基于属性层次模型的血必净注射液标准的建立及临床应用

Establishment of Xuebijing Injections standard based on hierarchical attribute model and clinical application

摘要

目的 建立血必净注射液合理性评价标准，分析其不合理用药情况，为临床合理、规范应用该药提供参考。 方法 参考药品说明书、专家共识和指南等制定血必净注射液合理性评价细则，根据纳入标准与排除标准，随机抽取铜陵市人民医院血必净注射液用药频度（defined daily doses，DDDs）排名前5科室的282例归档病历，应用属性层次模型（attribute hierarchy model，AHM）对其进行合理性评价。 结果 282例病历主要分布在重症医学科、呼吸与危重症医学科、急诊科、普外科和感染科，其中优秀病历［病历评分（medical record score，MRS）≥90分］为13例（4.61%），良好病历（75分≤MRS<90分）为183例（64.89%），合格病历（60分≤MRS<75分）为72例（25.53%），不合格病历（MRS<60分）为14例（4.96%）。不合理类型主要表现为无适应证28例（9.93%），无中医辩证用药18例（6.38%），用法用量不合理37例（13.12%），联合用药不合理30例（10.64%）。 结论 基于AHM法制定的血必净注射液标评价方法切实可行，评价结果显示该院血必净注射液临床应用基本合理，但存在无适应证、无中医辩证用药及用法用量不合理等现象，应进一步加强处方前置审核和处方点评，提高临床用药合理性。

Abstract

Objective To establish a rational evaluation standard for Xuebijing Injections and to analyze instances of unreasonable drug use， thereby provide a reference for its rational clinical application. Methods A rational dosing evaluation system was formulated based on drug specifications， expert recommendations， guidelines and other relevant documents. Utilizing these criteria， the attribute hierarchy model （AHM） was employed to evaluate the discharge medical records of 282 patients administered Xuebijing Injections from July 2022 to June 2023 at Tongling People’s Hospital. Results The distribution of the 282 medical records was predominantly within the departments of critical care medicine， respiratory and critical care medicine， emergency medicine， general surgery， and infectious diseases. Among these cases， excellent medical records （MRS≥90 points） were 13 cases （4.61%）， good medical records （75 points≤MRS<90 points） were 183 cases （64.89%）， qualified medical records （60 points≤MRS<75 points） were 72 cases （25.53%） and unqualified medical records （MRS<60 points） 14 cases （4.96%）. The primary types of unreasonable use included 28 cases of medication without indication （9.93%）， 18 cases lacking traditional Chinese medical dialectical medication （6.38%）， 37 cases of unreasonable usage and dosage （13.12%）， and 30 cases of unreasonable drug combination （10.64%）. Conclusion The evaluation method for the reasonableness of Xuebijing Injections， based on the AHM approach， is deemed feasible. The evaluation results indicate that the use of this drug in the hospital is generally reasonable； however， issues such as lack of indication， absence of traditional Chinese medical dialectical medication， and concerns regarding usage and dosage were identified. It is recommended that hospitals further standardize prescription pre-review and commentary processes to enhance the rationality of clinical drug use.

关键词

属性层次模型 / 血必净注射液 / 合理性评价 / 处方前置审核 / 处方点评

Key words

attribute hierarchical model / Xuebijing Injections / reasonable application / prescription pre-review / prescription comments

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应，易导致危及生命的脓毒性休克以及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。研究显示，脓毒症患者死亡人数约占全球脓毒症总人数的25%，且存活患者均存在一定的认知功能障碍^［1］。目前，脓毒症患者的主要治疗方式为液体复苏治疗、抗感染治疗、血管活性药物治疗、机械通气治疗以及抗凝治疗等^［2］。但抗菌药物的耐药性及毒性和不良反应，限制了其临床应用。随着中医药的研究进展，中西医结合治疗重症感染有效地提高了临床疗效，降低了毒性和不良反应^［3］。血必净注射液作为中医药治疗脓毒症的中药注射剂代表药物之一，其处方源自清代王清任《医林改错》中的血府逐瘀汤，依据“三证三法”的辨证原则，其具有化瘀解毒、抗炎、抗休克及调节免疫等多重功效^［4-6］。临床上多与抗菌药物联用进行感染治疗，能够明显降低患者的炎症指标、急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ评分、MODS发生率及病死率^［7］。因其疗效确切，故被纳入了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四至十版）》及多个指南共识^［8-9］。随着血必净注射液的广泛使用，其用药不合理问题也逐渐显现在临床用药监测与点评过程中。

属性层次模型（attribute hierarchical model，AHM）是一种基于属性数学，通过相对属性求解得出指标权重的无结构决策方法^［10-11］。此方法不需要考虑原始数据的分布和标准化处理，也无需进行一致性检验，适用于临床用药评价，结果一目了然、简明直观^［12-13］。鉴于目前国内外尚无AHM法应用于血必净注射液合理性评价的相关研究，为进一步规范我院血必净注射液的使用，本研究通过构建血必净注射液合理性评价标准，明确血必净注射液的临床应用原则，并基于AHM法对血必净注射液的使用情况进行评价，旨在为其合理使用以及中药注射剂的管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过合理用药系统（四川美康医药软件研究开发股份有限公司）检索我院血必净注射液用药频度（defined daily doses，DDDs）排名前5的科室，随机抽取2022年7月至2023年6月使用血必净注射液的出院病历282例。年龄为18~88岁，平均（58.92±14.96）岁；年龄≥65岁为178例（63.12%）；男性148例，女性134例；平均体质量指数（body mass index，BMI）为（22.52±3.24） kg·m^－2；呼吸与危重症医学科98例（34.75%）、重症医学科56例（19.86%）、急诊科35例（12.41%）、感染科27例（9.57%）和普外科13例（4.61%）；住院时间为13~26 d，平均（15.42±8.36） d。

纳入标准：患者病历信息完整，主要包括年龄、性别、身高、体质量、就诊科室、临床诊断、住院医嘱、实验室报告、病程、护理和出院记录等；患者及家属均知情同意且签署知情同意书。

排除标准：主动出院、转院、死亡、住院时间<3 d及医嘱作废者。

1.2 研究方法

1.2.1 血必净注射液合理性评价标准的建立

中药注射剂管理小组以血必净注射液说明书为基础，参考《中成药临床应用指导原则》^［14］、《中药注射剂临床使用基本原则》^［15］、《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》^［2］以及《脓毒性休克中西医结合诊治专家共识》^［3］等相关指南及共识，初步建立血必净注射液合理性评价标准细则。通过德尔菲法进行2轮专家筛查^［16］，首轮由重症医学科、呼吸与危重症医学科、急诊科、感染科、普外科、中医科以及临床药学等具有高级职称的专家对适应证、中医辨证用药、用法用量及用药疗程等用药前、中、后3个维度9项评价指标的每一个条目进行修订，次轮根据国内知名重症医学科、感染科及临床药学等专家提出的建议对首轮条目进行再修订，最终形成终稿，并在药事管理与药物治疗学委员会通过备案。见表1。

1.2.2 计算指标权重

通过AHM法^［17］，确立各项指标的权重。以μ_i（i=1， 2……9）代表各项指标，μ₁代表“适应证”，μ₂则代表“辩证用药”，以此类推。μ_ij为第i个指标相对于第j个指标的重要性，按数学属性规定μ_ii = 0，μ_ij+μ_ji = 1（i ≠ j），构建判断性矩阵，并进行一致性检验，求得第i个指标权重w_c （i）。公式如下。

g(x)=\left\{\begin{array}{l}\mathrm{1},x>\mathrm{0.5}\\ \mathrm{0},x\le \mathrm{0.5}\end{array}\right.

Q_{\mathrm{i}}=\left\{j:g({\mu }_{\mathrm{i}\mathrm{j}})=\mathrm{1},\mathrm{1}\le \mathrm{j}\le n\right\}

g({\mu }_{\mathrm{i}\mathrm{k}})-g\left[\sum _{j\subset Q_{\mathrm{i}}}g({\mu }_{\mathrm{i}\mathrm{k}})\right]\ge \mathrm{0,1}\le \mathrm{k}\le n

w_{\mathrm{c}}(\mathrm{i})=\frac{\mathrm{2}}{n(n-\mathrm{1})}{\displaystyle \sum _{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^n}{\mu }_{\mathrm{i}\mathrm{j}}

1.2.3 计算病历得分

各项指标均合理的病历赋100分，根据各项指标的权重赋相应的分值，扣除病历中不合理的指标对应的分值，则为病历得分（medical record score，MRS）。根据文献报道^［18-20］和我院进一步加强合理用药的文件，按照已建立的标准对我院使用血必净注射液的病历进行打分。MRS≥90分为使用血必净注射液优秀，75分≤MRS<90分为良好，60分≤MRS<75分为合格，MRS<60分为不合格。

1.2.4 一致性检验

比较AHM法与传统点评方法的评价结果，计算2种点评方法的一致率和Kappa系数。其中一致率表示2种点评方法结果同为合理或不合理的例数占总例数的比例，Kappa系数是衡量分类精度的指标：Kappa系数为0.00~0.20，表示一致性极低；Kappa系数为0.21~0.40，表示一致性一般；Kappa系数为0.41~0.60，表示一致性中等；Kappa系数为0.61~0.80，表示一致性较高；Kappa系数为0.81~1.00，表示几乎完全一致。

2 结果

2.1 各指标权重、病历得分以及不合理率

应用判断矩阵对权重进行计算，各指标权重排名前3位的依次为适应证（0.197 2）、禁忌证（0.175 0）及配伍禁忌（0.152 8）；按照已建立的标准对我院使用血必净注射液的282份病历进行打分，汇总各指标的不合理情况，各指标病历不合理率排名前3位的依次为用法用量（13.12%）、联合用药（10.64%）以及适应证（9.93%），没有禁忌证和配伍禁忌不合理病历。见表2。

2.2 病历得分

282份使用血必净注射液病历中，MRS最高为100分，最低为55分，出现最低分的病历同时出现无适应证、辩证用药和用法用量3种不合理情况；MRS≥60分的合格（包括良好和优秀）病历为268份（占95.04%），MRS<60分的不合格病历为14份（占4.96%）。见表3。

2.3 不合理用药具体问题

282份血必净注射液病历共出现不合理用药120例次，排名前5位的依次为无适应证28例次（23.33%）、中医辨证用药18例次（15.00%）、选择溶媒量过多16例次（13.33%）、联合使用其他药物未间隔或冲管15例次（12.50%）以及功能主治相同重复用药13例次（10.83%）。见表4。

2.4 一致性检验

本研究纳入的282份病例中2种方法评价结果一致的有256例（90.78%），Kappa值为0.743，表示一致性较高。见表5。

检验结果不一致的有26例（9.22%），涉及1~3个指标问题。其中，10例无适应证、7例中医辨证用药、4例溶媒量过多、3例重复用药以及2例联合使用其他药物未间隔或冲管。AHM法的评价结果受到各项指标权重的影响，而传统点评中一项指标不合理即认为该病例用药不合理，这也是导致本研究2种点评方法结果不一致的原因。

3 讨论

基于AHM法对血必净注射液进行合理性评价，结果显示我院血必净注射液在临床应用过程中基本合理，但存在无适应证、无中医辩证用药及用法用量不合理等现象。

3.1 无适应证和中医辨证用药问题

我院血必净注射液临床主要应用于肺部感染、脓毒血症、感染性休克、急性弥漫性腹膜炎、呼吸衰竭、急性肾功能衰竭、急性胰腺炎、烧伤等重症人群。但对于面部损伤、皮肤肿物、骨折、心力衰竭、脑出血、肝血管瘤等非重症人群，使用血必净注射液为无适应证用药。血必净注射液具有良好的抗炎、抗氧化、抗休克、免疫调节以及改善凝血功能的作用^［21］，其应用定位符合适应证的重症人群。另因中医治病讲究“整体观念，辨证施治”，因此血必净注射液须在中医辨证用药的理论指导下应用，要辨别、分析疾病的证候，根据证候来确定治法，且治法与用药相一致。本研究中，中医辨证用药不合理为使用血必净注射液病历仅有西医临床诊断而无中医辨证，且全病程无中医医师参与会诊。建议西医医师经过不少于1年中医药理论的系统学习且培训合格后，按照中医临床基本的辨证施治原则或邀请中医医师进行会诊后方可使用血必净等中药注射剂。

3.2 用法用量不合理问题

研究结果显示，相对于低剂量组，高剂量组更有利于控制炎症反应和改善患者预后，降低患者的死亡率^［22］。本研究中单次剂量使用<50 mL，每日1次（quaque die，QD）给药，低于说明书规定的最小剂量50 mL和最低给药频次每日2次（bis in die，BID），且视病情严重程度，可增加频次至每日3次（ter in die，TID）或每日4次（quarter in die，QID）。另有1例单次剂量过大（>100 mL），超过说明书规定的最大剂量。因此，最佳或理想剂量对于提高治疗效果、减少不良反应的发生至关重要。选择溶媒和溶媒量方面，血必净注射液说明书仅推荐质量分数0.9%氯化钠注射液100 mL。目前血必净注射液与不同溶媒配伍的稳定性研究仍存在一定的争议^［23-25］，且中药注射剂包含氨基酸、多糖、鞣质以及生产工艺杂质等成分，与不同溶媒配伍可能发生聚合缩合、降解、pH改变以及不溶性微粒增加等，导致溶液不稳定从而导致不良反应的发生^［26］。本研究发现，3例使用质量分数5%葡萄糖注射液作为溶媒进行配伍存在一定的安全隐患，判定其为溶媒选择不合理。另发现16例使用250 mL溶媒量，超过说明书推荐的最大溶媒量。研究结果显示，血必净注射液因溶媒量增加而被稀释，导致溶液pH值发生变化，进而导致其有效成分发生降解，溶液不溶性微粒聚集增加^［24］。建议通过处方前置审核系统完善血必净注射液的临床应用规则，用法用量限定在50~100 mL，每天2~4次，溶媒及溶媒量限定为质量分数0.9%氯化钠注射液100 mL。

3.3 用药疗程、联合用药等其他问题

本研究中有3例患者用药疗程超过14 d，最长23 d。虽然说明书并未明确用药疗程，但有研究结果显示^{［27，29］}，脓毒症、重症肺炎和重症胰腺炎的用药疗程为7 d；有机磷和百草枯中毒分别为14、28 d，暂无证据显示延长用药疗程可提高疗效。本研究中无百草枯中毒患者，以3~14 d作为用药疗程评估标准，超过14 d或低于3 d判定为不合理。联合用药方面问题突出，主要包括重复用药、联合使用其他药物未间隔或冲管以及联合中药注射剂未间隔大于2 h。其中联合使用参附注射液3例、丹参川芎嗪注射液3例、参麦注射液2例、丹红注射液1例以及接骨七里片4例，其均含有丹参、红花、当归、川芎等有效成分，与血必净注射液成分相同，属重复用药；且联用2种中药注射剂并无明确时间间隔，也没有加液间隔或冲管，可能导致连续输注的2种药物在管路中发生理化反应，存在安全风险。另有研究报道^{［23，30］}，血必净注射液与头孢曲松钠配伍后溶液颜色发生变化，与碳酸氢钠注射液配伍会形成金属离子络合物。因此，建议在医院信息系统（hospital information system，HIS）内对血必净注射液用药进行提示“须用50 mL质量分数0.9%的氯化钠注射液间隔冲管”。

综上所述，本研究建立了切实可行的血必净注射液合理性评价系统，相对于传统处方点评方法，该方法具有高度的一致性，在指导合理用药的同时，也改进和提高医院药事质量控制管理水平。同时，传统点评单个指标与多个指标同等对待的缺陷得到了解决，使临床医师公平、合理的绩效考核得到了保证。针对本次研究发现的问题，应加强对临床科室人员中医药理论知识和实践应用工作的培训，通过处方前置审核拦截或提示血必净注射液不合理用药问题。另外，应加强血必净注射液专项点评，针对屡次不改的医师进行警告、经济处罚以及停处方权等行政干预。本研究存在一定缺陷，首先，由于本研究为单中心的回顾性分析，无法准确、全面评价血必净注射液的使用情况；其次，由于各评价标准权重具有一定的主观性，缺乏统一判断标准，需进一步结合最新指南和文献，不断进行细化和完善；再次，需进一步增加病历样本量，检索文献细化并完善评价指标，规范血必净注射液的合理使用。

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基金资助

安徽省重点研究与开发计划项目(2022e07020066)

安徽医科大学青年科学基金项目(2021xkj095)