基于文献计量学分析过敏性紫癜治疗药物研究的现状

Current status of research on drugs for the treatment of Henoch-Schönlein purpura based on bibliometric analysis

摘要

目的 用文献计量学方法分析国内外过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）治疗药物的研究现状，总结治疗HSP的药物使用现状，以期为后续治疗HSP提供参考。 方法 借助中国知网（China national knowledge infrastructure，CNKI）、Web of Science、prism、CiteSpace、VOSviewer等文献计量学工具对2003—2023年国内外HSP相关文献的关键词、作者等信息进行分析和可视化展示。 结果 文献分析筛选后共纳入中文文献3 425篇，英文文献2 005篇。与HSP治疗药物相关的中文文献共纳入297篇，英文文献187篇。国内文献关键词出现频次较高的有儿童、治疗、环磷酰胺等，国外文献关键词出现频次较高的有“Henoch-Schönlein purpura” “children” “vasculitis”等。 结论 国内外对HSP领域的研究总体呈良好发展态势，但研究内容仍需不断更新和丰富。此外，中医与西医相结合将成为临床治疗HSP的新研究方向。

Abstract

Objective The bibliometric method was used to analyze the research status of Henoch-Schönlein purpura （HSP） treatment drugs at home and abroad， and to summarize the current status of drug use for the treatment of HSP， in order to provide reference for the subsequent treatment of HSP. Methods With the help of bibliometric tools such as China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Web of Science， prism， CiteSpace， VOSviewer， etc.， the keywords， authors and other information of HSP-related literature at home and abroad in 2003~2023 were analyzed and visually displayed. Results A total of 3 425 Chinese and 2 005 English articles were included after literature analysis and screening. A total of 297 articles were included in Chinese and 187 articles in English related to HSP treatment drugs. Keywords with high frequency in domestic literature include children， treatment， cyclophosphamide， etc.， and foreign keywords with high frequency include “Henoch-Schönlein purpura” “children” “vasculitis”， etc.. Conclusion The research in the field of HSP at home and abroad is generally showing a good development trend， but the research content still needs to be continuously updated and enriched. In addition， the combination of traditional Chinese medicine and western medicine will become a new development direction for the clinical treatment of HSP.

Graphical abstract

关键词

过敏性紫癜 / 文献计量学 / 药物研究 / 国内外研究热点 / 可视化

Key words

Henoch-Schönlein purpura / bibliometrics / drug research / domestic and international hotspots / visualization

过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）是由于感染、药物不良反应、食物不耐受等原因，使体内形成免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）类免疫复合物，沉积于毛细血管而引起的血管炎^［1］。HSP患者不仅四肢会出现可触及性紫癜，还会导致胃肠道、肾脏、关节等损伤，严重者会出现水肿、高血压、肾衰竭等症状^［2］。目前常用于治疗HSP的药物分为激素和免疫抑制剂2大类，还可选用抗凝剂、血液净化等作为辅助治疗手段^［3］。HSP多发于儿童，使用激素、免疫抑制剂等药物，不良反应发生率高，激素使用过多可能会影响患儿的骨骼生长，导致骨质疏松，使用免疫抑制剂导致患儿免疫功能低下，后续发生感染疾病的概率增大^［4］。因此，分析HSP治疗药物的研究现状，可为后续探索更加合理以及理想的治疗药物提供参考。

文献计量学以各类文献为基础，将数学与统计学方法相结合来描述、评价和预测某一主题的研究现状与未来发展情况^［5］。文献计量学以筛选出来的已发表文献的关键词、作者、机构等为参数，通过计量学工具生成共现网络图和聚类网络图，从而用来分析研究热点和发展趋势^［6-7］。

本研究通过文献计量学，将检索得到的国内外HSP相关文献进行年发文量分析、关键词共现及聚类分析、作者共现分析，通过文献计量结果分析国内外治疗HSP的研究现状和趋势，总结HSP治疗药物的使用现状，以期为后续治疗HSP和药物研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源

本研究中中文样本数据来源于中国知网（China national knowledge infrastructure，CNKI），在检索目录下输入检索词“过敏性紫癜”，仅保留文献类型为“研究论文和综述”的文献，检索时间为2003年1月1日—2023年1月1日，获得文献3 425篇；在CNKI数据库高级检索目录下检索主题词“过敏性紫癜”及“激素”，在结果中添加“免疫抑制剂”，通过全文搜索的方式，得到文献305篇，排除“会议”等不相关的文献，最终得到文献297篇。用CiteSpace 6.2.2软件分析2003年1月1日—2023年1月1日的文献共计282篇。

英文样本数据来源于web of science（WOS）核心合集数据库，在检索目录中输入检索词“Henoch-Schönlein purpura”‍，TS=‍（‍“Henoch-Schönlein purpura”）AND TS=（“drug”），检索时间为2003年1月1日—2023年1月1日，仅保留文献类型为“研究论文和综述”的文献，排除“会议”等不相关文献，得到文献187篇。在检索目录中输入检索词［TS=（‍“Henoch-Schönlein purpura”‍）AND TS=‍（‍“hormone”）AND ALL=（“immunosuppressive”）］，得到文献1篇。

1.2 数据处理

采用CiteSpace 6.2.2及VOSviewer 1.6.19软件对纳入的中英文文献进行关键词共现分析、聚类分析、作者共现分析，用Prism软件对中文文献和英文文献年发文量作图分析。将来源于CNKI和WOS的数据导入CiteSpace 6.2.2软件，Time Slicing选择“2003—2023”，时间切片为“1”。因CiteSpace 6.2.2软件可兼容CNKI和WOS，节点分别选择“作者”和“关键词”进行可视化分析，最后生成关于HSP的中文文献作者合作、关键词共现及聚类知识图谱。用VOSviewer 1.6.19绘制英文文献作者合作图，共现频次阈值设置为3，阈值设置越低出现作者数量越多。

2 结果

2.1 国内外年发文量分析

经统计，国内2003—2023年共发表文章3 425篇，国外2003—2023年共发表文章2 005篇。结果表明，国内从2012年开始对HSP有研究，自2012以来，国内总发文量显著多于国外总发文量，且国内针对HSP研究的数量一直高于国外，2023年国内有6篇文章，国外为0篇。2012—2019年国内的年发文量呈现出在波动中增长的趋势，2016年达到高峰（494篇）。2019年以后，发文量有所下降。由此可见，2012—2019年，国内对HSP研究逐渐增多。见图1。

2.2 国内外与HSP相关文献关键词的共现分析

关键词是论文的核心概括，共现的关键词能整体体现HSP的研究热点和方向，关键词共现频次越高，表明与主题的关系就越紧密^［8］，出现的相关文章就越多。对纳入的中文文献进行可视化分析，以关键词为节点，得到252个节点、470条线的关键词知识图谱；对英文文献进行分析，得到420个节点、1 988条连线的关键词共现图谱，见图2。将中英文关键词频次进行排名展示，见表1。分析中英文关键词共现图谱及频次排名前10的关键词可得，国内关键词出现频次从高到低依次有儿童、治疗、环磷酰胺、紫癜、来氟米特等。其中，频次以及中心性最高的是儿童，说明国内对HSP的研究对象集中在儿童，这也与HSP高发于儿童的结论相符。同时，分析图2可知，治疗HSP的免疫抑制类药物频次最高的是环磷酰胺，除此之外还有霉酚酸酯、来氟米特、他克莫司、昆仙胶囊等。此外，治疗HSP的激素类药物共现图谱显示有甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松。国外关键词出现频次从高到低依次有“Henoch-Schönlein purpura”“children” “vasculitis” “nephritis” “therapy”等。图中频次以及中心性最高的除“Henoch-Schönlein purpura”外最高的是“children”，表明国外对HSP的研究也集中在儿童。同时，图中出现频次较高的是“nephritis”等与并发症相关的关键词，说明国外对HSP并发症如肾炎等较为重视。其次，出现频次比较高的是“therapy”，表明国外对治疗HSP有所研究，但使用“过敏性紫癜”及“药物”筛选出来的关键词，频次排名前10的没有与药物相关的关键词，说明国外对治疗HSP药物的研究较国内而言偏少。

2.3 国内外与HSP相关文献关键词的聚类分析

模块值（modularity，Q）与平均轮廓值（silhouette，S）是评价图谱整体结构性能的关键指标，Q值>0.3表明图谱聚类有效，S值>0.5表明图谱中的聚类分析结果可信，标签数字越小表明包含的关键词越多^［9］。对来源于CNKI的关键词进行聚类分析，得到Q值为0.678 9，S值为0.853 1的国内关键词共现图；对来源于WOS的关键词进行聚类分析，得到Q值为0.581 9，S值为0.850 6的国外关键词共现图，见图3。研究结果显示，国内共形成6个有意义的关键词聚类标签，分别是#0儿童、#1环磷酰胺、#2预后、#3过敏性、#4疗效、#5肾脏损害、#6气阴两虚。表明国内对HSP的研究集中在儿童，与关键词共现分析相吻合。其次，第2大聚类为#1环磷酰胺，环磷酰胺属于免疫抑制类药物，说明国内治疗HSP首选环磷酰胺等免疫抑制剂；此外，#5肾脏损害聚类说明国内重视HSP并发症，与关键词共现数据相符。同时，#6气阴两虚聚类提示在HSP的研究中，有中医参与治疗或诊断HSP，这是国内研究的优势。国外关键词聚类共形成11个聚类，分别为：#0 Henoch-Schönlein purpura、#1 mizoribine、#2 juvenile idiopathic arthritis、#3 cutaneous vasculitis、 #4 infliximab、#5 eosinpphilia、#6 immunosuppressive drugs、#7 allergic reaction、#8 inflammatory bowel disease、#9 drug safety、#10biologic theragy、#11 significant proteinuria。从国外关键词聚类图中发现，除#0 Henoch-Schönlein purpura外，11个聚类中有多个聚类与HSP并发症相关，如#2 juvenile idiopathic arthritis、#3 cutaneous vasculitis、#8 inflammatory bowel disease，说明国外关于HSP并发症的研究较多；其次，如#1 mizoribine、#4 infliximab、#6 immunosuppressive drugs等与治疗HSP的药物相关，#4 infliximab是单抗靶向药物，#6 immunosuppressive drugs是免疫抑制剂，提示国外用于治疗HSP的药物多用靶向药物和免疫抑制剂。与国外相比，国内对HSP的研究治疗在于辨证论治，国外的治疗则更偏重聚焦免疫与激素的调节。

2.4 国内与HSP相关文献的作者分析

利用CiteSpace 6.2.2及VOSviewer 1.6.19分别绘制国内外作者合作网络知识图谱，知识图谱中每1个节点代表1位作者，节点越大表明该作者发文量越多，节点间的连线代表作者间的合作程度。中心性是可视化分析的1个重要分析点，中心性越高表示其地位越重要，合作度高且具有代表性。中文文献作者合作网络知识图谱结果显示，发文量较高的作者是“徐璧云”，目前暂无中心性较高的作者。作者“徐璧云”共发表3篇文章，其文章着重写治疗紫癜如何用药以及“特殊”紫癜肾炎的用药指南^［10］。英文文献作者合作网络知识图谱显示，图中发文量较高的作者是Gonzalez-gay， Miguel A（6篇）和Blanco， Ricardo（6篇），见表4。Loricera， Javier中心性最高，表明3位国外作者团队致力于研究HSP，并具有前沿性的成果，其中Loricera， Javier与多位作者有合作关系，因此其中心性最高，表明研究需要团队也需要对外合作。

3 基于文献计量学结果分析国内外HSP的研究现状

3.1 国内治疗HSP药物的使用分析

国内西医治疗多采用对症治疗，常用药物为激素、免疫抑制类、抗组胺类药物等^［11］。西医治疗HSP主要通过降低血管通透性，抑制血小板聚集，抑制免疫系统的过度反应减轻炎症，阻断组胺受体，减轻过敏反应引起的症状等来改善HSP^［11-12］。其中免疫抑制剂通过抑制免疫系统的过度反应，多用环磷酰胺、霉酚酸酯等，这点与前文关键词共现数据相符。激素治疗HSP的主要机制是减少免疫球蛋白合成，使机体免疫功能降低，减少免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）产生，阻止IgA沉积于毛细血管壁，以此缓解炎症反应^［14］，常用药物为甲泼尼龙。抗组胺类药物通过阻断组胺受体，减轻过敏反应引起的症状，如皮肤紫癜、关节肿痛等，常用药物为西替利嗪^［15］。

国内治疗HSP还会采用中医药，中医治疗HSP分内治和外治，内治机制重在内调，调理气机，疏通经络。外治机制主要是应用外敷、醺洗等改善患者的皮肤症状。研究结果表明，采用中药熏洗法治疗HSP患儿，外洗方中包括紫苏叶、蒲公英、紫草各、丹参等中药材，将患儿皮疹部位放在装有药液的木盆上方进行熏蒸，熏蒸一段时间后，患儿皮肤紫癜数量变少，且不良反应发生率低^［16］。另有研究探讨了中药联合昆仙胶囊、黄葵胶囊治疗顽固性皮肤型HSP的疗效，昆仙胶囊、黄葵胶囊属于中药制剂。研究结果显示，中药联合昆仙胶囊、黄葵胶囊、强力宁均能促进顽固性皮肤型HSP皮疹的消退、抑制炎症反应、减少皮疹反复发作次数，以中药联合昆仙胶囊效果更佳，起效更快，且二者均无明显不良反应^［17-18］。

中西医联合治疗近年来受到临床的关注，中西医药物取长补短，协同作用促进临床症状消失，缩短病程，同时有效克服单纯西医治疗带来的不良反应，安全性得到提高^［19］。通过回顾性分析使用仙元方凝胶剂灌肠和激素治疗儿童腹型HSP的治疗情况，仙元方凝胶剂属中药，使用其灌肠联合激素静脉滴注治疗对于腹型HSP患儿腹痛的疗效显著^［20］。

3.2 国外治疗HSP药物的使用分析

国外对于治疗HSP的治疗研究较少，国外应用于治疗HSP的药物种类有激素类药物如泼尼松，靶向治疗药物如利妥昔单抗，免疫抑制类药物如环孢素A、咪唑立滨、霉酚酸酯等，与关键词和聚类分析结果相符。国外有研究发现，甲泼尼龙激素可以治疗HSP引起的肠系膜血管炎，WANG L等^［21］对1位患有HSP并伴随大量消化道出血和肠梗阻的患儿使用甲泼尼龙冲击治疗，治疗后消化道出血得到改善^［21］。单抗类靶向药物是利用单克隆抗体可特异性识别并结合相关靶点的特点达到治疗疾病的作用^［22］。ISHIGURO H等^［23］研究结果显示，1位患有紫癜性肾炎并伴有肾病综合征的高龄妇女在接受皮质类固醇和环磷酰胺治疗后效果不佳，于是考虑加用利妥昔单抗治疗，在连续4周使用利妥昔单抗治疗后症状得到完全缓解。但由于单抗类药物价格昂贵，适用于重度HSP，所以一般在接受激素或免疫抑制剂效果不佳时，才会考虑使用单抗类药物。

4 结论

HSP是一种由免疫复合物沉积导致的血管炎，临床表现为肾炎、皮肤出现血斑、胃肠道症状等。近年来，国内外对于治疗HSP的研究不断开展，本研究基于文献计量学梳理国内外HSP治疗药物的应用概况。通过对国内发文量进行解读得到国内在该领域年发文量不断增加，表明HSP研究领域关注度在逐步提高。国内外对HSP领域的研究总体呈良好发展态势，但研究内容需不断更新和丰富。此外，如何将中医与西医相结合治疗HSP，也成为日后临床治疗HSP的一个挑战。

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基金资助

云南省临床药学中心建设单位项目(2023LCYXZX014)

昆明医科大学第一附属医院博士科研基金项目(2022BS004)