清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗小儿过敏性紫癜（血热妄行证）的临床效果

Clinical efficacy of Qingjie Huayu Decoction combined with methylprednisolone for the treatment of henoch-schonlein purpura in children (blood heat delusion syndrome)

摘要

目的 探讨清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗小儿过敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）（血热妄行证）的临床效果。 方法 选取2022年9月—2023年9月收治的200例HSP（血热妄行证）患儿，采用随机数字表法将其分为对照组（100例）和观察组（100例）。对照组给予甲泼尼龙治疗，观察组给予清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗。比较2组患儿治疗前后的中医证候（traditional Chinese medicine，TCM）积分、临床症状消失时间、治疗前后的炎性因子［白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］、免疫球蛋白表达［免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）］、治疗后的临床疗效、不良反应发生率以及随访6个月的复发率。 结果 治疗后，2组的TCM积分、IL-6、TNF-α、IgA、IgG、IgM均降低（P<0.05），且观察组均低于对照组（P<0.05）；观察组的皮疹紫癜消退时间、关节痛消失时间、消化道症状消失时间均短于对照组（P<0.05）；观察组的临床总有效率高于对照组（P<0.05）；2组总不良反应发生率、随访期间复发率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗可有效改善小儿HSP的临床症状，减轻炎症反应，调节免疫功能，具有较好的临床疗效和安全性，且复发率较低，值得临床应用。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy of Qingjie Huayu Decoction combined with methylprednisolone for the treatment of children diagnosed with henoch-schonlein purpura （HSP） （blood heat delusion syndrome）. Methods A total of 200 children with HSP （blood heat delusion syndrome） admitted to our hospital between September 2022 and September 2023 were selected and divided into the control group （100 cases） and the observation group （100 cases） using a random number table method. The control group received treatment with methylprednisolone， while the observation group was given Qingjie Huayu Decoction combined with methylprednisolone. The traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores， disappearance time of clinical symptoms， levels of inflammatory factors ［interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α）］， immunoglobulin expression ［immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG） and immunoglobulin M （IgM）］ before and after treatment， clinical efficacy following treatment， incidence of adverse reactions and recurrence rate after 6-month of follow-up were compared between the 2 groups. Results After treatment， the TCM scores， IL-6， TNF-α， IgA， IgG and IgM in the 2 groups decreased （P<0.05）， and those in the observation group were lower than the control group （P<0.05）. The disappearance time of rash and purpura， disappearance time of joint pain and disappearance time of gastrointestinal symptoms in the observation group were shorter than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence rate of total adverse reactions and recurrence rate during follow-up between the 2 groups（P>0.05）. Conclusion Qingjie Huayu Decoction combined with methylprednisolone can effectively improve the clinical symptoms of HSP in children， reduce the inflammatory responses and regulate the immune function， and it has good clinical efficacy and safety， and has lower recurrence rate， which is worthy of clinical application.

关键词

过敏性紫癜 / 血热妄行证 / 清解化瘀汤 / 甲泼尼龙 / 临床效果

Key words

henoch-schonlein purpura / blood heat delusion syndrome / Qingjie Huayu Decoction / methylprednisolone / clinical effect

过敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是由于皮肤、肾脏及关节等处小血管壁内聚集大量免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）复合物导致的血管变态反应性疾病，临床常表现为关节肿胀、皮肤紫癜等^［1-2］。目前临床治疗HSP尚无特效药物，多以隔离变应原为主，并给予糖皮质激素、抗凝等对症治疗，虽可有效缓解患儿的临床症状，但长期应用存在较多的不良反应，降低临床疗效^［3］。甲泼尼龙作为糖皮质激素已在治疗过敏性疾病中取得了良好的疗效。既往研究发现，应用甲泼尼龙治疗HSP患儿可有效改善患儿的血管渗透性和通透性，抑制疾病进展，促进患儿康复^［4］。中医主要将HSP归结于“热”与“毒”，其病机多为外感热毒不解，邪气入里内扰营血，其中血热妄行证HSP多与瘀热阻络、血热妄行有关，治疗应以清热解毒、凉血止血为主^［5］。清解化瘀汤由紫草、生地黄、黄芩、赤芍等药物组成，有凉血化瘀、清热解毒之效，故推测该汤剂可能对血热妄行证HSP患儿具有一定的临床疗效。基于此，本研究从中西医结合角度出发，观察清解化瘀汤联合甲泼尼龙对血热妄行证HSP患儿的临床疗效，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

本研究经医院伦理委员会审核、批准。选取2022年9月—2023年9月本院收治的200例HSP（血热妄行证）患儿作为研究对象。

纳入标准：①符合西医小儿HSP的诊断标准^［6］；②符合中医“紫癜病”血热妄行证的诊断标准^［7］（起病急，皮肤瘀斑密集，甚至连成片，色紫红或鲜红；或伴有齿衄、鼻衄、便血、尿血，血色紫红或鲜红，同时见口干、便秘、心烦，或伴关节痛、腹痛，或有发热，舌质红，脉数有力）；③3岁<年龄<14岁；④患儿家属均签署知情同意书。

排除标准：①伴心、肝、肾重要脏器功能不全；②合并疮、疖等皮肤病；③合并血小板减少性紫癜或血液系统疾病；④对本研究使用的药物过敏；⑤有精神疾病；⑥合并严重感染；⑦合并其他自身免疫性疾病；⑧近期内接受免疫抑制剂、糖皮质激素、抗生素治疗；⑨合并内分泌系统疾病。

剔除标准：①依从性差，未按规定用药，自行加用或改用其他药物；②治疗期间发生严重不良反应；③因其他原因退出研究；④失访。

采用随机数字表法将200例患者分为对照组（100例）和观察组（100例），2组患者年龄、性别、病程、疾病类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患儿均给予保持水电解质平衡、保护胃黏膜、卧床休息等基础治疗，嘱咐患儿进清淡饮食，避免摄入含异体蛋白的食物，避免接触化学药品、粉尘、化纤等易导致过敏的物质。对照组患儿静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠（南光化学制药股份有限公司，规格为40 mg），剂量为1~2 mg·kg^-1，1 h滴注完毕，连续治疗3 d，第4天改为口服甲泼尼龙片（天津天药药业股份有限公司，规格为4 mg·片^-1）治疗，剂量为1 mg·kg^-1·d^-1。治疗期间随病情变化调整药物剂量直至停止用药。

观察组患儿给予清解化瘀汤联合甲泼尼龙片治疗。清解化瘀汤方药组成：紫草10 g、生地黄6 g、黄芩6 g、赤芍9 g、板蓝根15 g、白茅根9 g、玄参9 g、丹参9 g、甘草3 g。依据患儿临床症状随症加减：邪热在表酌加金银花10 g、连翘9 g、薄荷3 g；毒邪伤里，瘀血阻络，伴有肢体关节肿痛、屈伸不利者酌加牛膝6 g、桑寄生10 g；腹痛阵作者酌加白芍10 g、乌药6 g；便血者酌加仙鹤草10 g、三七粉1 g。上述中药为深圳三九现代中药有限公司生产的袋装中药免煎颗粒，温水冲服，每日1剂，早晚分服。用法：3~6岁，每日1/3剂~2/3剂；7~14岁，每日2/3剂~1剂。甲泼尼龙片治疗同对照组。

2周为1个疗程，2组患儿均连续治疗2个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 中医证候（traditional Chinese medicine，TCM）积分

对患儿紫癜、腹痛、关节痛、便秘、心烦口渴、尿血、溲赤、鼻衄等进行观察，根据症状无、轻、中、重分别计为0、2、4、6分。

2.2.2 临床症状消失时间

记录2组患儿皮疹紫癜消退时间、关节痛消失时间、消化道症状消失时间。

2.2.3 炎症因子水平和免疫球蛋白表达水平

分别于入院次日及治疗4周后抽取患儿空腹静脉血3 mL，置于肝素抗凝试管，以3 000 r·min^-1离心10 min，留取血浆，采用酶联免疫吸附试验检测炎症因子［白细胞介素‍-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子‍-‍α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］和免疫球蛋白［免疫球蛋白A（immunoglobulin A，GIgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）］水平，试剂盒购自晶美生物工程上海分公司，操作步骤严格按照说明书进行。

2.2.4 临床疗效

参照《中药新药临床研究指导原则》^［8］进行判定。痊愈：中医临床症状、体征基本消失或消失，TCM积分减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，70%≤TCM积分减少<95%；有效：中医临床症状、体征均好转，30%≤TCM积分减少<70%；中医临床症状、体征无明显改善或加重，TCM积分减少<30%。

2.2.5 不良反应发生率

记录2组患儿在治疗过程中出现的不良反应，包括恶心呕吐、腹泻、嗜睡、肝肾损伤等。

2.2.6 随访期间的复发情况

治疗结束后采用门诊形式进行随访，每2周随访1次，随访4次后改为1个月随访1次，共随访6个月。复发：皮疹相较于治疗结束时加重或再次出现皮疹。总复发率=［复发例数/（痊愈例数+显效例数+有效例数）］×100%。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件分析处理数据。计量资料以（\overline{x}\pm \mathrm{s}）表示，2组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以“例（%）”表示，用χ²检验组间差异；等级分布资料采用秩和检验组间差异；若1≤任一理论频数<5需对检验校正，若任一理论频数<1需采用Fisher’s精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 病例剔除情况

本研究共纳入200例HSP（血热妄行证）患儿，治疗及随访期间剔除11例［对照组4例（未按规定用药1例，改用其他药物1例，因其他原因退出研究2例），观察组7例（未按规定用药2例，自行加用或改用其他药物3例，失访2例）］，最终纳入189例患儿。

3.2 2组治疗前后TCM积分的比较

治疗前，2组患者TCM积分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组的TCM积分均降低（P<0.05），且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.3 2组临床症状消失时间的比较

治疗后，观察组的临床症状（皮疹紫癜消退时间、关节痛消失时间、消化道症状）消失时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.4 2组治疗前后炎症因子和免疫球蛋白表达水平的比较

治疗前，2组患者IL-6、TNF-α、IgA、IgG、IgM水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患者IL-6、TNF-α、IgA、IgG、IgM均明显降低（P<0.05），且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.5 2组治疗后临床疗效的比较

治疗后，2组临床疗效比较差异有统计学意义（P<0.05），观察组的临床总有效率为92.47%，明显高于对照组的82.29%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3.6 2组不良反应发生率的比较

观察组的不良反应发生率为7.53%，对照组的不良反应发生率为4.17%，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3.7 2组随访期间复发率的比较

随访6个月，对照组2例复发，复发率为2.53%（2/79）；观察组1例复发，复发率为1.16%（1/86）。2组复发率比较差异无统计学意义（校正χ²=0.006，P=0.941）。

4 讨论

HSP是儿童临床常见的自身免疫性血管炎，好发于3~10岁，与遗传、病毒感染、接触变应原等多种因素相关，具有迁延难愈、反复发作等特点，若不及时治疗，甚至可进展为终末期肾病，严重影响患儿的生存质量^［9］。目前常规对症治疗难以满足临床需要。因此，寻求能有效缓解HSP患儿临床症状、提高临床疗效的防治措施已成为临床亟待解决的问题。

本研究结果显示，治疗后，2组的TCM积分均降低，且观察组低于对照组，观察组的皮疹紫癜消退时间、关节痛消失时间、消化道症状消失时间均短于对照组，观察组的总有效率高于对照组，表明清解化瘀汤联合甲泼尼龙可有效改善患者的临床症状，提高临床疗效。HSP在中医学属“紫癜风”“肌衄”等范畴，血热妄行证是HSP的主要证型之一，是因外邪经心、肝、脾、胃等入侵，热毒内伏，久蕴化火，灼伤血分，迫血妄行，血不循经，外渗肌肤而致紫癜^［10］，故临床治疗以清热凉血解毒为主。清解化瘀汤中紫草性寒，可清热利湿、凉血活血、解毒透疹，为君药；生地黄养阴生津、清热凉血，黄芩燥湿清热、凉血止血，赤芍归肝经，具有清热凉血、散瘀止痛的功效，三者均为臣药，与君药并用，祛瘀而不伤正，止血而不留瘀，使瘀血得去，新血得生；板蓝根清热解毒、凉血利咽，白茅根清热生津、凉血止血，玄参清热泻火、滋阴凉血，丹参活血祛瘀、凉血消痈，四药均为佐药，既可加强君药、臣药凉血止血之功，又可活血祛瘀、清热泻火；甘草可除热毒，缓和药性，调和诸药为使药。诸药配伍，共奏清热解毒、活血化瘀、凉血止血的功效。本研究还在基本方的基础上进行加减，有机结合辨病与辨证，使得诸症自除。甲泼尼龙作为人工合成的糖皮质激素，具有半衰期短、起效快等优势，该药应用后可透过细胞膜与相应受体结合，降低毛细血管脆性，减轻组织充血，有效减轻患儿疼痛、抑制组织出血，从而促进患儿病情缓解。王英娟等^［11］研究结果显示，甲泼尼龙可有效改善患者的临床症状，提高临床疗效。故清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗可发挥各自优势，进一步促进患者临床症状缓解，提高临床效果。

IL-6、TNF-α均为临床常见的炎性因子，通过检测两者水平可有效评估机体炎性反应程度。IL-6是临床HSP的活动期指标，可定向游走于气管和血管，导致大量炎性因子释放。TNF-α可通过加速血管内皮凋亡，从而加重HSP患儿的疾病发展进程。既往研究报道^［12］，免疫球蛋白作为免疫活性因子在HSP患儿中会发生不同的特异性反应，观察免疫球蛋白水平的变化对掌握HSP患儿病情具有重要意义。因此，本研究通过检测HSP患儿的免疫球蛋白水平，IL-6、TNF-α水平评估清解化瘀汤联合甲泼尼龙片的临床疗效。本研究结果显示，治疗后2组患者的IL-6、TNF-α、IgA、IgG、IgM均降低，且观察组均低于对照组，表明清解化瘀汤联合甲泼尼龙可有效改善HSP患儿的炎症状态，调节免疫功能。现代药理学研究表明^［13］，紫草可下调NF-κB信号通路活性，抑制诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2激活，从而达到抗炎作用。动物研究表明^［14］，紫草可有效调节小鼠体液免疫平衡和皮肤屏障，缓解过敏性皮肤病对机体的损害。生地黄可能通过抑制成纤维细胞Janus 蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）途径激活肾组织人磷酸化酪氨酸激酶（human phosphorylated tyrosine kinase 2，p-JAK2）、人磷酸化信号传导子及转录激活子3（phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3，p-STAT3x）蛋白表达发挥抗氧化活性和抗炎作用，达到减轻HSP症状的目的^［15］。赤芍单萜糖苷类、酚酸类等化学成分具有保护神经、稳定微循环及抗氧化等多种药理作用^［16］。以上均证实清解化瘀汤中含有多种抗炎、调节免疫功能的活性物质，从而有效减轻HSP患儿的炎症反应，改善免疫功能。赵云飞等^［17］从免疫学角度证实甲泼尼龙药物治疗可纠正HSP造成的免疫功能失调。甲泼尼龙静脉滴注可在短时间内发挥降低炎症因子水平、减少免疫复合物合成的作用，发挥抗炎、免疫调节作用。故清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗HSP可从多个靶点发挥协同作用，双重调节HSP患儿机体炎症反应和免疫功能。本研究结果还显示，观察组和对照组的总不良反应发生率和随访期间复发率无明显差异，表明清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗并不会显著增加不良反应，患儿均可耐受，且复发率较低，具有较好的临床安全性。

综上所述，清解化瘀汤联合甲泼尼龙治疗血热妄行证HSP有利于缓解患儿临床症状，改善炎症状态，调节机体免疫功能，具有较好的安全性，且复发率较低，可有效提高临床疗效，值得临床进一步应用。

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基金资助

西安市卫生健康委员会青年培育项目(2023qn14)