的长期效果并不理想^［3］。研究结果显示，在免疫调节、甲状腺激素合成等过程中硒元素具有重要意义，对甲状腺疾病防治具有重大潜在价值^［4］。基于此，本研究探讨左甲状腺素钠片联合硒酵母片在TC术后患者中的应用效果及其对患者血清T淋巴细胞亚群和细胞因子的影响。

1 一般资料

对2021年2月至2024年3月河北省第一荣军优抚医院收治的TC患者的资料进行回顾性研究，共纳入118例，根据术后用药不同分为对照组和观察组。对照组共55例，男性17例，女性38例；年龄为23~65岁，平均（39.45±6.21） 岁；病理类型包括乳头状癌和滤泡状癌，分别为36、19例；国际恶性肿瘤标志符合（tumor node metastasis，TNM）分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为29、15、11例；发生淋巴结转移者39例。观察组共63例，男性19例，女性44例；年龄为24~65岁，平均（40.27±6.67） 岁；病理类型包括乳头状癌和滤泡状癌，分别为41、22例；TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为32、17、14例；发生淋巴结转移者42例。2组患者基本资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经河北省第一荣军优抚医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①参考2018年版《甲状腺癌诊疗规范》^［5］中TC的有关诊断标准，经组织活检、CT、病理组织检查等共同确诊的TC患者；②年龄≥18岁，TNM分期在Ⅰ~Ⅲ期，具有手术适应证，择期完成TC切除手术者；③生存期≥6个月者；④临床相关检查资料完整，对本研究知情，自愿签署知情同意书者。

排除标准：①同时存在其他重要脏器，如心、肝、肾等功能严重障碍以及其他恶性肿瘤患者；②存在慢性炎症性疾病或治疗前1个月内有影响机体炎症状态药物使用史者；③近半年内接受过免疫抑制及激素类相关药物治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均择期完成甲状腺切除手术并进行颈部淋巴结清扫；术后遵医嘱保持低碘饮食。

对照组：术后给予左甲状腺素钠片（深圳市中联制药有限公司，规格为50 μg·片^-1）治疗，口服给药，前3周每次剂量为50 μg，每日1次，3周后剂量增加至每次100 μg，维持3周，共治疗6周。

观察组：在对照组用药基础上加用硒酵母片［牡丹江灵泰药业股份有限公司，规格为50 μg·片^-1（以每片70 mg硒酵母中含硒量计）］，每次200 μg，每日1次，连续治疗6周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

疗效判定标准参考相关文献拟定^［6］：B超影像显示甲状腺肿块体积减小≥70%，相关阳性症状、体征较治疗前缓解幅度>75%，甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平较治疗前下降幅度≥50%为显效；Tg水平下降幅度≥50%，B超影像显示甲状腺肿块体积减小幅度≥50%但不足70%，50%≤相关阳性症状和体征缓解幅度≤75%者为有效；若肿块体积、临床症状等无改善甚至加重，Tg水平下降未达上述标准甚至上升则为无效。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 细胞免疫功能

于药物治疗前（术后12 h内）、药物治疗6周后第2天采集患者外周静脉血（空腹状态下）5 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，收集上清，置于-20 ℃冰箱中保存备检。测定细胞免疫功能指标T淋巴细胞亚群［T细胞抗原分化簇3受体（differentiation cluster 3⁺，CD3⁺）、T细胞抗原分化簇4受体（differentiation cluster 4⁺，CD4⁺）、T细胞抗原分化簇8受体（differentiation cluster 8⁺，CD8⁺）］水平，检测仪器为CytoFLEX型流式细胞仪（贝克曼库尔特公司）。

2.2.3 细胞因子

血清样本同1.3.2项下方法处理。用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子‍-‍α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

2.2.4 甲状腺功能

采用全自动化学分析仪检测甲状腺功能指标［促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT₃）、游离四碘甲状腺原氨酸（free tetraiodothyronine，FT₄）］水平。

2.2.5 TC肿瘤标志物及甲状腺自身抗体

于治疗前、治疗后检测患者血清TC肿瘤标志物甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）以及甲状腺自身抗体［甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）］水平，检测方法为电化学发光法。

2.2.6 安全性评价

统计治疗期间2组患者心悸、胸闷等相关药物不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

数据统计分析采用SPSS 26.0统计学软件。计数资料采用“例（%）”表示，比较采用χ²检验；计量资料符合正态分布，以（\overline{x}±s）表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效

对照组的治疗总有效率为83.64%，低于观察组的95.24%（P<0.05）。见表1。

3.2 细胞免疫功能

治疗前，2组间T淋巴细胞亚群（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺）水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组的CD3⁺、CD4⁺水平明显升高，CD8⁺水平明显降低（P<0.05），且观察组的CD3⁺、CD4⁺水平高于对照组，CD8⁺水平低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 细胞因子

治疗前，2组IL-6、TNF-α、VEGF水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组IL-6、TNF-α、VEGF水平均明显下降（P<0.05），且观察组治疗后的IL-6、TNF-α、VEGF水平均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 甲状腺功能

治疗前，2组甲状腺功能指标（FT₃、FT₄、TSH）水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组FT₃、FT₄水平均显著升高，TSH水平均显著降低（P<0.05），且治疗后观察组的FT₃、FT₄水平均高于对照组，TSH水平低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 TC肿瘤标志物及甲状腺自身抗体

2组治疗前TC肿瘤标志物Tg的水平以及甲状腺自身抗体TgAb的水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组Tg、TgAb水平均降低（P<0.05），且观察组上述各指标的水平均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.6 安全性评价

观察组与对照组治疗期间药物不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

甲状腺通过分泌甲状腺激素发挥其功能，对机体蛋白质合成、新陈代谢等生理过程具有重要意义。近年来TC发病率呈持续上升趋势，其中又以分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）最为常见，比例高达95%^［7］。DTC肿瘤恶性程度相对较低，预后也相对良好，通过进行甲状腺全切除或部分切除手术治疗可获得较好的临床效果^［8］。手术切除全部或大部分甲状腺后可能导致患者甲状腺功能减退，T₃、T₄等甲状腺激素合成、分泌水平降低，进而增强垂体-甲状腺轴的正反馈调节机制，使得垂体前叶大量分泌TSH，刺激残留甲状腺细胞的生长，极易引起患者术后TC的复发^［9-10］。

术后常规补充甲状腺素以减弱垂体-甲状腺轴的正反馈调节，抑制TSH分泌是临床术后防治复发的重要措施之一，其中左甲状腺素钠片应用得较为广泛。但临床研究结果显示，单纯应用左甲状腺素钠片的长期治疗效果有限，并不能完全缓解患者的临床症状^［11］。既往研究结果显示，人体微量元素中除碘与甲状腺功能及其相关疾病的发生密切相关外，硒元素与甲状腺疾病的发生亦有关^［12］。韩夏等^［13］研究显示，在桥本甲状腺炎的治疗中，应用硒酵母片治疗有助于改善患者的免疫功能，降低患者的甲状腺抗体水平，具有临床推广应用价值，但将硒酵母片用于甲状腺素术后治疗的相关研究鲜有报道。本研究将左甲状腺素片联合硒酵母片应用于TC术后患者，结果显示，观察组的临床总有效率较对照组显著上升，治疗后观察组的甲状腺功能指标FT₃、FT₄水平高于对照组，TSH水平低于对照组，且2组间不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明在左甲状腺素钠片基础上联合应用硒酵母片对机体甲状腺激素水平的调节效果更显著，通过进一步提高FT₃、FT₄水平，抑制TSH水平提升临床疗效，同时并未增加不良反应。其原因可能在于甲状腺激素合成过程中3种甲状腺激素脱碘酶均是含硒酶，硒元素的缺乏会导致脱碘酶活性降低，影响甲状腺激素的合成，进而使得TSH分泌增强^［14］。联合硒酵母片治疗可补充机体的硒元素含量，通过增加甲状腺滤泡上皮细胞中脱碘酶等甲状腺激素合成关键酶的合成，继而促进甲状腺激素合成分泌，减轻甲状腺对垂体的正反馈刺激，进而减少TSH的分泌。

TC患者本身免疫系统受肿瘤细胞影响而减弱，加上手术创伤、氧化应激、炎症反应影响，免疫功能进一步下降，极不利于术后康复，亦可能是导致复发的重要原因，因此术后采取相应措施增强患者的免疫力、改善炎症状态对改善其预后具有积极意义^［15］。Tg、TgAb是DTC患者在术后随访中需监测的重要指标，二者血清水平的异常升高对DTC患者肿瘤残余、转移、复发具有重要指示意义^［16］。本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗后的血清CD3⁺、CD4⁺水平更高，CD8⁺水平更低；炎症因子IL-6、TNF-α水平、血管生成因子VEGF水平以及Tg、TgAb均低于对照组，表明联合硒酵母片治疗可以显著改善患者的T淋巴细胞亚群分布情况，增强细胞免疫功能，抑制炎症因子及血管生成因子的分泌，减轻机体炎症状态，抑制血管内皮细胞生成，显著降低Tg、TgAb水平。与左甲状腺素片作用机制不同，硒酵母片通过补充硒元素刺激内源性甲状腺激素的分泌，二者联合应用，通过不同途径协同发挥增加甲状腺激素水平、抑制TSH分泌的作用，能更好地调节甲状腺功能。此外，有研究^［17］表明，硒酵母可有效增加血硒水平，硒元素有助于增强机体免疫、改善微炎症状态，本研究结果与既往研究结果相互印证，表明联合硒酵母片治疗还可能通过降低IL-6、TNF-α、VEGF等细胞因子水平，提高机体免疫力，显著降低TC患者的肿瘤标志物Tg及其自身抗体TgAb水平，促进患者预后改善，进而提升临床疗效。

综上所述，左甲状腺素片联合硒酵母片可显著改善TC患者术后的免疫功能，调节细胞因子水平，抑制炎症反应，改善甲状腺功能减退症状，且安全性良好，有助于提高临床疗效。

参考文献

[1] TIKHTMAN R， STEWARD D L. Overview of thyroid and parathyroid disease： The otolaryngology perspective［J］. Otolaryngol Clin North Am， 2024， 57（1）： 1-9.

[2] 王欣， 赵玉珠. 高龄甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制方案对预后及T细胞免疫因子的影响研究［J］. 中国实用内科杂志， 2021， 41（11）： 978-980.

[3] WANG Xin， ZHAO Yuzhu. Analysis of the effect of TSH inhibition on prognosis and T cell immune factors in elderly patients with thyroid cancer‍［J］. Chinese Journal of Practical Internal Medicine， 2021， 41（11）： 978-980.

[4] GIGLIOTTI B J， JASIM S. Differentiated thyroid cancer： A focus on post-operative thyroid hormone replacement and thyrotropin suppression therapy‍［J］. Endocrine， 2024， 83（2）： 251-258.

[5] 胡隆庆， 钱贝， 邴凯健， 等. 我国硒的环境分布及其与甲状腺疾病关系研究［J］. 安全与环境工程， 2022， 29（5）： 13-21.

[6] HU Longqing， QIAN Bei， BING Kaijian， et al. Distribution of selenium in China and the relationship between selenium and thyroid disease‍［J］. Safety and Environmental Engineering， 2022， 29（5）： 13-21.

[7] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 甲状腺癌诊疗规范（2018年版）［J］. 中华普通外科学文献：电子版， 2019， 13（1）： 1-15.

[8] National Health Commission of the People’s Republic of China. Guidelines for diagnosis and treatment of thyroid cancer （2018 Edition）‍［J］. Chinese Archives of General Surgery ：Electronic Edition， 2019， 13（1）： 1-15.

[9] 陈为， 谢芳， 张明博， 等. 超声引导125I粒子植入治疗碘难治性分化型甲状腺癌［J］. 中国医学影像学杂志， 2020， 28（1）： 26-30.

[10] CHEN Wei， XIE Fang， ZHANG Mingbo， et al. Ultrasound guided 125I brachytherapy in iodine refractory differentiated thyroid cancer‍［J］. Chinese Journal of Medical Imaging， 2020， 28（1）： 26-30.

[11] SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249.

[12] BACH K， ANSARI P， ANSARI H， et al. Health-Related quality of life in patients with low-risk differentiated thyroid cancer： A systematic review examining the extent of thyroidectomy‍‍［J］. Thyroid， 2024， 34（1）： 14-25.

[13] 谢波， 孙思雨， 王彬彬， 等. 分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退风险综合预测模型建立［J］. 中国实用外科杂志， 2021， 41（4）： 443-446.

[14] XIE Bo， SUN Siyu， WANG Binbin， et al. Establishment of a comprehensive prediction model for hypoparathyroidism after radical operation of differentiated thyroid carcinoma‍［J］. Chinese Journal of Practical Surgery， 2021， 41（4）： 443-446.

[15] 黄劲松， 贺喜常. 益气消瘰饮联合左甲状腺素钠片治疗甲状腺癌术后气虚痰瘀证患者的临床研究［J］. 中医药导报， 2023， 29（10）： 69-73.

[16] HUANG Jinsong， HE Xichang. Clinical study on the treatment of postoperative qi deficiency and phlegm stasis syndrome in patients with thyroid cancer using Yiqi Xiaoluo Yin combined with Levothyroxine Sodium Tablets‍［J］. Guiding Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacology， 2023， 29（10）： 69-73.

[17] 张蕴超， 尹世强， 贾英杰， 等. 消岩汤治疗甲状腺癌术后患者维持治疗期的临床观察研究［J］. 天津中医药， 2019， 36（12）： 1156-1159.

[18] ZHANG Yunchao， YIN Shiqiang， JIA Yingjie， et al. Clinical observation of Xiaoyan Decoction in the treatment of postoperative patients with thyroid cancer‍［J］. Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine， 2019， 36（12）： 1156-1159.

[19] HENJUM S， GROUFH-JACOBSEN S， AAKRE I， et al. Thyroid function and urinary concentrations of iodine， selenium， and arsenic in vegans， lacto-ovo vegetarians and pescatarians‍［J］. Eur J Nutr， 2023， 62（8）： 3329-3338.

[20] 韩夏， 刘喆隆. 硒酵母片治疗甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎的真实世界研究［J］. 医药导报， 2021， 40（8）： 1065-1069.

[21] HAN Xia， LIU Zhelong. A real-world study of Selenium Yeast Tablets in the treatment of hashimoto’s thyroiditis with normal thyroid function‍［J］. Herald of Medicine， 2021， 40（8）： 1065-1069.

[22] RUSWANDI Y A R， LESMANA R， ROSDIANTO A M， et al. Understanding the roles of selenium on thyroid hormone-induced thermogenesis in adipose tissue‍［J］. Biol Trace Elem Res， 2024， 202（6）： 2419-2441.

[23] 孙毓晗， 孔婷婷， 李建涛， 等. 沙参麦冬汤对甲状腺癌术后免疫功能的影响：随机对照研究［J］. 中国中西医结合杂志， 2020， 40（2）： 158-163.

[24] SUN Yuhan， KONG Tingting， LI Jiantao， et al. Effect of Shashen Maidong Decoction on immune function in patients after thyroid carcinoma operation： A randomized controlled trial‍［J］. Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine， 2020， 40（2）： 158-163.

[25] 吴炜杰， 景建敏， 高建青， 等. 促甲状腺激素抑制疗法对分化型甲状腺癌术后患者TRAb、TPOAb、TgAb的影响［J］. 中国老年学杂志， 2022， 42（6）： 1340-1342.

[26] WU Weijie， JING Jianmin， GAO Jianqing， et al. The effect of thyroid stimulating hormone inhibition therapy on TRAb， TPOAb， and TgAb in postoperative patients with differentiated thyroid cancer‍［J］. Chinese Journal of Gerontology， 2022， 42（6）： 1340-1342.

[27] 易建伟， 何志红， 冯斯， 等. 硒酵母片对CKD 3~4期患者肾功能及微炎症因子的影响［J］. 中国老年学杂志， 2022， 42（20）： 5039-5042.

[28] YI Jianwei， HE Zhihong， FENG Si， et al. The effect of Selenium Yeast Tablets on renal function and micro inflammatory factors in CKD stage 3-4 patients［J］. Chinese Journal of Gerontology， 2022， 42（20）： 5039-5042.

基金资助

邢台市重点研发计划自筹项目(2023ZC165)