黄芪四君子汤联合罗格列酮对2型糖尿病患者中医证候及肠道菌群的影响

Effects of Huangqi Sijunzi Decoction combined with rosiglitazone on traditional Chinese medicine syndromes and gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus

摘要

目的 分析黄芪四君子汤联合罗格列酮（rosiglitazone，RSG）对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中医证候及肠道菌群的影响。 方法 选取2023年2月1日至2024年4月30日就诊的120例T2DM患者，随机分为联合组与RSG组，各60例。RSG组口服罗格列酮片，联合组在RSG组治疗的基础上加服黄芪四君子汤。比较2组的中医证候及肠道菌群变化情况。 结果 治疗3个月后，联合组的总有效率为96.67%，显著高于RSG组的总有效率（85.00%），P<0.05。2组治疗前各项中医证候积分及总分比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后各项证候积分及总分较治疗前均降低，且联合组低于RSG组（P<0.05）。治疗后，2组空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial glucose， 2 hPG）、三酰甘油（triglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol， TC）、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）水平低于治疗前，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、餐后2 h C肽（2 h C-peptide，2 hC-P）、β细胞功能指数（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）水平均高于治疗前（P<0.05）。治疗后，联合组的FPG、2 hPG、TG、TC、糖化血红蛋白、LDL-C、FINS、HOMA-IR水平低于RSG组，HDL-C、2 hC-P、HOMA-β水平高于RSG组（P<0.05）。2组双歧杆菌属、罗氏菌属、普雷沃菌属丰度均显著增加，布劳特氏菌属丰度降低（P<0.05）；联合组双歧杆菌属、罗氏菌属、普雷沃菌属丰度均高于RSG组，布劳特氏菌属丰度低于RSG组（P<0.05）。联合组的ACE指数、Shannon指数以及Chaol指数稍高于RSG组，Simpson指数稍低于RSG组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 黄芪四君子汤联合RSG能明显降低T2DM患者的中医证候积分，改善肠道菌群。

Abstract

Objective To analyze the effects of Huangqi Sijunzi Decoction combined with rosiglitazone （RSG） on traditional Chinese medicine （TCM） syndromes and gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A total of 120 patients diagnosed with T2DM who visited our hospital from February 1， 2023， to April 30， 2024， were randomly divided into 2 groups： a combination group （n=60） and an RSG group （n=60）. The RSG group was treated with oral rosiglitazone， while the combination group received additional Huangqi Sijunzi Decoction on the basis of treatment in the RSG group. The changes in TCM syndromes and gut microbiota in both groups were compared. Results After 3 months of treatment， the total effective rate in the combination group was 96.67%， significantly higher than the 85.00% in the RSG group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in TCM syndrome scores and total scores between the 2 groups before treatment （P>0.05）. However， after treatment， the syndrome scores and total scores were significantly reduced in both groups， with the combination group showing lower scores than the RSG group （P<0.05）. Post-treatment levels of fasting plasma glucose （FPG）， 2-hour plasma glucose （2 hPG）， triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， glycated hemoglobin （HbA1c）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， fasting insulin （FINS）， and homeostasis model assessment for insulin resistance （HOMA-IR） were lower， while high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， 2-hour C-peptide （2 hC-P）， and homeostasis model assessment for beta-cell function （HOMA-β） were higher in both groups compared with pre-treatment levels （P<0.05）. The combination group exhibited lower FPG， 2 hPG， TG， TC， HbA1c， LDL-C， FINS， and HOMA-IR levels， and higher HDL-C， 2 hC-P， and HOMA-β levels than the RSG group （P<0.05）. The abundance of Bifidobacterium， Roseburia，and Prevotella significantly increased， while the abundance of Blautia decreased in both groups after treatment （P<0.05）. The combination group showed a higher abundance of Bifidobacterium， Roseburia， and Prevotella and a lower abundance of Blautia than the RSG group （P<0.05）. ACE index， Shannon index as well as Chaol index were slightly higher and Simpson index was slightly lower in the combined group than in the RSG group， but none of the differences were statistically significant （P>0.05）. Conclusion Huangqi Sijunzi Decoction combined with rosiglitazone significantly reduces TCM syndrome scores and improves gut microbiota in patients with T2DM.

关键词

2型糖尿病 / 黄芪四君子汤 / 罗格列酮 / 中医证候 / 肠道菌群

Key words

type 2 diabetes mellitus / Huangqi Sijunzi Decoction / rosiglitazone / traditional Chinese medicine syndromes / gut microbiota

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）由基因和环境相互作用引起，具有两大病理生理机制，即胰岛素抵抗和胰腺胰岛素分泌缺陷；其患病率占所有糖尿病病例的90%以上，且在世界范围内仍在迅速增加^［1］。肠道菌群关乎人们的身体健康，能参与能量代谢过程，其多样性和稳定性遭到破坏，会诱发肠道慢性低度炎症，参与糖代谢，在T2DM的发生和发展中发挥关键作用^［2］。罗格列酮（rosiglitazone，RSG）常用于T2DM的管理和治疗，可控制患者的血糖。研究表明，RSG可以改善体内微量元素和矿物质水平，抑制氧化应激，增加线粒体质量和脂质氧化，诱导脂肪生成和白色脂肪组织转分化为棕色脂肪组织来治疗T2DM患者^［3］。RSG主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，降低胰岛素抵抗水平，增加β细胞对葡萄糖水平的反应发挥作用，但可能会导致低血糖和水肿等不良反应^［4］。黄芪四君子汤主要由黄芪、白术、茯苓和甘草组成，主治脾胃气虚证。研究表明，沙格列汀联合黄芪四君子汤可显著改善胰岛素功能，缓解胰岛素抵抗，控制血糖，并减少并发症^［5］。阿卡波糖与黄芪四君子汤联用治疗T2DM的疗效较好，能有效缓解胰岛素抵抗，降低中医证候积分^［6］。但黄芪四君子汤联合RSG对T2DM患者的疗效尚未得到证实。因此，本研究探究黄芪四君子汤联合RSG对T2DM患者中医证候及肠道菌群的影响。

1 一般资料

1.1 研究对象

选取2023年2月1日至2024年4月30日于我院就诊的120例T2DM患者，随机分为联合组与RSG组，各60例。2组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经过医院伦理委员会审核、批准。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①符合糖尿病相关诊断标准^［7-8］；②临床资料完整；③首次发病；④具有正常沟通能力；⑤对本研究知晓并签署知情同意书。

排除标准：①肠道炎症、溃疡等胃肠道疾病者；②免疫性、感染性疾病者；③肝、肾严重疾病者；④有胃肠道手术史者；⑤对本研究使用的治疗药物存在过敏史者；⑥近期服用抗生素或影响肠道菌群的药物者；⑦近期曾使用抗糖尿病药物者；⑧中途退出者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均严格控制饮食并进行适量运动等。RSG组口服罗格列酮片（成都恒瑞制药有限公司，规格为4 mg），每次4 mg，每日1次。联合组在RSG组治疗的基础上加用黄芪四君子汤。黄芪四君子汤组成：黄芪20 g，石斛15 g，白术、生地黄、女贞子各10 g，茯苓9 g，太子参6 g，黄连5 g。水煎服，每日1剂，早晚2次服用。2组患者均连续治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 糖脂代谢

分别于治疗前后收集患者的空腹静脉血，检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial glucose，2 hPG）、糖化血红蛋白、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。

2.2.2 稳态模型评估

评估2组患者的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）及β细胞功能指数（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，HOMA-β=FINS/（FPG-3.5）×20。

2.2.3 肠道菌群检测

采集治疗前后患者的新鲜粪便，通过Illumina MiSeq高通量测序对16SrRNA V4-V5区进行测定，并进行定量分析和微生物区系鉴定。比较2组肠道菌群的Alpha多样性。

2.2.4 不良反应

统计2组患者治疗过程中低血糖、胃肠道反应、恶心呕吐、下肢水肿等不良反应的发生情况。

2.3 疗效观察

对患者多饮、乏力、口渴、尿频等症状进行评估，计分为0~3分，分值越高表示症状越严重^［9］。参照文献^［10］方法计算证候积分。患者体征明显好转，FPG、2 hPG下降≥治疗前40%，证候积分下降≥70%为显效；体征有所好转，FPG、2 hPG下降≥治疗前20%，30%≤证候积分下降<70%为有效；治疗后FPG、2 hPG无下降，或未达到以上标准为无效。计算总有效率。总有效率=［（显效例数＋有效例数）/总例数］×100%。

2.4 统计学方法

数据采用SPSS 25.0分析统计。计数资料以“例（%）”表示，采用χ²检验；计量资料以（\overline{x}±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

联合组的总有效率为96.67%，显著高于RSG组的总有效率（85.00%），P<0.05。见表2。

3.2 2组治疗前后中医证候积分的比较

2组治疗前各项中医证候积分及总分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后各项证候积分及总分较治疗前均降低，且联合组低于RSG组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组治疗前后糖脂代谢指标的比较

治疗后，2组的FPG、2 hPG、TG、TC、糖化血红蛋白、LDL-C均低于治疗前，HDL-C高于治疗前（P<0.05）。治疗后，联合组的FPG、2 hPG、TG、TC、糖化血红蛋白、LDL-C均低于RSG组，HDL-C高于RSG组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组治疗前后胰岛功能指标的比较

治疗前2组空腹C肽（fasting C-peptide，FC-P）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的FINS均明显降低，餐后2 h C‍肽（2 h C-peptide，2 hC-P）均明显升高（P<0.05）；联合组的FINS低于RSG组，2 hC-P高于RSG组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组HOMA-IR和HOMA-β的比较

治疗后，2组的HOMA-IR均降低，HOMA-β均升高（P<0.05），且联合组的HOMA-IR低于RSG组，HOMA-β高于RSG组（P<0.05）。见表6。

3.6 2组肠道菌群丰度的比较

治疗后，2组的双歧杆菌属、罗氏菌属、普雷沃菌属丰度均显著增加，布劳特氏菌属丰度降低（P<0.05），且联合组的双歧杆菌属、罗氏菌属、普雷沃菌属丰度均高于RSG组，布劳特氏菌属丰度低于RSG组（P<0.05）。见表7。

3.7 2组肠道菌群Alpha多样性的比较

联合组的ACE指数、Shannon指数以及Chaol指数均稍高于RSG组，Simpson指数稍低于RSG组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。见表8。

3.8 2组不良反应发生率的比较

RSG组出现低血糖、胃肠道反应、恶心呕吐、下肢水肿各2例，不良反应发生率为13.33%；联合组出现恶心呕吐1例，不良反应发生率为1.67%。联合组不良反应发生率低于RSG组（P<0.05）。见表9。

4 讨论

糖尿病是一种由胰岛素绝对或相对分泌不足以及利用障碍引发的以高血糖为标志的慢性疾病，患病率呈上升趋势；该疾病的特点是高血糖水平，主要是由于胰岛素的浓度或活性不足造成的，目前尚无治愈的方法，但可以通过药物或胰岛素治疗控制血糖，使其尽可能接近正常水平，并控制糖尿病相关健康问题的发展^［11］。

RSG治疗能改善葡萄糖稳态，影响肠道脂质代谢和免疫调节相关基因的表达，从而增加肠道脂质利用率并改变肠道免疫信号转导，可能潜在地改善与糖尿病相关的局部肠道代谢功能^［12］。LI J等^［13］研究表明，早期应用RSG治疗可调节与胰岛素作用相关的多个基因的转录，从而有效改善T2DM患者的炎症反应及胰岛素抵抗，缓解T2DM。XU B等^［14］研究表明，RSG可特异性治疗胰岛素抵抗和改善代谢综合征，能更好地控制T2DM患者的血糖，治疗效果较好，但也伴随着一系列不良反应，且可增加心血管疾病的发病率和死亡率。本研究采用RSG治疗，可有效控制T2DM患者的血糖，改善胰岛素抵抗。

中医学认为，T2DM归属“消渴”范畴，其主要发病机制为脾虚、燥热，早中期以胃热脾虚、中满内热为主，中晚期则以燥热、阴虚为核心，最终表现为脾虚热盛，气阴亏虚，气血运行不畅，瘀、痰，毒阻滞，其治疗应以健脾清热、益气滋阴、生津活血为主^［15］。本研究选用黄芪四君子汤进行治疗，方中黄芪有补气、利尿、排毒之效，可用于气虚血虚、内热消渴、糖尿病等的治疗；石斛可清热养阴、生津益胃，用于胃阴不足、阴虚烦渴的治疗；白术能健脾补胃、和中除热，可治脾胃气弱、消虚痰；生地黄有滋阴补血、清热补虚的功效，主治血虚发热、内热消渴；女贞子补肝强肾、养阴益气、益血消渴，用于阴虚内热的治疗；茯苓有补脾益胃、利水渗湿、除热生津之效；太子参润肺健脾、生津补气，可治脾虚体倦、肺燥口渴、气阴不足；黄连有燥湿解毒、镇肝调胃、除热泻火、止消渴的功效。全方有补血益气、健脾养胃、生津燥湿的功效。石瑾等^［16］研究表明，沙格列汀联合黄芪四君子汤可有效治疗T2DM，控制糖脂水平，改善胰岛素抵抗状态。方朝森等^［17］研究表明，黄芪四君子汤联合RSG治疗T2DM疗效显著，可有效调节糖脂代谢，且未见明显不良反应。肖波^［18］研究表明，RSG联合黄芪四君子汤治疗T2DM有显著疗效，能显著降低血糖水平，安全性高。本研究中，治疗3个月后，联合组的总有效率显著高于RSG组。表明黄芪四君子汤联合RSG对T2DM患者治疗效果较好。2组治疗后的中医证候积分较治疗前均降低，且联合组低于RSG组。治疗后，2组的FPG、2 hPG、TG、TC、糖化血红蛋白、LDL-C、FINS、HOMA-IR水平均低于治疗前，HDL-C、2 hC-P、HOMA-β水平均高于治疗前。治疗后，联合组的FPG、2 hPG、TG、TC、糖化血红蛋白、LDL-C、FINS、HOMA-IR水平均低于RSG组，HDL-C、2 hC-P、HOMA-β均高于RSG组。表明黄芪四君子汤联合RSG可有效改善患者的糖脂代谢及胰岛素抵抗。据报道，双歧杆菌属、拟杆菌属、罗斯氏菌属和梭杆菌属与T2DM呈正相关，布劳特氏菌属与T2DM呈负相关^［19］，与本研究结果相似。本研究中，治疗后2组的双歧杆菌属、罗氏菌属、普雷沃菌属丰度均显著增加；且联合组的丰度均高于RSG组。联合组的不良反应发生率低于RSG组。表明黄芪四君子汤联合RSG能明显改善T2DM患者的肠道菌群，提高免疫力。

综上所述，黄芪四君子汤联合RSG能明显降低T2DM患者的中医证候积分，改善肠道菌群，降低不良反应发生率，值得临床推广应用。

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