基于深度森林算法的阿尔茨海默病相关药物活性成分的识别

Identification of Alzheimer’s disease-related drug components based on multi-grained cascade forest

摘要

目的 筛选中药复方中治疗阿尔茨海默病的相关活性成分，用于研发治疗阿尔茨海默病的药物。 方法 提出基于多粒度级联森林（multi-grained cascade forest，gcForest）算法的活性化合物识别算法。首先收集用于治疗阿尔茨海默病的活性和非活性成分数据集。然后提取成分的分子描述符，利用gcForest来学习并预测新复方中具有阿尔茨海默病治疗活性的成分。 结果 相比于支持向量机、随机森林、自适应增强算法、逻辑回归、朴素贝叶斯、岭分类、随机梯度下降、高斯过程分类、直方图梯度提升分类、梯度增强、极限梯度增强回归、轻量梯度增强机和套袋方法13种分类方法，gcForest算法能够更准确地识别与阿尔茨海默病治疗相关的活性成分。 结论 基于gcForest建立阿尔茨海默病治疗相关活性化合物的识别算法，能够提高网络药理学分析中药治疗阿尔茨海默病作用机制的准确性，从而有助于提高新药的研发效率。

Abstract

Objective To screen the active ingredients in traditional Chinese medicine （TCM） for drug development in the treatment of Alzheimer’s disease （AD）. Methods In order to more accurately identify the active ingredients related to AD in prescriptions， an active compound identification algorithm based on multi-grained cascade forest （gcForest） algorithm was proposed. The active and inactive ingredient sets for the treatment of AD were collected. Molecular descriptors of the compounds were extracted and gcForest was utilized to learn and to predict the AD-related active ingredients in the new prescription. Results The experiment results revaled that gcForest algorithm can more accurately identify active ingredients related to AD than other 13 classification methods， including support vector machine， random forest， adaptive boosting （AdaBoost）， logistic regression， naive Bayes， ridge classification， random gradient descent， Gaussian process classification， hist gradient boosting classification， gradient boosting， extreme gradient boosting regression， light gradient boosting machine and bagging method. Conclusion This study established an identification algorithm for active compounds related to AD based on gcForest， which can improve the accuracy of network pharmacological analysis of the mechanism of action of TCM in treating AD， thereby enhancing the efficiency of new drug research and development.

Graphical abstract

关键词

阿尔茨海默病 / 深度森林算法 / 药物活性成分 / 中药复方 / 分类 / 分子描述符 / 药物研发

Key words

Alzheimer’s disease / multi-grained cascade forest / active compound / traditional Chinese medicine / classification / molecular descriptors / drug development

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中常见的慢性神经退行性疾病。早期表现为短期记忆丧失，晚期表现为困惑、攻击、情绪变化、长期记忆丧失和社交退缩，不仅会影响人的健康，甚至会导致患者死亡^［1-6］。它的主要病理原因与细胞内淀粉样蛋白聚集体和细胞外神经原纤维缠结有关，但是具体病因尚不清楚，可能是多因素共同作用的结果。现在用于治疗AD的西药包括多奈哌齐、利瓦斯汀等胆碱酯酶抑制剂，以及记忆喹等分泌酶抑制剂^［7-8］。中药及其天然提取物具有疗效确切、安全性高、毒性和不良反应小等特点。中医因其辨证论治、整体治疗的特点成为治疗AD的有效手段^［9-10］。

近年来网络药理学和分子对接方法已成为研究中药预防和治疗AD作用机制的常用方法。谭铖等^［11］利用网络药理学得出首乌藤治疗AD的机制可能与上调乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）水平和抑制淀粉样β蛋白（amyloid β-protein，Aβ）形成有关。徐东川等^［12］研究发现，知母通过多组分、多途径、多靶点治疗AD。杨梦琳等^［13］研究发现，丹参川芎通过抗细胞凋亡和抗炎反应来治疗AD。邓少东等^［14］通过构建“活性成分-同靶点-信号通路”网络分析发现，巴戟天-淫羊藿可用于防治AD。但是在网络药理学分析过程中，需要手动筛选与AD相关的活性化合物。特别是当中药复方含有大量成分时，人工筛选的误差较大。

深度森林算法（multi-grained cascade forest，gcForest）是2017年提出的一种新决策树集成方法^［15］。由于该算法具有超参数少、鲁棒性高、易于训练、无需使用反向传播就可以实现深度模型等优点，已成功应用于医学领域的研究中，如慢性胃炎中医证候分类^［16］、慢性肾病识别^［17］、乳腺癌检测^［18］、直肌疲劳检测^［19］及中老年人消化系统疾病相关因素研究^［20］等。因此，本研究基于gcForest建立AD相关活性化合物的识别算法，以期提高网络药理学分析中药治疗AD作用机制的准确性。

1 算法

1.1 gcForest

gcForest是一种基于树模型的集成学习算法，其核心思想是以级联的形式堆叠多层随机森林（random forest，RF）以获得更好的特征表示和学习性能^［21］。该算法包括2个部分：多粒度扫描和级联森林。首先使用不同长度的滑动窗口来分割特征，并将不同长度的特征分别输入不同类型的随机森林。级联森林的结构是分层的，每层都由具有相同数量森林的不同随机森林群构成，通过多个级联层来获得预测结果。

1.1.1 多粒度扫描阶段

多粒度扫描来自深度神经网络，类似于深度神经网络中的卷积核滑动过程。然而，多粒度扫描可以利用样本之间的相关性特征。假设输入数据的特征向量维度为n，初始化2个滑动窗口大小为k_{\mathrm{1}}和k_{\mathrm{2}}，滑动步长为1。具体多粒度扫描阶段见图1。首先，分别利用k_{\mathrm{1}}和k_{\mathrm{2}}维窗口滑动窗口进行采样，分别得到n-k_{\mathrm{1}}+\mathrm{1}和n-k_{\mathrm{2}}+\mathrm{1}个特征向量的子集。随后，将子样本集发送到完整随机森林（RF A）和规则随机森林（RF B）以进行训练。每个子样本得到1个概率向量，其长度等于分类的数量。最后将不同粒度提取的所有类概率向量拼接在一起，成为级联森林的输出向量。

1.1.2 级联森林阶段

级联森林由多层组成，每层级联森林由1个随机森林和1个完全随机森林组成，每层森林由多个决策树组成，见图2。级联森林的第1级以多粒度扫描后的特征信息作为输入。通过交叉验证方法，利用训练样本对每个森林进行训练。每个森林都包括许多决策树。每个决策树将为每个类别生成预测概率，以便获得类别向量。然后，对所有决策树的结果进行综合，并取平均值作为每个森林的最终决策结果，生成二维类向量。通过这种方式，每个森林将生成一个二维类向量。对所有森林的二维类向量取平均值，以获得平均二维类向量，并最终将具有最大值对应的类别作为最终分类结果。

1.2 活性成分识别

为了提高网络药理学分析的效率和准确率，建立基于gcForest算法的AD治疗相关化合物识别算法，其流程图见图3。

1.2.1 实验数据集构建

以“阿尔茨海默病”为关键字，在数据库中搜索预防和治疗AD的处方和药物。通过数据挖掘，收集到何首乌、山药、三七、参粥、淫羊藿、黄连解毒汤等重要药物和方剂，检索到黄连素、黄芩苷、淫羊藿苷、巴马汀、黄连素A、槲皮素、山柰酚等治疗AD的相关化合物。这些化合物已经经过生物实验或者分子对接方法验证，将其作为实验的正样本集。活性样本集输入到增强版有用诱饵目录（a database of useful decoys： enhanced，DUD-E）网站（https：//dude.docking.org/）生成不相关的化合物，将其作为负样本集^［22］。

1.2.2 活性成分的识别

为了更好地将样本化合物输入分类器进行学习，本文使用RDKit包提取每个化合物的分子描述符作为化合物特征，形成数据集，每个化合物的特征向量包含208个特征。将收集的数据集输入gcForest算法中进行学习，将含有208个特征的分子描述符作为输入向量。在学习过程中，输入特征变成新的类别概率向量，新的类别概率向量链接成输入特征作为下一层输入，经过多个级联森林，最终输出类别概率向量，达到分类的效果，从而实现预测新处方中与AD预防和治疗相关的活性化合物。

2 结果与讨论

为了验证gcForest算法在识别治疗和预防AD相关化合物方面的性能，本文使用精确召回（precision-recall，PR）曲线、接受者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、曲线下面积（area under curve，AUC）和F1值4个指标评价算法的性能。13个分类算法包括支持向量机（support vector machine，SVM）、随机森林、自适应增强（adaptive boosting，AdaBoost）算法、逻辑回归（logistic regression，LR）、朴素贝叶斯（naive Bayesian，NB）、岭分类（ridge classification，RC）、随机梯度下降（random gradient descent，SGD）、高斯过程分类（Gaussian process classification，GPC）、直方图梯度增强分类（hist gradient boosting classification，HGBC）、梯度增强（gradient boosting，GB）、极限梯度增强回归（extreme gradient boosting regression，XGBR）、轻量级梯度提升机算法（light gradient boosting machine，LGB）和套袋法（bagging）作为比较算法，用于识别治疗和预防AD相关化合物。识别过程采用3折、5折、8折和10折交叉验证方法，gcForest算法和其他13个比较算法的ROC曲线、PR曲线和AUC表现见图4、图5、图6和图7。

由图4可见，3折交叉验证方法中，相比其他13种分类方法，gcForest的PR和ROC曲线表现得更好，且2种曲线的AUC值分别提高0.7%~16%和0.2%~13.2%。由图5可见，5折交叉验证方法中，相比于其他13种分类方法，gcForest的PR和ROC曲线表现得更好，且2种曲线的AUC值分别提高了0.4%~16.6%和0.3%~12.5%。由图6可见，8折交叉验证方法中，GB方法的PR曲线及其AUC值方面的表现优于gcForest，而gcForest的ROC曲线及其AUC值表现出最好的性能。由图6可见，10折交叉验证方法中，RF和gcForest的PR和ROC曲线具有较高的AUC值。综上，gcForest比其他13种分类方法能更加准确地识别治疗AD的相关化合物。

gcForest和其他13种分类算法的F1值表现见图8。由图8可见，在3折、5折和8折交叉验证中，相比于其他13种分类算法，gcForest都可以取得最高的F1值，且分别提高0.2%~12.7%、0.6%~16.8%和0.5%~12.2%。在10折交叉验证中，RF算法和AdaBoost算法的表现更好，gcForest和LGB次之。综上所述，gcForest算法可以准确地识别预防和治疗AD的相关活性成分。

为了进一步比较14种分类算法的性能，将14种算法的PR曲线、ROC曲线、F1和整体表现进行排名，结果见表1。由表1可知，gcForest在PR曲线、ROC曲线、F1和整体表现4个方面均排名第1，表现最好。作为gcForest算法的重要组成部分，RF算法排名第2，该算法是基于多个决策树输出类别的集成学习方法。基于Boosting的GB、LGB、HGBC、XGBR和AdaBoost算法各方面表现也较好。而SGD、RC和NB 3种算法在识别预防和治疗AD相关活性成分中表现得不理想。

分析发现gcForest表现好的主要原因是，一方面，本研究使用的数据量属于小样本数据，除了性能较之深度神经网络有很强的竞争力外，该算法可以通过级联级别数量的自适应确定，从而自动设置模型复杂性，适合小样本数据分类研究；另一方面，该算法需要的参数少，参数调节简单，即使使用默认设置，也可以取得很好的分类结果。

3 结论

为了更准确地识别处方中与预防和治疗AD相关的活性成分，本文提出了基于gcForest算法的活性化合物识别算法。利用收集到的与AD相关和无关的化合物集来测试识别方法。结果表明，gcForest算法在PR曲线、ROC曲线、AUC和F1值方面优于支持向量机、随机森林、逻辑回归、朴素贝叶斯等其他13种分类算法。因此，本研究基于gcForest建立的AD相关活性化合物的识别算法，能够提高网络药理学分析中药治疗AD作用机制的准确性，从而有助于提高新药的研发效率。

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基金资助

国家自然科学基金项目(61702445)

山东省自然科学基金项目(ZR2015PF007)

山东省自然科学基金项目(ZR2023MF061)