不同剂量司美格鲁肽联合贝那普利治疗2型糖尿病相关肾病的疗效

Efficacy of different doses of semaglutide combined with benazepril in the treatment of diabetic kidney disease in type 2 diabetes

摘要

目的 探究不同剂量司美格鲁肽联合贝那普利治疗糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）的疗效。 方法 选取2022年6月至2023年6月武威市人民医院收治的245例DKD患者作为研究对象，分为司美格鲁肽单用组、司美格鲁肽联合贝那普利组及常规治疗组（G组），并根据司美格鲁肽治疗剂量分为低剂量组（A组）、中剂量组（B组）、高剂量组（C组）及低剂量联合贝那普利组（D组）、中剂量联合贝那普利组（E组）、高剂量联合贝那普利组（F组），各35例。G组给予常规治疗，A、B、C组在常规治疗的基础上分别给予0.25、0.50、1.00 mg·周^-1维持剂量司美格鲁肽，D、E、F组分别在A、B、C组给药基础上联合贝那普利10 mg·d^-1，口服。比较2组的血糖、血脂、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR）、胰岛β细胞功能指数（homeostasis model assessment-β， HOMA-β）及并发症发生率。 结果 治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的空腹血糖（fasting blood glucose， FPG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose， 2 hPG）、总胆固醇（total cholesterol， TC）、三酰甘油（triglycerides， TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平较G组均降低，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）水平较G组均升高，且随司美格鲁肽剂量升高其变化幅度增加（P<0.05）；治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的HOMA-IR较G组降低，HOMA-β较G组升高，且随司美格鲁肽剂量升高其变化幅度增加，司美格鲁肽联合贝那普利组的HOMA-IR较对应剂量司美格鲁肽单用组低，HOMA-β较对应剂量司美格鲁肽单用组高（P<0.05）；治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的血肌酐（serum creatinine， SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、血尿酸（uric acid， UA）、尿白蛋白与肌酐比值（urinary microalbumin creatinine ratio， UACR）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate， UAER）较G组降低，肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）较G组升高，且随司美格鲁肽剂量升高其变化幅度增加，司美格鲁肽联合贝那普利组的SCr、BUN、UA、UACR、UAER较对应剂量司美格鲁肽单用组低，eGFR较对应剂量司美格鲁肽单用组高（P<0.05）；治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的收缩压、舒张压较G组均降低，司美格鲁肽联合贝那普利组的收缩压、舒张压较对应剂量司美格鲁肽单用组低（P<0.05）；7组的不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 1 mg维持剂量司美格鲁肽联合贝那普利治疗早期DKD可以提高患者的血糖、血压控制效果，改善血脂代谢，减轻胰岛素抵抗，提高胰岛β细胞功能，改善患者的肾功能。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of different doses of semaglutide combined with benazepril in the treatment of diabetic kidney disease （DKD） in type 2 diabetes. Methods A total of 245 patients with DKD admitted to Wuwei People’s Hospital from June 2022 to June 2023 were enrolled and randomly divided into a semaglutide monotherapy group， a semaglutide-benazepril combination therapy group， and a conventional treatment group （Group G）. Furthermore， based on semaglutide dosing regimens， participants were stratified into six subgroups： low-dose semaglutide （Group A）， medium-dose semaglutide （Group B）， high-dose semaglutide （Group C）， low-dose semaglutide combined with benazepril （Group D）， medium-dose semaglutide combined with benazepril （Group E）， and high-dose semaglutide combined with benazepril （Group F）， with 35 cases in each group. Group G received conventional treatment， while groups A， B， and C received maintenance doses of 0.25， 0.50 and 1.00 mg per week of semaglutide， respectively， on the basis of conventional treatment. Groups D， E， and F received oral benazepril at 10 mg·day^-1 in addition to the respective semaglutide doses. Blood glucose， blood lipid， insulin resistance index （homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR）， islet beta cell function index （homeostasis model assessment-β， HOMA-β）， and complication rates were compared among the groups. Results After 3 months of treatment， fasting blood glucose （FPG）， 2-hour postprandial blood glucose （2 hPG）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） levels were significantly lower in the semaglutide alone and semaglutide combined with benazepril groups compared with the conventional treatment group. High-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） levels were higher， with the change range increasing with higher doses of semaglutide （P<0.05）. HOMA-IR was significantly lower， and HOMA-β was higher in the semaglutide and semaglutide combined with benazepril groups compared with the conventional treatment group， with the change range increasing with higher doses of semaglutide. HOMA-IR was lower， and HOMA-β was higher in the semaglutide combined with benazepril group compared with the corresponding dose of semaglutide alone （P<0.05）. Serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， blood uric acid （UA）， urinary albumin-to-creatinine ratio （UACR）， and urinary albumin excretion rate （UAER） were significantly lower in the semaglutide alone and semaglutide combined with benazepril groups compared with the conventional treatment group， with higher glomerular filtration rate （estimated glomerular filtration rate， eGFR）. SCr， BUN， UA， UACR， and UAER were lower， and eGFR was higher in the semaglutide combined with benazepril group compared with the semaglutide group alone （P<0.05）. Systolic and diastolic blood pressures were significantly lower in the semaglutide and semaglutide combined with benazepril groups compared with the conventional treatment group， with lower systolic and diastolic blood pressures in the semaglutide combined with benazepril group compared with the corresponding dose of semaglutide alone （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the 7 groups （P>0.05）. Conclusion 1 mg maintenance dose of semaglutide combined with benazepril in the treatment of early type 2 diabetes DKD can improve the control of blood glucose and blood pressure， enhance lipid metabolism， reduce insulin resistance， improve islet beta cell function， and enhance kidney function in patients.

关键词

司美格鲁肽 / 贝那普利 / 2型糖尿病 / 糖尿病相关肾脏病

Key words

semaglutide / benazepril / type 2 diabetes / diabetic kidney disease

2型糖尿病是以胰岛素抵抗、胰岛素分泌相对不足、血糖水平持续升高为特征的疾病，可引起患者心脏、肾、骨骼、血管、神经等多种器官系统慢性、进行性功能衰退和器质性病变^［1-2］。肾脏是2型糖尿病的主要受累器官之一，糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病患者常见的微血管并发症，其临床发生率高达30%~50%，导致患者肾功能进行性下降，是导致肾衰竭的主要原因，因此，早期控制DKD进展尤为重要^［3-4］。目前临床治疗DKD以控制血糖为主，并配合降压、调脂药物治疗，可有效维持患者血糖稳定，但无法延缓DKD疾病进展，且随着用药时间延长及患者个体差异，其治疗效果逐渐降低，发生不良反应的风险增加，寻找安全、有效的DKD治疗策略是临床关注的焦点和亟需解决的难题^［5］。司美格鲁肽是一种新型的肠促胰素类降糖药物，通过作用于胰高血糖素样肽-1，刺激胰岛素分泌并减少胰高血糖素释放从而降低血糖，同时可以延迟胃排空、降低食欲、减轻体质量，并可以降低心血管疾病发生的风险，近年来被逐渐应用于2型糖尿病患者的治疗中，但其上市时间较短，仍需进一步探讨最佳的给药剂量及临床疗效^［6］。贝那普利可以选择性抑制血管紧张素转换酶活性，减少醛固酮、血管紧张素Ⅱ释放，改善肾功能^［7］。目前，关于二者联合应用于DKD患者的治疗尚未见报道，基于此，本研究分析不同剂量司美格鲁肽联合贝那普利治疗早期DKD患者的临床应用效果。

1 一般资料

选取2022年6月至2023年6月武威市人民医院收治的245例DKD患者作为研究对象，分为司美格鲁肽单用组、司美格鲁肽联合贝那普利组及常规治疗组（G组），并根据司美格鲁肽治疗剂量分为低剂量组（A组）、中剂量组（B组）、高剂量组（C组）及司美格鲁肽低剂量联合贝那普利组（D组）、司美格鲁肽中剂量联合贝那普利组（E组）、司美格鲁肽高剂量联合贝那普利组（F组），各35例，每组病例收集达到目标数量后即停止收集。7组患者基本资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［8］中2型糖尿病的相关诊断标准；符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》^［9］中早期DKD的诊断标准；依从性良好，规范接受降糖药物治疗；交流主诉完整；对本研究知情并签署同意书。

排除标准：1型糖尿病患者；终末期肾病或肾衰竭患者；处于妊娠期或哺乳期的妇女；近3个月内有接受抗凝药物治疗的患者，近6个月内有接受血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者；合并严重的代谢紊乱综合征、感染性疾病、恶性肿瘤、精神疾病的患者；合并其他原因引起肾功能障碍的患者；存在司美格鲁肽或贝那普利禁忌证的患者。

本研究经武威市人民医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

常规治疗组（G组）：G组患者采用常规治疗方法，控制日常饮食中糖、脂肪、盐等的摄入，每日进行适度规律性的有氧运动，给予常规降糖、降压、抗凝药物治疗，控制患者糖化血红蛋白在7%~9%范围内，连续治疗3个月。

司美格鲁肽单用组（A~C组）：在常规治疗的基础上给予不同剂量司美格鲁肽（丹麦诺和诺德公司）皮下注射。A组按0.25 mg·周^-1，连续治疗3个月；B组以0.25 mg·周^-1为初始剂量，4周后增加至0.5 mg·周^-1，共连续治疗3个月；C组以0.25 mg·周^-1为初始剂量，4周后增加至0.50 mg·周^-1，再4周后增加至1.00 mg·周^-1，共连续治疗3个月。

司美格鲁肽联合贝那普利组（D~F组）：在司美格鲁肽单用组用药的基础上联合贝那普利（Ranbaxy Laboratories Limited）口服，10 mg·次^-1，每日1次。D组在A组治疗方案的基础上联合贝那普利治疗，E组在B组治疗方案的基础上联合贝那普利治疗，F组在C组治疗方案的基础上联合贝那普利治疗，共连续治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 血糖、血脂

于治疗前及治疗3个月后采集患者空腹、餐后2 h外周静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose， 2 hPG）、血脂［总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）］水平。

2.2.2 胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能

于治疗前及治疗3个月后采集患者空腹静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附试验检测空腹胰岛素（fasting serum lisulin，FINS）水平，根据稳态模型计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）及胰岛β细胞功能指数［homeostasis model assessment-β，HOMA-β，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）］。

2.2.3 肾功能

于治疗前及治疗3个月后采集患者外周静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪检测血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和血尿酸（blood uric acid，UA）水平；收集患者24 h尿液，采用放射免疫法检测尿白蛋白与肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，eGFR）。

2.2.4 血压水平

统计患者治疗前及治疗3个月后的舒张压、收缩压水平。

2.2.5 并发症发生率

统计患者并发症的发生情况。不良反应包括恶心呕吐、低血糖、头晕、头痛、干咳、胃肠道反应等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件分析数据。分别采用Kolmogorov-Smirnov法、Levene’s Test法对计量资料进行正态性检验、方差齐性检验，符合正态分布与方差齐性的计量资料用（\overline{x}±s）表示，多组间比较采用方差分析，2组间比较用t检验，不符合方差齐性时行Welch t检验，非正态分布计量资料采用中位数及四分位数表示［M（P₂₅，P₇₅）］，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验；用“例（%）”描述计数资料，组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 7组患者血糖、血脂的比较

治疗前，7组患者的FPG、2 hPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的FPG、2 hPG、TC、TG、LDL-C水平较常规治疗组均降低，且C组<B组<A组，F组<E组<D组，HDL-C水平较常规治疗组升高，且C组>B组>A组，F组>E组>D组（P<0.05）；司美格鲁肽联合贝那普利组上述指标与对应剂量司美格鲁肽单用组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 7组患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的比较

治疗前，7组HOMA-IR、HOMA-β水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的HOMA-IR水平较常规治疗组均降低，且C组<B组<A组，F组<E组<D组，HOMA-β水平较常规治疗组均升高，且C组>B组>A组，F组>E组>D组，司美格鲁肽联合贝那普利组的HOMA-IR水平较对应剂量司美格鲁肽单用组低，HOMA-β水平较对应剂量司美格鲁肽单用组高（P<0.05），见表3。

3.3 7组患者肾功能指标的比较

治疗前，7组SCr、BUN、UA、UACR、UAER、eGFR水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的SCr、BUN、UA、UACR、UAER较常规治疗组均降低，且C组<B组<A组，F组<E组<D组，eGFR较常规治疗组均升高，且C组>B组>A组，F组>E组>D组，司美格鲁肽联合贝那普利组的SCr、BUN、UA、UACR、UAER较对应剂量司美格鲁肽单用组均降低，eGFR较对应剂量司美格鲁肽单用组均升高（P<0.05）。见表4。

3.4 7组血压水平的比较

治疗前，7组收缩压、舒张压水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，司美格鲁肽单用组与司美格鲁肽联合贝那普利组的收缩压、舒张压较常规治疗组均降低，且C组<B组<A组，F组<E组<D组，司美格鲁肽联合贝那普利组的收缩压、舒张压较对应剂量司美格鲁肽单用组低（P<0.05）。见表5。

3.5 7组不良反应发生率的比较

7组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

国际糖尿病联合会统计数据显示，2021年全球20~79岁人群糖尿病患病人数达到5.366亿，发病率为10.5%，我国糖尿病患病率高于世界平均水平，达到11.2%，患病人数居世界首位，其中90%以上为2型糖尿病，已成为严重的公共卫生问题^［10］。我国糖尿病患者的血糖控制率较低，仅为26%~40%，给患者个人、家庭、社会医疗保健系统带来沉重负担，良好的血糖控制对延缓和减少患者并发症，减少糖尿病危害具有重要作用^［11］。DKD的发生与高血糖引起的代谢紊乱、血流动力学改变、炎症反应及纤维化密切相关，持续性的高血糖会引起肾小球的高滤过和肾小球压力升高，导致肾脏微血管损伤，刺激促炎介质和促纤维化介质释放，诱导肾小管间质炎性细胞浸润、肾小球基底膜增厚、足细胞肥大以及白蛋白尿，增加肾小管间质纤维化，最终导致患者肾功能损伤^［12-13］。提高患者的血糖控制效果，改善肾血流动力学是治疗DKD的重要策略。

本研究结果显示，1 mg·周^-1维持剂量司美格鲁肽对DKD患者FPG、2 hPG、TC、TG、LDL-C的降低及HDL-C的升高作用最显著。司美格鲁肽具有胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）相似的分子特征，可以激动GLP-1受体，促进胰岛素释放，并以葡萄糖依赖性的方式调节胰岛素和胰高血糖素分泌，当血浆葡萄糖水平升高时，司美格鲁肽可以刺激胰岛素分泌并降低胰高血糖素释放，当血浆葡萄糖水平降低时，司美格鲁肽不会刺激胰岛素释放^［14-15］。司美格鲁肽可以穿过血脑屏障与作用于中枢神经系统GLP-1增加患者的饱腹感，调节神经元活动，降低患者的食欲并调节饮食偏好及食物摄入^［16］。相关研究指出，司美格鲁肽可以通过降低乳糜微粒载脂蛋白ApoB48合成并促进其分解代谢从而减少肠道三酰甘油吸收，降低餐后血脂异常的发生情况^［17-18］。司美格鲁肽治疗DKD患者通过葡萄糖依赖性的血糖调节方式可以实现对患者血糖水平的有效控制，同时可以降低低血糖风险，改善血脂和葡萄糖代谢，随着司美格鲁肽用药剂量的递增，其对患者血糖、血脂的调节作用明显提高，呈现剂量依赖性特点，其原因可能与司美格鲁肽循环中暴露水平有关，而体质量是影响司美格鲁肽暴露水平的重要因素，因此，对患者进行个体化的评估并采取针对性的精准治疗是司美格鲁肽治疗DKD患者的新思路。本研究结果显示，1 mg·周^-1维持剂量司美格鲁肽联合贝那普利显著降低了患者的HOMA-IR、SCr、BUN、UA、UACR、UAER、收缩压、舒张压，提高了HOMA-β、eGFR水平。贝那普利可以通过阻断肾素-血管紧张素系统激活，降低醛固酮、血管紧张素Ⅱ水平，从而平衡血管舒张，降低体循环动脉血压，促进肾小球传出动脉扩张，缓解肾小管内高压，减轻水钠潴留，同时可以降低由高糖诱导的NF-κB通路活化，下调炎症因子表达，减轻肾脏炎症反应，改善患者的肾功能^［19-20］。1 mg·周^-1维持剂量司美格鲁肽联合贝那普利治疗通过选择性激动GLP-1，促进胰腺β细胞增殖和存活，激活并维持β细胞功能，相较于内源性GLP-1，司美格鲁肽可以诱导细胞表面GLP-1受体表达增加，从而发挥更强的细胞内信号转导和促胰岛素特性，改善胰岛素抵抗。通过有效的血糖控制减轻患者的氧化应激和细胞凋亡，减轻肾损伤，并通过扩张肾小球微动脉，舒张血管，改善肾脏微循环，可以有效降低尿蛋白，提高患者的肾功能。本研究结果显示，7组患者的不良反应发生率比较差异均无统计学意义，司美格鲁肽剂量增加可以有效提高患者血糖、血脂控制效果，其葡萄糖依赖性的血糖调节方式不会增加患者发生低血糖等不良反应的风险，联合贝那普利治疗可以显著改善患者的肾功能，控制血压，同时不会增加患者的不良反应，具有良好的临床应用效果。

综上所述，1 mg·周^-1维持剂量司美格鲁肽联合贝那普利治疗早期DKD可以提高患者的血糖、血压控制效果，改善血脂代谢，减轻胰岛素抵抗，提高胰岛β细胞功能，改善患者的肾功能。

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基金资助

2023年度市级科技计划自筹经费项目(WW23B02SF034)