健脾通络方联合甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变的临床效果

Clinical observation on Jianpi Tongluo Recipe combined with mecobalamin in treating type 2 diabetes peripheral neuropathy

摘要

目的 探讨健脾通络方联合甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的临床效果与机制。 方法 选取2021年9月—2022年5月收治的100例DPN患者作为观察对象，采用随机数字表法分为对照组与试验组，每组50例，对照组给予甲钴胺治疗，试验组在对照组治疗的基础上联合健脾通络方治疗。对比2组患者的中医证候疗效、血糖指标、血清炎症标志物水平、神经电生理指标及营养状况。 结果 试验组的总有效率为92.00%（46/50），高于对照组的76.00%（38/50），P<0.05。2组治疗前及治疗后1、6、12周的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（postprandial blood glucose，PBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、同型半胱氨酸（homocystine，Hcy）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平均降低，且试验组治疗后1、6、12周的各指标均低于对照组（P<0.05）。2组治疗前及治疗后1、6、12周的正中神经、腓总神经运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）和感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）依次升高，且试验组治疗后1、6、12周的各指标均高于对照组（P<0.05）。治疗后，试验组的营养筛查问卷（mininutritional assessment short form， MNA-SF）评分高于对照组（P<0.05）。 结论 健脾通络方联合甲钴胺可有效改善DPN患者的临床症状和营养状况，下调血清炎性因子，降低血糖，提高正中神经和腓总神经的传导速度，临床疗效优于单纯应用甲钴胺治疗。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy and mechanisms of Jianpi Tongluo Recipe combined with mecobalamin in treating type 2 diabetes peripheral neuropathy （DPN）. Methods One-hundred DPN patients admitted to our hospital from September 2021 to May 2022 were included as observation subjects. They were randomly assigned to a control group of 50 cases and an experimental group of 50 cases using a random number table method. The control group received treatment of mecobalamin， while the experimental group was treated with Jianpi Tongluo Recipe in addition to mecobalamin. The therapeutic effects were compared between the 2 groups based on traditional Chinese medicine syndromes， blood glucose indicators， serum inflammatory marker levels，neuroelectrophysiological indicators， and nutritional status. Results The total effective rate in the experimental group was 92.00% （46/50）， higher than the control group’s rate of 76.00% （38/50） （P<0.05）. The fasting blood glucose （FBG）， 2-hour postprandial blood glucose （PBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， homocysteine （Hcy）， and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） levels decreased sequentially before treatment and at 1， 6， and 12 weeks after treatment， with all indicators in the experimental group being lower than those in the control group at these time points （P<0.05）. The motor nerve conduction velocity （MCV） and sensory nerve conduction velocity （SCV） of the median nerve and common peroneal nerve in both groups increased sequentially before treatment and at 1， 6， and 12 weeks after treatment， and all indicators in the experimental group being higher than those in the control group at these time points after treatment（P<0.05）. After treatment， the mini nutritional assessment short form （MNA-SF） scores in the experimental group were higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Jianpi Tongluo Recipe combined with mecobalamine can effectively improve the clinical symptoms and nutritional status of DPN patients， down-regulate serum inflammatory factors， reduce blood glucose， and increase the conduction velocity of median nerve and common peroneal nerve， and the efficacy is better than mecobalamine alone.

关键词

健脾通络方 / 甲钴胺 / 2型糖尿病周围神经病变

Key words

Jianpi Tongluo Recipe / mecobalamin / type 2 diabetic peripheral neuropathy

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病较为常见的并发症之一，超过50%的2型糖尿病患者伴有DPN^［1-2］，且具有高致残、致死风险^［3］。据估计，全球糖尿病患者中经临床诊断的DPN患病率超过30%^［4］。DPN累及全身神经系统，其临床表现较为复杂，一般以四肢远端为主，下肢更明显，主要表现为刺痛、灼痛、刀割样痛，蚁行、麻木、袜套、触电感等常见感觉障碍症状^［5］。DPN发病初期症状隐匿易被忽视，随着病情逐渐加重可致肌肉萎缩、四肢溃疡、坏疽，甚至有截肢的风险^［6］。DPN发病机制复杂，目前认为糖脂代谢异常、氧化应激、炎症反应等机制主要导致微血管病变^［7］。甲钴胺是临床治疗DPN的常用药之一，具有修复受损神经、改善神经传导的作用，但对于延缓及阻止病情进展的疗效尚不明确，且易产生不良反应^［8］。DPN属于中医“消渴”合并“痿证”“痛痹”“麻木”范畴，多属血虚寒凝、络瘀证，有研究证实，通络活血中成药联合甲钴胺治疗DPN的疗效显著^［2］。健脾通络方为本院张英来主任的临床常用方，已经临床试验证实方剂的安全性和有效性。本研究采用健脾通络方联合甲钴胺治疗DPN患者，探究其疗效及对患者相关指标的影响。

1 一般资料

1.1 临床资料

本研究经医院医学伦理委员会审核，批准。选取2021年9月—2022年5月收治的100例DPN患者作为观察对象，采用随机数字表法分成对照组和试验组，各50例。对照组：男27例，女23例；年龄为23~74岁，平均（54.10±10.30） 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为21.58~32.16 kg·m^-2，平均（25.64±3.29） kg·m^-2；病程为2~18年。试验组：男30例，女20例；年龄为26~75岁，平均（52.80±10.80） 岁；BMI为22.03~33.27 kg·m^-2，平均（26.31±3.14） kg·m^-2；病程为1~20年。2组年龄、性别、BMI、病程比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断：①已明确诊断为2型糖尿病，且DPN为确诊后出现；②临床表现为双侧或非对称性肢体疼痛、麻木；③在踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉5项检查中，有任意2项异常即诊断为DPN^［9］。

中医辩证（DPN“气虚血瘀证”）：肢体麻木无力，肢末多刺痛，下肢为主，入夜加剧，神疲懒言，多汗，腹泻或便秘，舌质淡暗，或有瘀点，苔薄色白，脉细涩^［10］。

1.3 纳入标准

①符合DPN的西医诊断标准和中医“气虚血瘀”辨证标准；②年龄为18~75岁；③自愿参与，依从性良好并能定期完成复查。

1.4 排除标准

①合并心、肝、肾严重器质性疾病；②入组前1个月内出现酮症酸中毒等急性代谢紊乱；③因其他原因导致的周围神经病变；④处于妊娠期、哺乳期女性；⑤对本研究使用的药物过敏。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者入组前进行糖尿病健康教育、控制血糖并给予饮食纠正。

对照组：给予甲钴胺治疗，口服甲钴胺片（亚宝药业集团股份有限公司，规格为0.5 mg），每日3次，每次1片。

试验组：在对照组治疗的基础上服用健脾通络方，方剂组成：党参20 g，茯苓15 g，苍术9 g，黄芪30 g，防己10 g，威灵仙15 g，赤芍15 g，金银花15 g，桃仁6 g，红花6 g。饮片由本院中药房和煎药室统一配药、煎煮，煎至400 mL，分装200 mL·袋^-1，分早、晚2次温服，每次1袋。

2组均连续治疗12周后停药。

2.2 观察指标

2.2.1 中医证候疗效

将主症“肢体麻木、下肢刺痛、气短懒言、多汗”依次按照症状轻重分为4个等级，按照无症状（0分）、轻度（1分）、中度（2分）、重度（3分）进行计分，根据治疗后证候积分降低程度评估疗效。积分降低>70%为显效；积分降低30%~70%为有效；积分降低<30%为无效^［11］。各组总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 血糖指标

分别于治疗前及治疗1、6、12周后采集2组患者空腹静脉血6 mL、餐后2 h静脉血6 mL，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（postprandial blood glucose，PBG）；采用全自动糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白（hemoglobinA1c，HbA1c）水平。

2.2.3 血清炎症标志物水平

分别于治疗前及治疗1、6、12周后采集患者上肢静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪检测同型半胱氨酸（homocystine，Hcy）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。

2.2.4 神经电生理指标

分别于治疗前及治疗1、6、12周后采用肌电图仪测定2组患者正中神经、腓总神经的运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）和感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）。

2.2.5 营养状况

根据营养筛查问卷（mininutritional assessment short form， MNA-SF）^［12］对患者的营养状况进行评估。>11~14分为营养状况正常；>7~11分提示有营养不良风险；0~7分为营养不良。

2.3 统计学方法

数据资料采用SPSS 27.0软件进行分析。计量资料中服从正态分布且方差齐的数据用（\overline{x}\pms）表示，多个测量时点指标采用重复测量方差分析；不服从正态分布的数据用中位数、四分位数表示，组间比较采用M-W秩和检验。计数资料用“例（%）”表示，组间比较采用χ²检验。以α=0.05为检验水准。

3 结果

3.1 中医证候疗效

试验组的总有效率为92.00%（46/50），高于对照组的76.00%（38/50）（P<0.05）。见表1。

3.2 血糖指标

治疗前，2组的FBG、PBG、HbA1c比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、6、12周2组的FBG、PBG、HbA1c均降低，且试验组治疗后1、6、12周的FBG、PBG、HbA1c均低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 血清炎症标志物水平

治疗前，2组的Hcy、hs-CRP比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、6、12周2组的Hcy、hs-CRP均降低，且试验组治疗后1、6、12周的Hcy、hs-CRP均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 神经电生理指标

治疗前，2组各神经电生理指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1、6、12周，2组的正中神经、腓总神经MCV、SCV均升高，且试验组治疗后1、6、12周的正中神经、腓总神经MCV、SCV均高于对照组（P<0.05）。见表4和表5。

3.5 MNA-SF评分

治疗前，2组的MNA-SF评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，试验组的MNA-SF评分高于对照组（P<0.05）。见表6。

4 讨论

DPN的病理生理学特点以代谢异常、炎症损伤为主，主要影响负责传导运动和感觉冲动的周围神经^［13］。高血糖状态直接或间接导致炎症损伤，而炎症损伤又可导致神经活动的改变，因此DPN的症状和体征复杂多样，其主要表现为疼痛^［14］。甲钴胺是目前临床常用的神经营养性药物，通过使神经组织转甲基化加速，促进髓鞘增加和Hcy的转化，减少氧化应激等修复受损神经^［15］。然而DPN发病机制复杂，单纯采用甲钴胺治疗疗效有限^［7］。

中医认为DPN的病机随糖尿病的进展而逐渐演变，可分为麻木、疼痛、肌肉萎缩3个阶段，其中麻木阶段最常见的证型即为气虚血瘀证^［1］。隋代巢元方《诸病源候论》载“消渴候，肾之为燥，故饮水而不利小便；其病变多发痈疽……留于经络不引，血气壅塞”^［16］。多位医家通过经方、自拟方和成方配合其他疗法治疗DPN，均取得良好效果^［17］。本研究结果显示，试验组的中医证候总有效率高于对照组，初步证实健脾通络方联合甲钴胺的疗效优于单用甲钴胺治疗，其有效机制可能在于方中君药党参活血化瘀，黄芪益气健脾，一直是中医治疗DPN的高频用药^［18］；臣药茯苓行气散结，威灵仙通络止痛，赤芍清热凉血、散瘀止痛，均为DPN中药方剂的核心药物^［5］。此外，试验组的FBG、PBG、HbA1c均低于治疗前和对照组，且HbA1c控制在理想状态（6%~7%），究其原因，与党参调节血糖，茯苓降低FBG，苍术抑制糖原生成，黄芪、赤芍可改善胰岛素抵抗，防己、威灵仙、金银花改善糖脂代谢紊乱，桃仁-红花协同降糖^［19］有关。

DPN患者随着病情进展，最长的神经纤维逐渐丧失完整性，因此DPN又被称为“长度依赖性”神经病变^［13］。研究发现，当Hcy超过15 μmmol·L^-1时，神经传导速度随Hcy水平的增加而明显降低，两者之间存在显著的相关性^［20］。高Hcy导致氧化应激、内皮细胞损伤和神经毒性损伤；而存在胰岛素抵抗时，Hcy转化为氨基酸也相对减少，导致Hcy升高^［21］。hs-CRP是一种高灵敏度的炎症反应标志物，研究发现，hs-CRP水平与DPN症状严重程度、神经传导功能呈负相关^［22］。本研究结果显示，试验组的Hcy、hs-CRP较治疗前和对照组均降低，且试验组的正中神经、腓总神经的MCV和SCV均高于治疗前和对照组。表明健脾通络方通过下调Hcy、hs-CRP的表达水平提升神经传导速度，从而达到缓解DPN患者神经症状的效果。MNA-SF量表能反映患者的近期饮食、体质量、精神状况等方面的变化，本研究治疗后试验组的营养状况优于对照组，表明健脾通络方联合甲钴胺能通过调节血糖、改善胰岛素抵抗，进而可能改善脂代谢水平，增强营养物质的有效吸收，从而改善患者的营养状况。

综上所述，健脾通络方联合甲钴胺治疗DPN患者，通过下调血清炎性因子水平、降低血糖，提升正中神经和腓总神经的传导速度，改善DPN患者的临床症状和营养状况，疗效优于单用甲钴胺治疗。

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基金资助

河北省自然科学基金项目(H2023209049)

河北省中医药管理局科研计划项目(2022554)