基于Wnt/ β -catenin信号通路探讨复方丹参滴丸联合坎地沙坦酯对糖尿病肾病的治疗作用

Exploring the therapeutic effect of Compound Danshen Dripping Pills in conjunction with candesartan on diabetic nephropathy based on the Wnt/ β‍ -catenin signaling pathway

摘要

目的 基于Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路探讨复方丹参滴丸联合坎地沙坦酯治疗糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）的效果。 方法 选取DKD患者126例，采用随机抽签法分为对照组（63例）和联合组（63例），对照组给予坎地沙坦酯治疗，联合组给予复方丹参滴丸联合坎地沙坦酯治疗，2组均治疗8周。比较2组的疗效、糖代谢指标［糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）］、肾损伤指标［尿骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）］、免疫炎症因子［细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICMA-1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）］、Wnt/β-catenin信号通路及安全性。 结果 联合组的临床治疗总有效率（95.24%）高于对照组（82.54%），P<0.05；治疗4、8周后，联合组的FPG、HbA1c、HOMA-IR低于对照组（P<0.05），联合组的OPN、KIM-1、BUN、Scr低于对照组（P<0.05），联合组的MCP-1、IL-6、ICMA-1低于对照组（P<0.05），联合组的Wnt、β-catenin的mRNA和蛋白表达低于对照组（P<0.05）；联合组的不良反应总发生率（9.52%）与对照组（6.35%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 复方丹参滴丸联合坎地沙坦酯治疗DKD的疗效显著，能改善患者的血糖水平，减轻肾损伤程度，抑制免疫炎症反应，下调Wnt/β-catenin信号通路表达，且安全性较高。

Abstract

Objective To explore the effect of compound Danshen Dripping Pills combined with candesartan cilexetil in the treatment of diabetic kidney disease （DKD） based on the Wnt/β-catenin signaling pathway. Methods A total of 126 patients with DKD were selected and randomly divided into the control group （63 cases） and the combination group （63 cases） using a random lottery method. The control group was treated with candesartan cilexetil， while the combination group was treated with compound Danshen Dripping Pills in combination with candesartan cilexetil. Both groups were treated for 8 weeks. The control group was given candesartan ester treatment， while the combined group was given Compound Danshen Dripping Pills combined with candesartan ester treatment， and both groups were treated for 8 weeks. The therapeutic effects， glucose metabolism indices ［hemoglobin A1c （HbA1c）， fasting blood glucose （FPG）， and insulin resistance index （HOMA-IR）］， kidney injury markers ［osteopontin （OPN）， kidney injury molecule-1 （KIM-1）， blood urea nitrogen （BUN）， and serum creatinine （Scr）］， immunoinflammatory factors ［intercellular adhesion molecule-1 （ICAM-1）， monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1）， and interleukin-6 （IL-6）］， Wnt/β-catenin signaling pathway and their safety were compared between the 2 groups. Results The total effective rate of the combined group was 95.24% higher than that of control group 82.54% （P<0.05）. After 4 and 8 weeks of treatment， the FPG，HbA1c and HOMA-IR in combination group were lower than those in control group （P<0.05）， the OPN， KIM-1， BUN and Scr in the combination group were lower than those in the control group （P<0.05）， the MCP-1， IL-6 and ICMA-1 in the combination group were lower than those in the control group （P<0.05），the mRNA and protein expressions of Wnt and β‍-catenin in the combination group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the overall incidence of adverse reactions between the combination group （9.52%） and the control group （6.35%） （P>0.05）. Conclusion Compound Danshen Dripping Pills combined with candesartan ester are effective in the treatment of DKD， which can improve blood glucose levels， reduce the severity of kidney injury，inhibit the immunoinflammatory response， and down-regulate the expression of the Wnt/β-catenin signaling pathway， demonstrating a high safety profile.

Graphical abstract

关键词

糖尿病肾病 / 复方丹参滴丸 / 坎地沙坦酯 / Wnt/β-连环蛋白信号通路 / 肾损伤

Key words

diabetic nephropathy / Compound Danshen Dropping Pills / candesartan ester / Wnt/β-catenin signaling pathway / kidney injury

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）作为糖尿病的一种常见慢性并发症，其早期主要特征表现为尿白蛋白显著升高，随着病情逐渐进展，晚期可出现血肌酐增高、肾功能下降，甚至可能引发肾衰竭，已成为我国慢性肾脏疾病患者进入终末期肾病的主要原因^［1］。相关研究发现，肾脏损伤具有可逆性，应在DKD早期阶段积极采取有效干预措施，以最大程度地延缓或逆转肾脏功能的恶化，抑制终末期肾病的发生、发展^［2］。目前，临床尚无特效药物能根治DKD，常以综合治疗为主。坎地沙坦酯能通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合，发挥收缩血管、降低蛋白尿的作用，可用于治疗DKD引起的蛋白尿^［3］。但单一使用坎地沙坦酯治疗DKD仍存在一定局限性。因此，寻求更为全面、有效的治疗方案成为当前研究的热点。对于早期DKD患者，血瘀质是一种常见的中医体质类型，复方丹参滴丸具有活血化瘀的特性^［4］。已有研究证实，复方丹参滴丸可改善DKD患者的血液循环，缓解肾脏缺血状态，从而减轻肾脏损伤程度^［5］。有研究发现，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活可能通过调节糖脂代谢、上皮间质转化等过程，导致肾脏纤维化、肾功能下降等病理改变^［6］。因此，Wnt/β-catenin信号通路可作为治疗DKD的重要靶点。本研究尝试以Wnt/β-catenin信号通路为切入点，深入探讨复方丹参滴丸辅助坎地沙坦酯治疗DKD的作用机制及疗效，以期为防治DKD提供科学依据。

1 一般资料

选取2021年6月至2023年8月于我院就诊的126例DKD患者作为研究对象。

纳入标准：符合DKD的诊断标准^［7］；均为2型糖尿病；年龄为18~80岁；签署知情同意书。

排除标准：凝血功能障碍者；合并其他严重器质性病变者；心脑血管疾病者；合并严重心脑血管疾病者；近12周有糖皮质激素大剂量使用史者；处于妊娠期或哺乳期的患者；糖尿病酮症酸中毒或全身感染者；反复消化道溃疡者；伴有恶性肿瘤者；存在肾脏外伤史者；伴有精神疾病或认知功能障碍者。

采用随机抽签法将纳入的病例分为对照组（n=63）和联合组（n=63）。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

2组入院后均接受调脂、降压、限制钠盐摄入、改善微循环等基础治疗。

对照组：给予坎地沙坦酯（规格为4 mg，福州屏山制药有限公司）治疗，口服，每次4 mg，每日1次，治疗8周。

联合组：给予坎地沙坦酯（用法、用量同对照组）联合复方丹参滴丸（薄膜衣滴丸每丸27 mg，天士力医药集团股份有限公司）治疗，口服，每次15粒，每日3次，治疗8周^［8］。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

显效：血糖水平恢复正常，临床症状基本消失，肾功能指标水平较治疗前降低>50%；有效：血糖水平恢复正常，临床症状明显好转，肾功能指标较治疗前降低25%~50%；无效：临床症状未明显改善，肾功能指标及血糖水平较治疗前未出现明显变化或加重。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 血糖

分别于治疗前、治疗4周、治疗8周后采集患者外周静脉血3 mL，采用AU640型全自动生化分析仪（日本奥林巴斯集团）检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平，计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）。

2.2.3 肾损伤指标

分别于治疗前及治疗4、8周后采集患者3 mL尿液标本，采用酶联免疫吸附试验检测尿骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）水平，另采集患者外周静脉血3~5 mL，以3 000 r·min^-1（离心半径为15 cm）离心5 min，取上清液，检测血清血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平。

2.2.4 免疫炎症因子

分别于治疗前、治疗4周、治疗8周后采集患者2 mL空腹外周静脉血，以2 000 r·min^-1（离心半径为18 cm）离心15 min，采用酶联免疫吸附试验检测细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICMA-1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

2.2.5 Wnt/β-catenin信号通路

分别于治疗前及治疗4、8周后采集患者5 mL空腹静脉血，分离外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMCs），参考Trizol试剂盒提取总RNA，将其逆转录为cDNA，以逆转录cDNA为模板，以β-actin为内参，采用荧光定量PCR仪测定Wnt、β-catenin mRNA相对表达量，反应产物应用全自动凝胶成像系统测定各条带光密度值，以2^-ΔΔCt计算Wnt、β-catenin mRNA目的基因相对表达量。提取细胞总蛋白，采用标准曲线测定蛋白浓度，通过十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶分离蛋白，然后电泳、转膜，经5%脱脂奶粉封闭后，加入Wnt（1∶1 000）、β-catenin（1∶1 000）一抗，4 ℃孵育过夜，随后以TBST缓冲液洗涤3次，加入辣根过氧化物酶标记的二抗（1∶2 000），室温孵育60 min，以β-actin为内参，ECL法显色，使用Image J软件分析条带灰度值。目的蛋白相对表达水平=目的蛋白灰度值/内参灰度值。

2.2.6 不良反应

记录和比较2组治疗期间不良反应的发生情况。不良反应包括血钾升高、头痛、皮疹、胃肠道反应等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件进行数据分析。疗效、安全性等计数资料以“例（%）”描述，比较采用χ²检验，等级资料采用秩和检验（Z）；血糖、肾功能等计量资料以（\overline{x}±s）描述，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者临床疗效的比较

联合组的临床治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者治疗前后血糖水平的比较

治疗前，2组FPG、HbA1c、HOMA-IR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4、8周后，2组FPG、HbA1c、HOMA-IR较治疗前均降低，且联合组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组患者治疗前后肾损伤指标的比较

治疗前，2组OPN、KIM-1、BUN、Scr比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4、8周后，2组的OPN、KIM-1、BUN、Scr较治疗前均降低，且联合组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者治疗前后免疫炎症因子的比较

治疗前，2组MCP-1、IL-6、ICMA-1比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4、8周后，2组的MCP-1、IL-6、ICMA-1较治疗前均降低，且联合组的低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组患者治疗前后Wnt/β-catenin信号通路的比较

治疗前，2组Wnt mRNA、β-catenin的mRNA和蛋白比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗4、8周后，2组Wnt、β-catenin的mRNA和蛋白较治疗前均降低，且联合组均低于对照组（P<0.05）。见图1和表6。

3.6 2组患者不良反应的比较

联合组的不良反应总发生率（9.52%）与对照组（6.35%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

据统计，DKD患者约占糖尿病患者的20%~40%，是常见的糖尿病微血管病变之一，至2017年其死亡人数已高达60万，给患者家庭及社会带来巨大经济负担^［9-10］。随着DKD的发生、发展，肾脏结构会发生显著改变，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化（tubulointerstitial fibrosis，TIF）^［11］。目前，DKD的发病机制尚不完全明确，普遍认为与代谢紊乱、细胞因子、氧化应激、炎症反应等诸多因素有关^［12-13］。西医尚缺乏针对DKD的精准治疗靶点和特效药物，多采用降压、降糖、降低尿蛋白等常规治疗，但治疗效果不满意。近年来，有研究发现，Wnt/β-catenin信号通路的活化介导了TIF进程^［14］。因此，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路活化，可有效延缓肾脏疾病的进展，并在一定程度上改善其症状和病理变化。

Wnt/β-catenin信号通路在物种进化过程中具有高度保守性，在Wnt信号存在的情况下，Wnt与其受体Frizzled结合，激活胞内的散乱蛋白（Dsh），进而使GSK3β失活，阻止α-catenin的磷酸化和随后的降解，使得β-catenin在胞质中积累，当其累积至一定浓度时，将进入细胞核，调节基因表达^［15］。在DKD的进展中，Wnt/β-catenin的短暂激活可促进肾脏细胞的修复和再生，以应对由高糖、高血压等因素引起的损伤，而持续异常激活可能导致肾脏细胞发生异常增殖或分化，进而加剧肾脏损伤，还可通过调节炎症细胞浸润和纤维化相关基因的表达，加速肾功能下降和疾病恶化。肾纤维化是一种病理生理改变，其核心是肾脏内固有细胞的纤维化和硬化^［16-17］。TIF作为DKD的一个重要病理特征，与肾功能损伤之间存在紧密联系。此外，研究表明，Wnt/β-catenin信号通路在高糖环境下参与上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的形成，与TIF的发生密切相关^［18］。王月等^［19］研究发现，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，可有效改善DKD大鼠的肾功能。本研究结果显示，治疗4、8周后联合组Wnt、β-catenin的mRNA和蛋白表达水平较对照组明显降低，由此推测复方丹参滴丸能通过抑制Wnt、β-catenin的表达，减轻由Wnt/β-catenin信号通路异常激活诱发的肾损伤。

在中医理论体系中，DKD被视为“消渴病”久治不愈的结果，属于“久病入络”的范畴。肾为络脉聚集之所，消渴病长期不愈则阴损及阳，气阴两虚，痰热郁瘀交织，使得肾络失养，最终肾元虚衰，浊毒内停，形成微型症瘕，最终发展为DKD。其基本病机为“血瘀”，故活血化瘀是治疗此病的关键^［8］。复方丹参滴丸是一种中成药，其主要成分丹参性苦、微寒，为活血化瘀之圣药，且丹参中的丹参素能使红细胞的负电荷增多，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，从而有效改善血液循环，防止血栓形成。三七味苦而甘，能化瘀止血，同时兼具活血定痛之效，其有效成分三七总皂苷可防止血小板在血管壁上堆积，进一步降低血液黏稠度，从而优化血液流动；冰片辛香寒凉，善开窍醒神、清热止痛，可增强丹参和三七活血化瘀的功效，并有助于药物迅速渗透至体内，发挥药效^［20-21］。本研究结果显示，相较于对照组，联合组的治疗效果更为显著，表明复方丹参滴丸在提升DKD治疗效果方面具有积极作用。罗琼等^［22］研究发现，复方丹参滴丸能降低糖尿病模型大鼠的血糖水平，改善胰岛功能，减轻由高血糖引起的肾脏损伤，对防治DKD具有较好的疗效。HbA1c、FBG是反映血糖变化的常用指标，对于评估代谢性疾病具有重要参考价值，HOMA-IR是评价胰岛素抵抗的一个关键指标，与肾脏损害之间存在复杂关联^［23］。血清BUN和Scr则是反映肾脏功能的常用指标，但在肾功能严重下降时才会发生明显变化，敏感性较差，而尿OPN、KIM-1在肾脏疾病早期发生轻微病变时，其水平即会明显升高，故可作为肾脏损伤的早期预警指标^［24］。本研究结果显示，治疗4周、8周后联合组的BUN、Scr、OPN、KIM-1、HbA1c、FBG、HOMA-IR均低于对照组，表明复方丹参滴丸联合坎地沙坦酯能改善患者的糖代谢紊乱状态，减轻肾损伤程度。分析原因为，复方丹参滴丸具有活血化瘀的功效，能改善DKD患者的“血瘀”状态，增加肾脏血流量，从而减轻肾脏缺血、缺氧，保护肾小球和肾小管功能，同时也能通过调节机体的代谢过程，改善糖代谢紊乱状态^［25］。

免疫炎症反应是加剧肾脏损伤的关键因素之一，ICAM-1是重要的炎症因子，其过度表达会导致单核细胞、巨噬细胞在肾组织中大量聚集，加重内皮细胞的损伤^［26］。MCP-1趋化因子能激活炎症转录因子，增强肾脏组织内的炎症反应，继而破坏肾脏的结构和功能^［27］。IL-6在炎症反应、免疫调节等过程中具有重要调节作用，IL-6水平升高与DKD的进展显著相关^［28］。本研究结果显示，治疗4、8周后联合组的ICAM-1、MCP-1、IL-6较对照组均明显降低，表明复方丹参滴丸可减轻患者的机体免疫炎症反应，与黄应香等^［29］研究结果相似。其原因可能为，复方丹参滴丸具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用，丹参、三七中的活性成分能通过抑制炎症相关信号通路的异常激活，减轻肾脏组织中的单核细胞、巨噬细胞浸润，减轻肾脏组织中的氧化应激和纤维化过程，减少炎症因子的表达和分泌，进而降低肾脏组织细胞的损伤。此外，经安全性分析发现，联合复方丹参滴丸治疗后与单纯西药治疗比较不良反应无明显增加，表明该联合治疗方案的安全性较高。

综上所述，复方丹参滴丸联合坎地沙坦酯能显著提高临床疗效，改善患者的血糖水平，减轻肾损伤程度，并抑制免疫炎症反应，可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路的异常激活有关。此外，该联合治疗方案具有一定的安全性。然而，本研究仍存在一定局限性，如样本量相对较小、观察时间较短等。因此，后续还需要进行更大规模、更长时间的临床研究，以更深入地了解复方丹参滴丸联合坎地沙坦酯在治疗DKD中的确切效果和机制。

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基金资助

四川省医学（青年创新）科研课题(S21201)