非布司他联合达格列净对糖尿病周围神经病变合并高尿酸血症的疗效

Therapeutic effect of febuxostat combined with dapagliflozin on diabetic peripheral neuropathy with hyperuricemia

摘要

目的 探究非布司他联合达格列净治疗糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）合并高尿酸（uric Acid，UA）血症的效果。 方法 选取2021年1月至2023年3月治疗的96例DPN合并高UA血症患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组（48例）和研究组（48例），其中对照组给予正常药物治疗，即甲钴胺片、依帕司他片和达格列净，研究组在对照组治疗的基础上加用非布司他，连续治疗3个月。比较2组患者治疗前后的神经传导速度［运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）；感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）］、血糖水平［氧化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBS）和饭后2 h血糖（2 hours plasma glucose，2 hPG）］、UA水平、疗效和不良反应的发生情况。 结果 治疗后，2组患者的正中神经和腓总神经MNCV较治疗前均升高（P<0.05），且研究组高于对照组（P<0.05）；2组患者的正中神经和腓总神经SNCV水平均升高（P<0.05），且研究组高于对照组（P<0.05）；2组患者的HbA1c、FBG、2 hPG和UA比治疗前均降低，且研究组低于对照组（P<0.05）；治疗后，研究组的治疗有效率（95.83%）明显高于对照组（81.25%）（P<0.05）；研究组和对照组患者的不良反应发生率分别为2.08%、6.25%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 非布司他联合达格列净治疗DPN合并高UA血症患者，能够提升患者的神经传导速度、降低患者的血糖及UA水平，有助于患者的康复。

Abstract

Objective To investigate the therapeutic effects of febuxostat and dapagliflozin in the treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN） with hyperuricemia （UA）. Methods From January 2021 to March 2023， 96 patients with DPN treated at our hospital were randomly assigned to a reference group （48 cases） and a study group （48 cases）. The reference group received standard medications， including Mecobalamin Tablets， Epalrestat Tablets， and dapagliflozin， while the study group received febuxostat in addition to the standard medications. After 3 months of continuous treatment， symptoms were compared between the 2 groups， including nerve conduction velocity ［motor nerve conduction velocity （MNCV） and sensory nerve conduction velocity （SNCV）］， blood glucose levels ［glycated hemoglobin （HbA1c）， fasting blood glucose （FBG）， and 2-hour postprandial blood glucose （2 hPG）］， UA levels， treatment efficacy， and adverse reactions. Results Post-treatment， the MNCV levels in the peroneal nerves of both groups were significantly higher than pre-treatment levels （P<0.05）. The study group exhibited significantly higher MNCV levels in the median and common peroneal nerves compared with the reference group （P<0.05）. The SNCV levels in the median and common peroneal nerves of both groups increased compared with pre-treatment levels （P<0.05）. The study group had significantly higher SNCV levels than the reference group after treatment （P<0.05）. HbA1c， FBG， 2 hPG， and UA levels decreased in both groups after treatment compared with pre-treatment levels， with the study group showing significantly lower levels than the reference group （P<0.05）. Treatment efficacy was higher in the study group （95.83%） compared with the reference group （81.25%） （P<0.05）. The incidence of adverse reactions was 2.08% in the study group and 6.25% in the reference group， with no significant difference between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of febuxostat and dapagliflozin significantly improves nerve conduction velocity， blood glucose levels， and UA levels in patients with DPN， facilitating patient recovery.

关键词

非布司他 / 达格列净 / 糖尿病周围神经病变 / 神经传导速度 / 血糖

Key words

febuxostat / dapagliflozin / diabetic peripheral neuropathy / nerve conduction velocity / blood glucose

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）在糖尿病患者中的发生率较高，常出现麻木、疼痛、足溃疡等症状，对患者的身体造成损害^［1］。神经传导速度可作为检测神经传导功能的指标，通过传导速度评判患者神经病变的情况^［2］。研究发现，DPN的发生率与糖尿病患者的病程呈正相关，具有10年以上2型糖尿病病史的患者发病率可达20%^［3］。高尿酸（uric acid，UA）血症是2型糖尿病常见的合并症，据报道，尿酸水平升高是DPN发病的影响因素^［4］。目前临床治疗DPN的常用药物有甲钴胺片^［5］、依帕司他片^［6］、α-硫辛酸^［7］，但由于这些药物治疗效果比较缓慢，且发病者多为身体机能退化的老年人，长期服药会对身体器官及神经系统造成进一步损害，故急需寻找见效快、疗效更好的治疗方法。非布司他能抑制黄嘌呤氧化酶活性，常用于治疗UA血症，目前有研究表明，非布司他能够降低患者体内的炎症因子水平，改善神经传导功能^［8］。本研究探讨非布司他与传统药物联合治疗DPN合并高UA血症的疗效及对神经传导速度和血糖的影响。

1 一般资料

选取2021年1月—2023年3月在本院治疗的DPN合并高UA血症的96名患者作为研究对象，采用随机分组的方式分为对照组（48例）和研究组（48例）。2组患者的基本资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①临床诊断为DPN^［9］；②合并UA血症；③近1个月内未使用DPN相关治疗药物，能积极遵照医嘱，完成治疗；④对本研究知情，签署同意书。

排除标准：①近3个月内使用过降尿酸药物者；②伴有重大心脑血管疾病者；③由感染性多发性神经炎颈椎病、腰椎间盘突出症等其他疾病导致周围神经病变者；④合并自身免疫性疾病、恶性肿瘤、急慢性感染者；⑤既往有痛风病史者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予甲钴胺片（华北制药股份有限公司，规格为0.5 mg×10片×2板·盒^-1），每日1片，每日3次；依帕司他片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，规格为50 mg），每日1片，每日3次；达格列净（山东鲁抗医药股份有限公司，规格为5 mg），每次1片，每日1次^［10］。研究组在以上治疗的基础上使用非布司他片（杭州朱养心药业有限公司，规格为40 mg），每次1片，每日1次。2组均连续治疗3个月^［11］。

2.2 观察指标

2.2.1 神经传导速度

对患者的神经传导速度检测包括运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）和感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）。使用UltraPro S100型肌电图仪（上海聚慕医疗器械有限公司）检测^［3］，在患者自然松弛的状态下，将电极插入患者的肌肉中。MNCV检测需用电方波对神经干的近端和远端实施超强刺激，测得两点发生反应的时间和距离，即可计算出；SNCV使用顺行法和逆行法记录，根据记录点的距离和时间，计算传导速度。神经传导速度（cm·s^-1）=两记录电极间距离（cm）/两通道复合电位潜伏期之差（s）。

2.2.2 血糖以及UA水平

血糖水平使用氧化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBS）和饭后2 h血糖（2 hours plasma glucose，2 hPG）评判。①HbA1c：空腹8 h后，采集患者静脉血3 mL，使用HA-8108型全自动糖化血红蛋白分析仪（爱科来医疗科技有限公司）检测HbA1c水平。②FBS与2 hPG：分别在患者空腹8 h与饭后2 h采集静脉血3 mL，使用AU5800型全自动生化分析仪（Beckman Coulter）检测；UA水平采用空腹静脉血通过AU5800型全自动生化分析仪（Beckman Coulter）检测。

2.2.3 临床疗效

①显效：临床症状、体征明显好转，UA降幅≥30%；②有效：临床症状、体征明显好转，20%≤UA降幅<30%；③无效：临床症状、体征未显著改善，UA降幅<20%。总有效率=［（治愈例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.4 不良反应

记录患者治疗期间的不良反应，包括恶心、腹泻和食欲不振等的发生情况。治疗结束后对数据进行分析。

2.3 统计学方法

使用SPSS 22.0处理数据。计数资料使用“例（%）”表示，使用χ² 检验分析；计量资料采用（\overline{x}\pms）表示，使用t检验分析。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者正中神经和腓总神经MNCV水平的比较

治疗前，2组患者的正中神经和腓总神经MNCV水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的正中神经和腓总神经MNCV水平均升高（P<0.05），且研究组均高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者正中神经和腓总神经SNCV的比较

治疗前，2组患者的正中神经和腓总神经SNCV水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的正中神经和腓总神经SNCV水平均升高，且研究组均高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组患者血糖和UA水平的比较

治疗前，2组患者的HbA1c、FBG、2 hPG和UA水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的HbA1c、FBG、2 hPG和UA比治疗前均降低，且研究组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者临床疗效的比较

研究组的总有效率为95.83%，对照组为81.25%，研究组高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应的比较

治疗后，研究组和对照组患者的不良反应发生率分别为2.08%、6.25%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

DPN是糖尿病常见的并发症之一，影响患者的肢体神经、血管，若不及时治疗，严重者甚至会发生局部组织溃烂，对患者的健康造成重大威胁^［12］。目前临床对早期DPN患者常常使用甲钴胺片、依帕司他片等药物治疗，主要通过控制尿酸的合成过程，进而抑制其对血管和神经的损伤作用^［13］。但是长期服用会导致患者出现肠胃不适、恶心头晕等不良反应。达格列净是在2型糖尿病治疗中广泛使用的转运蛋白抑制物，能够与甲钴胺片、格列酮等药物共同作用，抑制肾小管吸收葡萄糖，从而达到降低血糖的目的^［14］。非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要作用机制是通过抑制还原型黄嘌呤氧化酶和氧化型黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸的产生^［12］。非布司他治疗DPN的过程相对温和，并发症发生率小，更适合用于DPN老年患者。目前已有研究表明，非布司他在治疗慢性肾脏病和UA血症方面具有较好的疗效^［15］。本研究探究非布司他联合达格列净对DPN患者的神经传导速度和血糖的影响。

正中神经位于手臂处，沿肱二头肌至手指末端被分为数个掌侧总神经；腓总神经是由腰和脊神经构成，延伸至小腿、足背和脚趾背，正中神经和腓总神经的神经功能皆为人体重要的神经正常指标^［16］。神经传导速度常用于评价周围神经传导功能，一般包括MNCV和SNCV^［2］。一般情况下，若MNCV传导速度变慢，表明神经功能受到损伤，患者可能出现肢体软弱乏力、血液流通不畅，甚至出现肌肉萎缩的现象^［17］。本研究中，2组DNP患者治疗前MNCV水平比较差异无统计学意义，治疗后，2组患者的正中神经和腓总神经MNCV均升高，且研究组均高于对照组。表明治疗后患者的神经功能有所改善，且研究组的MNCV改善情况优于对照组。据报道，导致SNCV变慢的可能原因有免疫系统损伤、神经元受刺激或某些慢性疾病，若SNCV降低，会导致患者出现身体不协调、语言功能障碍等^［18］。本研究中，2组患者的正中神经SNCV水平和腓总神经SNCV水平比治疗前均升高，且研究组比对照组升高得更明显，表明2组患者的SNCV均有所改善，且研究组优于对照组；研究组患者治疗后的UA显著低于对照组，表明非布司他联合达格列净可降低患者的UA水平。分析原因可能是：达格列净片属于钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，能够促进葡萄糖从肾脏排出，降低肾脏对葡萄糖的重吸收，减少滤过糖原的重吸收，从而起到降尿酸的作用。而非布司他片是一种降尿酸药物，能够有效抑制尿酸生成。HbA1c、FBG和2 hPG是临床中常用于诊断糖尿病的3项检查指标，可反映患者的血糖情况^［19］。本研究中，2组患者治疗后的HbA1c、FBG和2 hPG均明显低于治疗前，且研究组患者显著低于对照组，表明治疗后2组患者的血糖水平均有所改善，且研究组的血糖改善情况优于对照组，其具体机制还需后续深入研究。本研究将以上指标作为治疗效果的评判标准，结果表明研究组的疗效优于对照组。2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明非布司治疗DPN合并高UA血症患者的安全性较好。

综上所述，非布司他联合达格列净治疗DPN合并高UA血症患者，可使患者的神经传导速度增加、血糖以及UA水平降低，表明该治疗方法对DNP的治疗效果显著，具有临床使用价值。但本研究样本量较小，且未进行多中心验证，可能使结果具有一定局限性。后续将使用大样本量验证本研究的结果，并对相关机制进行深入研究。

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