度普利尤单抗治疗中、重度特应性皮炎的快速卫生技术评估

Rapid health technology assessment of dupilumab for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis

摘要

目的 对度普利尤单抗治疗中、重度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）的有效性、安全性和经济性进行快速卫生技术评估，为临床治疗提供循证依据。 方法 计算机检索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方（Wangfang Data）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）以及国内外相关卫生技术评估（health technology assessment，HTA）机构官方网站，检索时限为各数据库自建库起至2023年10月31日，仅纳入度普利尤单抗治疗中重度AD的卫生技术评估、系统评价（systematic review，SR）/Meta分析以及经济学研究。由2名研究者独立筛选文献、提取资料和质量评价，对数据结果进行定性分析。 结果 共纳入文献8篇，6篇SR/Meta分析、2篇药物经济学研究。有效性研究结果显示，与安慰剂相比，度普利尤单抗能够显著降低湿疹面积及严重程度指数评分（eczema area and severity index，EASI）、特应性皮炎积分指数（scoring atopic dermatitis，SCORAD）、瘙痒数字评分［numerical rating scale，NRS）以及焦虑抑郁评分，同时能有效提高研究者整体评估（investigator global assessment，IGA）］、皮肤病生活质量评分（dermatology life quality index，DLQI），从而提升患者的心理状态和生活质量。安全性研究结果显示，度普利尤单抗使用后相较于其他药物组会增加结膜炎、鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等的发生率，但不良反应较轻，患者可耐受。目前已有研究的对照组大多为安慰剂，因此在与常规治疗对比分析上存在一定局限性。经济学研究结果显示，与其他治疗组相比，度普利尤单抗具有较好的经济性和成本效果优势，可增加生存年数（life years，LY）和质量调整生命年（quality-adjusted life-years，QALY）。 结论 度普利尤单抗在中、重度特应性皮炎患者的临床治疗中有较好的有效性、安全性和经济性。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy， safety and economic aspects of dupilumab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis （AD）， and to provide evidence-based recommendations for clinical practice. Methods A comprehensive literature search was conducted using PubMed， Embase， the Cochrane Library， CNKI， Wangfang Data， VIP， SinoMed， and relevant health technology assessment （HTA） websites and databases. The search period extended from their inception dates to October 31， 2023， and including HTA reports， systematic reviews （SR）/Meta-analyses， and economic studies related to dupilumab in the treatment of AD. Two researchers independently screened the literature， extracted the data and assessed the quality of the data. Results A total of 8 papers， 6 SR/Meta-analyses and 2 economic studies were included. Compared with placebo， dupilumab significantly reduced the scores of the eczema area and severity index （EASI）， scoring atopic dermatitis （SCORAD）， and numerical rating scale （NRS）， while significantly increasing the scores of the investigator global assessment （IGA） and dermatology life quality index （DLQI）， thereby enhancing the patients’ mental health and quality of life. Safety studies have shown that compared with other drug groups， the use of dupilumab increased the incidence of conjunctivitis， nasopharyngitis， headache， and upper respiratory tract infection， etc.， but the adverse reactions were generally mild and well-tolerated by patients. At present， most of the control groups in existing studies used placebo， so there were certain limitations in the comparison analysis with conventional treatment. Compared with other treatment groups， dupilumab has better economic and cost-effectiveness， which can increase the life years and quality-adjusted life years. Conclusion Dupilumab is effective， safe and economical in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis.

Graphical abstract

关键词

度普利尤单抗 / 特应性皮炎 / 有效性 / 安全性 / 经济性 / 快速卫生技术评估

Key words

dupilumab / atopic dermatitis / effectiveness / safety / economic / rapid health technology assessment

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是常见的皮肤病之一，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。临床特征主要为皮肤干燥、剧烈顽固性瘙痒等，甚至会引起心血管疾病和代谢紊乱等并发症，继而常引发抑郁、睡眠障碍等心理疾病，严重影响患者的生活质量和身心健康^［1-2］。目前治疗AD的传统药物有糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺药物、免疫抑制剂等，但在临床应用中均有一定的局限性^［3］。

度普利尤单抗（dupilumab）作为一种完全人源化的单克隆抗体，可以与AD发病中介导2型炎症免疫应答的关键细胞因子白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）受体共有的α亚单位结合，抑制IL-4和IL-13的信号转导^［4］。目前度普利尤单抗在AD的治疗中已显示出良好的临床应用效果和前景，该药在2020年被纳入《中国特应性皮炎治疗指南（2020版）》作为治疗AD的推荐用药^［1］。但目前国内针对该药的综合性评估鲜有报道，因此有必要对该药进行综合评估，以进一步明确该药在临床治疗中的风险和经济性。

近年来，快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，rHTA）已逐渐成为药品等卫生技术综合评价的重要工具。该方法能在较短的时间里通过系统检索获取当前最佳证据并汇总分析整合，为临床决策者提供依据和指导^［5-6］。本研究基于rHTA方法，对度普利尤单抗治疗中、重度AD的有效性、安全性及经济性进行综合评价，以期为该药的临床应用提供参考和循证依据。

1 方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：已发表的卫生技术评估（health technology assessment，HTA）报告、系统评价（svstematic reviews，SR）/Meta分析以及经济学研究。②研究对象：确诊为中、重度AD的患者。③干预/对照措施：治疗组给予度普利尤单抗单药或联合其他常规药物治疗；对照组给予安慰剂、其他阳性对照药单药或联合其他常规药物治疗。剂量和疗程不限。有效性指标包括湿疹面积及严重程度指数评分（eczema area and severity index，EASI）、特应性皮炎积分指数（scoring atopic dermatitis，SCORAD）、整体评估（investigator global assessment，IGA））、皮肤病生活质量评分（dermatology life quality index，DLQI）及瘙痒数字评分（numerical rating scale，NRS）和患者心理状态（如焦虑及抑郁评分）；安全性指标包括总体不良事件发生率，严重不良事件（包括感染、注射部位反应、药物过敏反应、结膜炎等）发生率；经济性指标包括成本-效果比等。

1.1.2 排除标准

重复文献、综述、无法获得全文的研究及会议摘要、干预/对照措施不符合标准、文献研究方法设计不合理或没有疗效评价指标、安全性观察数据及经济学数据不符合纳入标准。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、the Cochrane Library英文数据库和中国知网（CNKI）、万方（Wangfang Data）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）中文数据库以及国内外HTA机构官方网站。中文检索词包括：度普利尤单抗、达必妥、系统评价、Meta分析、荟萃分析、成本、经济、卫生技术评估等；英文检索词包括：Dupilumab、Dupixent、systematic review、Meta analysis、systematic reviews 、Meta-analysis、cost、economic、health technology assessment等，将以上关键词作为关键词进行全文检索，检索时限为各数据库自建库起至2023年10月31日。

1.3 文献筛选与数据提取

由2位研究人员筛选文献并提取资料和数据，安排第3人进行质量控制。提取内容包括研究者的基本信息、干预措施、对照措施、纳入研究个数、患者例数和结局指标。

1.4 质量评价

采用国际卫生技术评估组织协会制定的卫生技术评估报告清单（health technology assessment checklist， HTA checklist）对 HTA报告进行质量评价；采用系统评价量表（assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR）评估SR/Meta分析的质量；采用综合卫生经济评价报告标准（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）评估药物经济学研究的质量。

1.5 证据分析

对纳入文献进行描述性统计与分析，结局指标采用相对危险度（risk ratio，RR）、均数差（mean deviation，MD）、95%置信区间（confidence interval，CI）等表示，不同研究间的异质性采用I² 统计量检验。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到文献1 342篇，剔除重复文献并阅读题目摘要后，初筛得到28篇文献，进一步获取全文进行复筛，最终纳入8篇文献。其中SR/Meta分析6篇、药物经济学（pharmaceutical economics，PE）研究2篇，无HTA报告。文献筛选流程与结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征与质量

2.2.1 纳入SR/Meta分析的基本特征与质量

纳入文献的基本信息见表1，根据AMSTAR量表中16个条目评价SR/Meta分析，5篇质量等级为高级，1篇质量等级为中级，结果见表2。

2.2.2 纳入药物经济学研究的基本特征与质量

纳入文献的基本信息见表3，根据CHEERS量表中的24项条目来评价药物经济学研究的完整性，纳入的2篇文献符合项目数均为21，达标占比为87.5%，结果见表4。

2.3 有效性评价

有效性指标包括EASI评分、SCORAD评分、IGA 评分、DLQI 评分、瘙痒及睡眠的 NRS 评分、患者心理状态如焦虑及抑郁评分等，共6项研究对度普利尤单抗作用于中、重度AD患者的有效性进行了SR/Meta分析。

2.3.1 EASI

共5项研究结果表明^{［7-8，10-12］}，给予度普利尤单抗治疗后可降低AD患者的EASI。与对照组比较，给予度普利尤单抗治疗后疗效达到75%（EASI75）的患者比例显著增加；病情改善50%（EASI50）患者的比例也显著高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.01），表明度普利尤能显著降低患者的EASI评分指数。

2.3.2 SCORAD

3项研究结果表明^{［7，10，12］}，给予度普利尤单抗治疗后可降低AD患者的SCORAD。何涯含等^［7］研究显示，度普利尤300 mg每周1次和300 mg每2周1次的亚组SCORAD指数与基线相比的百分比变化明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.000 01）。KOSKERIDIS F等^［12］针对成人和儿童/青少年进行分组分析后得到了同样结果，成人为-31.54（95%CI：-34.04~-29.04，P<0.01；I² =0），儿童/青少年为-31.62（95%CI：-36.18~-29.06，P<0.01；I² =0）。AGACHE I等^［10］研究显示，在患者接受16~52周的治疗后，成人患者具有高度的确定性，度普利尤单抗可降低SCORAD（MD=-‍30.72；95%CI：-‍34.65~-26.79）。

2.3.3 IGA

5项研究结果表明^［8-12］，度普利尤单抗可提高IGA评分为0或1的比例（IGA 0/1）。经度普利尤单抗300 mg每周1次和300 mg每2周1次干预后IGA应答（IGA 0/1）患者的比例显著增加（RR=3.82；95%CI：3.23~4.51，P<0.01），优于对照组且异质性极小（I² = 16%，P = 0.3）。对成人（RR=18.11；95%CI：2.5~131.17）和儿童（RR=18.11；95%CI：2.5~131.17）均有显著效果。

2.3.4 DLQI

4项研究结果均表明该药能够明显改善患者的生活质量^{［8，10-12］}。纳入的3篇SR/Meta分析结果显示，度普利尤单抗干预后能显著提高DLQI评分（SMD=-‍0.78，95%CI：-‍0.89~-‍0.66，P<0.001）^{［8，11-12］}。1篇SR显示，成人在治疗16周时具有高度确定性，这表明度普利尤单抗可改善患者的生活质量（MD=-4.80；95%CI：-5.55~4.06）^［10］。

2.3.5 NRS

纳入的3篇SR/Meta分析中，WANG F P等^［8］研究结果表明，给300 mg每周1次和300 mg每2周1次的度普利尤单抗治疗后能显著改善NRS评分［SMD=0.81，95%CI=（-0.96，-0.66），P<0.01］，优于对照组，但存在高度异质性（I² =71%，P<0.001）； KOSKERIDIS F等^［12］对成人和儿童/青少年分组分析后结果显示，经该药干预后能明显改善瘙痒症状，降低NRS评分［MD=-‍29.24，95%CI=（-‍32.11，-‍26.37）］；GAO Q等^［11］研究表明，使用度普利尤单抗2周及治疗后期到研究结束时，瘙痒缓解患者比例低于阿罗西替尼/乌帕替尼组。另一项SR同样表明度普利尤单抗可降低NRS评分（RR=2.96； 95%CI：2.37~3.70）^［10］。

2.3.6 焦虑及抑郁评分

1篇研究对比了度普利尤单抗和安慰剂治疗AD过程中的焦虑及抑郁评分，结果显示，在减轻焦虑和抑郁症状方面度普利尤单抗具有显著优势，在成人中具有高度证据确定性（MD =-3.08，95%CI：-‍4.41~-‍1.75），在青少年中具有中度证据确定性（MD =-‍1.30， 95% CI：-3.38~0.78）^［10］。

2.4 安全性评价

共6项研究对度普利尤单抗用于AD患者的安全性进行了SR/Meta分析，安全性指标包括AD相关皮肤过敏、结膜炎、鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛等的发生率和总不良事件发生率。

何涯含等^［7］研究表明，使用度普利尤单抗的AD患者严重不良反应发生率和皮肤过敏发生率显著低于对照组，头痛发生率、注射部位反应发生率和口腔疱疹发生率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；在总不良反应发生率、上呼吸道反应发生率等其余安全性指标方面，研究组和对照组患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。

WANG F P等^［8］的研究中所有试验都报告了不良事件，而度普利尤的耐受性良好。在所有研究中，度普利尤治疗患者和安慰剂治疗患者的不良事件总发生率相似（RR=1.0；95%CI：0.96~1.04；P=0.83），使用度普利尤单抗300 mg每周1次组和300 mg每2周1次组，出现1次或1次以上不良事件的患者比例分别为42.8%（RR=0.99；95%CI：0.94~1.05；P=0.81）、41.9%（RR=1.0；95%CI：0.94~1.06；P=0.97），最常见的不良反应是鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染。

在OU Z等^［9］的研究中分别对各个不良反应进行分析发现，度普利尤单抗组皮肤感染的发生率为6.7%，安慰剂组为13.3%（RR=0.54；95%CI：0.42~0.69；P<0.000 01）；2组非皮肤感染的发生率相似（RR=1.03；95%CI：0.79~1.36；P=0.82）。以往针对中、重度AD成年患者的疗法有限，不良反应多且感染风险增加，使用度普利尤后患者症状和体征明显减轻，但不良反应仍存在争议。在GAO Q等^［11］的研究中发现，使用阿罗西替尼/乌帕替尼造成恶心、痤疮的概率大于使用度普利尤单抗，而结膜炎和鼻咽炎的发生率低于度普利尤单抗。

另一项研究结果显示，大多数与治疗相关的不良反应是结膜炎，然而关于度普利尤是否真正增加这一不良反应的证据确定性较低。最后一项研究发现，与安慰剂相比，度普利尤改善了患者的pNRS、POEM、DLQI，但不良反应未明显增加^［12］。

2.5 经济性评价

在经济方面，筛选后纳入的2项研究是基于决策树-马尔科夫模型评估度普利尤单抗与常规治疗方案的经济性。2项研究的结果均显示，度普利尤单抗治疗中、重度AD相较于常规治疗方案的增量成本-效果比值低于阈值。这2项研究分别基于意大利国家医疗保健服务和美国医保支付方人群。在意大利与标准治疗相比，度普利尤单抗联合标准治疗（supportive care，SC）具有成本效益，每获得一个质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）的增量成本效果比（institute for clinical and economic review，ICER）为33 263欧元，虽然度普利尤单抗联合标准治疗的成本较高，但其健康受益更高^［13］。同样，KUZNIK A 等^［14］研究发现，在美国度普利尤单抗相较于标准治疗（SC）是具有成本效益的，考虑到成本效益的年度维护治疗价格，度普利尤单抗QALY获得100 000美元和150 000美元的决策阈值。笔者发现经度普利尤单抗治疗后患者寿命增加2年符合成本效益阈值。敏感性分析均证实了上述分析结果的稳定性和可靠性。

3 讨论

目前治疗AD的传统药物在临床应用中均有一定的局限性及诸多潜在不良反应，这使得患者的用药依从性随之降低。随着生物制剂的不断发展，作为全人源单克隆抗体的度普利尤单抗在临床治疗AD中展现出了良好的应用前景，该药是首个被批准用于中、重度AD治疗的药物^［15］。已有研究表明，度普利尤单抗治疗AD可阻断疾病发生，对皮肤屏障功能具有较理想的调控作用，可提升整体治疗效果，进一步减少疾病的复发^［16］。其作用机制与阻断AD发病的关键细胞因子IL-4和IL-13的信号传导相关，在减轻 Th2 细胞的免疫应答后，继而减少嗜酸性粒细胞、单核细胞等炎症细胞的聚集，从而快速、全面地控制患者的病情^［17］。

本研究结果显示，在有效性方面，度普利尤单抗相较安慰剂和阿罗西替尼/乌帕替尼能够有效降低AD患者的EASI、SCORAD、NRS等评分，显著改善AD患者的皮损和瘙痒等症状，降低急性发作的频率。同时能够提高IGA、DLQI评分，AD患者的生活质量明显提升，焦虑和抑郁症状明显减轻。

在安全性方面，度普利尤单抗使用后相较于其他组会增加结膜炎、鼻咽炎、头痛、注射部位反应、上呼吸道感染和口腔疱疹的发生率，但不良反应轻微，患者可耐受。目前已有的研究中大多采用安慰剂作为对照组，缺乏常规治疗与该药的随机对照试验，因此度普利尤单抗在安全性与常规治疗对比分析上存在一定局限性和争议。

在经济性方面，对于给予度普利尤单抗单用或联合常规治疗的患者来说，相较于其他组，度普利尤单抗在成人治疗中、治疗重度AD时是具有成本效益的，其增量成本-效果比值低于阈值，更具有经济性。虽然从美国和意大利支付方角度来看，度普利尤单抗加常规治疗的成本较高，但从患者角度出发其健康受益更高，可增加生存年数和质量调整生命年，这表明度普利尤单抗是治疗重度AD患者的一种具有成本效益的选择。

综上所述，基于已有的研究结果，度普利尤单抗在中、重度AD患者的临床治疗中具有较好的有效性和安全性，与其他药物相比更具有成本效果优势。由于该药在我国的上市时间较短，需要进一步完善该药基于我国临床应用背景下的有效性、安全性和经济学的综合评价，以期为我国临床用药提供参考和依据。

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基金资助

国医药教育协会2023年《临床用药卫生技术评估》专项课题(2023WSJSPGZXKT-48)