丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物对急性脑梗死患者脑血流动力学及血清去磷酸化-未羧化基质玻璃蛋白水平的影响

Effects of butylphthalide combined with troxerutin brain protein hydrolysate on cerebral hemodynamics and serum dephosphorylated-uncarboxylated matrix gla-protein levels in patients with acute cerebral infarction

摘要

目的 探究丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物对急性脑梗死患者脑血流动力学和血清去磷酸化-未羧化基质玻璃蛋白（dephosphorylated-uncarboxylated matrix gla-protein，dp-ucMGP）水平的影响。 方法 选取收治的110例急性脑梗死患者作为研究对象，按照随机数字表法分为常规组和联合组，每组55例。常规组采用曲克芦丁脑蛋白水解物治疗，联合组采用丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗，观察2组的临床疗效，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），Barthel指数（Barthel index，BI）量表评分，功能综合评定量表（functional comprehensive evaluation，FCA）评分，血流动力学动脉平均流速（mean velocity，Vm）、舒张末期流速（end diastolic velocity，Vd）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，Vs），血清丙二醛（malondialdehyde，MDA），超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）、dp-ucMGP水平和不良反应发生情况。 结果 治疗后，联合组的临床总有效率（96.36%）显著高于常规组（72.73%），P<0.05。治疗前，2组患者的NIHSS、BI、FCA评分、Vm、Vd、Vs、MDA、SOD、GSH及dp-ucMGP比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患者的BI、FCA评分、Vm、Vd、Vs、SOD、GSH水平均显著升高，且联合组的各指标水平均显著高于常规组（P<0.05）；NIHSS评分、MDA、dp-ucMGP水平均显著降低，且联合组的各指标水平均显著低于常规组（P<0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物可以改善急性脑梗死患者的脑血流，降低血清dp-ucMGP水平，对于患者脑部血流动力学有较好的改善作用。

Abstract

Objective To investigate the effects of butylphthalide combined with troxerutin brain protein hydrolysate on cerebral blood flow parameters and serum dephosphorylated uncarboxylated matrix gla protein （dp-ucMGP） levels in patients with acute cerebral infarction （ACI）. Methods 110 patients with ACI were selected as the research object and randomly divided into the conventional group and the combination group， with 55 cases in each group. The conventional group was treated with troxerutin brain protein hydrolysate， and the combination group was treated with butylphthalide combined with troxerutin brain protein hydrolysate. The clinical efficacy， National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score， Barthel index （BI） score， functional comprehensive assessment （FCA） score， mean flow velocity （Vm）， diastolic flow velocity （Vd）， peak systolic flow velocity （Vs）， malondialdehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， reduced glutathione （GSH）， dp-ucMGP levels and the incidence of adverse reactions in the 2 groups were observed and compared. Results After treatment， the total effective rate of the combination group （96.36%） was higher than that of the conventional group （72.73%） （P<0.05）. There was no significant difference in NIHSS， BI， FCA scores， Vm， Vd， Vs， MDA， SOD， GSH， and dp-ucMGP levels between the 2 groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the BI and FCA scores， as well as Vm， Vd， and Vs， significantly increased in both groups， and the levels of the combined group were significantly higher than those of the conventional group （P<0.05）； the NIHSS scores， MDA， and dp-ucMGP levels were significantly decreased， and the levels of the combined group were significantly lower than those of the conventional group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions showed no significantly difference between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of butylphthalide and troxerutin brain protein hydrolysate can effectively promote cerebral blood flow in patients with acute cerebral infarction， reduce serum dp-ucMGP levels， and it can improve the cerebral hemodynamics of patients.

关键词

急性脑梗死 / 丁苯酞 / 曲克芦丁脑蛋白水解物 / 脑血流动力学

Key words

acute cerebral infarction / butylphthalide / troxerutin brain protein hydrolysate / cerebral hemodynamics

急性脑梗死又名缺血性脑卒中，是由于脑部血流供应受阻引起的疾病，具有起病急、症状严重的特征^［1］。急性脑梗死的发病机制主要是由于脑动脉堵塞引起的脑组织缺血、缺氧以及脑内神经元、胶质细胞的损伤，救治时需要溶解血栓，促进脑血管畅通^［2］。急性脑梗死患者的治疗方式主要包括静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝等^［3-4］。而目前的药物治疗大多是对症治疗，如通过抗炎症、保护血管细胞来改善脑血管中的微循环，从而保护受损的神经，降低患者的死亡率^［5］。丁苯酞作为我国长期独立自主研发的国家级创新新药，对治疗急性脑梗死具有双重机制，既能通过增加缺血区血管的血流量灌注促进血管新生，恢复缺血区脑血流，重建脑缺血区的微循环，还可以促进线粒体的抗氧化作用，抑制血小板聚集^［5-6］。曲克芦丁脑蛋白水解物的抗凝血作用显著，能够缓解脑缺血症状，修复患者的脑神经^［7］。有研究结果显示，曲克芦丁脑蛋白水解物可以更有效地减轻颅脑损伤患者神经损伤及预后。因此，本研究通过观察丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物对脑梗死患者的脑血管功能和神经功能的改善情况，为脑梗死患者的早期诊断和治疗提供参考。

1 一般资料

将本院收治110例急性脑梗死患者作为研究对象，按照随机数字表法分为常规组和联合组，每组55例。常规组：男性31例，女性24例；年龄为42~77岁，平均（50.12±5.67） 岁；高血压史23例，糖尿病史10例，吸烟史21例。联合组：男性29例，女性26例；年龄为38~74岁，平均（49.73±4.99） 岁；高血压史25例，糖尿病史11例，吸烟史19例。2组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。2组患者均签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《中国脑血管病防治指南（五）》^［8］中关于急性脑梗死的相关诊断标准并行脑部CT影像学检查确诊；②可以接受药物治疗，对注射的药物不过敏；③美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分为4~18分，所有患者均预先接受静脉溶栓等治疗。

排除标准：①颅内有大出血、冠心病等心血管疾病者；②过去3个月脑部出现外伤者；③严重心、肾、肝功能不全者；④精神异常，认知障碍者。

2 方法

2.1 治疗方法

对2组患者进行原发疾病的治疗，并给予抗压、服用抗生素、维持水电解质平衡改善脑循环和神经保护^［9］的常规治疗，检测血流动力学、去磷酸化-未羧化基质玻璃蛋白（dephosphorylated-uncarboxylated matrix gla-protein，dp-ucMGP）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，进行NHISS、Barthel指数（Barthel index，BI）和功能综合评定（functional comprehensive evaluation，FCA）评分。常规组患者发病24 h内口服丁苯酞软胶囊（规格为0.1 g，石药集团恩必普药业有限公司），每次1粒，每日3次。联合组在常规组治疗的基础上给予曲克芦丁脑蛋白水解物注射液（规格为10 mL，吉林四环制药有限公司），将10 mL曲克芦丁脑蛋白水解物注入250 mL生理盐水中，摇匀，静脉滴注，每日1次。2组均连续治疗2周^［10］。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

采用NIHSS比较2组患者治疗前后的神经功能缺损程度，NIHSS的分值越高，表示患者的神经功能受损越严重，神经功能恢复越差，记录患者入院24 h的NHISS下降率^［11］。当患者治疗后NIHSS评分降低≥46%，且症状基本消失为显效；当治疗后患者NIHSS评分降低<46%，且症状减轻为有效；当患者治疗后的NIHSS的评分不满足上述标准或加重为无效。总有效率=［（有效例数+显效例数）/总例数］×100%.

2.2.2 NIHSS评分、BI量表评分和FCA量表评分

NIHSS评分为0~42分，评分越高表示患者神经功能缺损程度越大；BI评分为0~100分，评分越低表示患者日常生活能力越差^［12］；FCA为18~108分，评分越低表示患者综合能力越差^［13］。

2.2.3 脑血流动力学

对于NHISS评分>14分的患者，无法从外界快速获得疾病严重情况，研究显示更应进行经颅多普勒超声检查头部^［14］。患者处于平躺状态，用经颅多普勒超声检查，记录患者治疗前和治疗后14 d的动脉平均流速（mean velocity，Vm）、舒张末期流速（end diastolic velocity，Vd）以及收缩期峰值流速（peak systolic velocity，Vs）^［15］。

2.2.4 生化指标

用酶联免疫吸附试验测定（enzyme-linked immunosorbnent assay，ELISA）检测血清中的dp-ucMGP水平；于治疗前后分别取患者5 mL静脉血，以3 500 r·min^-1离心7 min，取上清液，采用商品化试剂盒检测MDA和SOD水平；采用二硫代二硝苯甲酸比色法测定还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）水平。

2.2.5 不良反应

统计2组患者恶心呕吐、转氨酶水平升高、失眠等不良反应的发生情况^［16］。

2.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件进行。符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，进行t检验；符合方差齐性检验的计数资料用“例（%）”表示，进行{\chi }^{\mathrm{2}}检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

联合组的临床总有效率为96.36%，显著高于对照组的72.73%，P<0.05。见表1。

3.2 2组NIHSS、BI、FCA评分的比较

治疗后，2组患者的NIHSS评分均降低，且联合组显著低于对照组（P<0.05）；2组患者的BI评分和FCA评分均升高，且联合组均显著高于常规组（P<0.05）。见表2。

3.3 2组脑血流动力学指标Vm、Vd、Vs的比较

治疗后，2组患者的Vm、Vd、Vs水平较治疗前均显著升高，且联合组均显著高于常规组（P<0.05）。见表3。

3.4 2组氧化应激水平的比较

治疗后，2组患者的血清MDA水平均显著降低，且联合组显著低于常规组（P<0.05）；SOD和GSH水平均显著升高，且联合组均显著高于常规组（P<0.05）。见表4。

3.5 2组血清dp-ucMGP水平的比较

治疗后，2组患者的dp-ucMGP水平均降低，且联合组显著低于常规组（P<0.05）。见表5。

3.6 2组不良反应发生情况的比较

治疗后，联合组不良反应（转氨酶升高、失眠、恶心、呕吐）总发生率（3.64%）与常规组（9.09%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

急性脑梗死的致残率和致死率较高，并且近年来其发病率呈现上升趋势，目前溶栓治疗的疗效较好，但在实际操作中由于时间窗较短，尤其对于发病迅疾的急性脑梗死，稍有不慎就会造成不良后果。因此，为了缩短治疗时间，尽快改善脑血流循环，减少脑神经的损伤，需寻找治疗急性脑梗死的有效药物。

曲克芦丁脑蛋白水解物是具有神经保护作用的复方制剂，既可以保护神经元，又能改善患者的血流水平^［7］，该药物治疗脑代谢疾病临床疗效显著^［17］。研究结果显示，其水解产物曲克芦丁能作用于患者的血小板，抑制载体蛋白的结合，预防血栓的产生；脑蛋白水解物能通过血脑屏障调节大脑。两者联合协同作用于血管和神经，促进血管舒张，增强血流水平。

本研究针对急性脑梗死患者采用丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗，结果显示，与单一给药的常规组总有效率比较，联合组的总有效率明显升高，其原因与丁苯酞改善血管功能，改善患者脑部血液循环有关。血流动力学的改变与血管内壁的狭窄有关，Vm、Vd、Vs可用于评估静脉狭窄程度^［18］。本研究结果显示，联合组和常规组的Vm、Vd、Vs均提高，且联合组高于常规组，表明丁苯酞的使用能有效提高患者的血流动力学指标，可能是联合治疗可以抑制血小板的聚集，通过提高血液流速来改善脑血流功能。SOD、GSH是重要的抗氧化剂和自由基清除剂，MDA是脂质过氧化的产物^［19］，本研究结果显示，治疗后联合组的SOD、GSH水平均升高，MDA水平降低，原因可能是丁苯酞可提高SOD、GSH活性，有效清除氧自由基，减少对大脑血管的损伤，减轻疾病的症状。相关研究报道，维生素K参与心血管病的发生，但是其状态极不稳定。dp-ucMGP作为MGP的一种存在形式，常用dp-ucMGP来评估维生素K的水平，dp-ucMGP水平越高，维生素K水平越低，冠状动脉的钙离子含量越高，因此dp-ucMGP是预测动脉血管钙化的重要指标^［20］。本研究结果显示，治疗后联合组的血清dp-ucMGP水平显著低于常规组，表明联合治疗能更有效地改善患者的脑供血和脑神经功能。此外，本研究NIHSS量表评分、Barthel指数评分、FCA评分结果显示，患者的神经功能损伤情况和生活能力综合功能均有改善。2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗急性脑梗死安全性较高，有一定应用前景。

综上所述，丁苯酞联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗急性脑梗死，能修复受损的脑细胞，改善大脑血液流动，延缓脑梗死的进展，从而发挥疗效。但本研究的样本量较少，后续研究中应加大样本量进行进一步验证。

参考文献

[1] 王英霞， 周世玲， 程飞， 等. 奥扎格雷钠联合阿加曲班治疗急性脑梗死的临床效果‍‍［J］. 西北药学杂志， 2023， 38（5）： 192-196.

[2] WANG Yingxia， ZHOU Shiling， CHENG Fei， et al. Clinical curative effect of ozagrel combined with argatroban on acute cerebral infarction‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2023， 38（5）： 192-196.

[3] 陈丽君， 赵文杰， 陈浩， 等. 胞磷胆碱钠胶囊联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的效果及对血清Hcy、CRP水平的影响‍［J］. 中国现代医学杂志， 2023， 33（16）： 55-59.

[4] CHEN Lijun， ZHAO Wenjie， CHEN Hao， et al. Efficacy of citicoline sodium capsule combined with urinary kallidinogenase in the treatment of acute cerebral infarction and its impact on serum levels of Hcy and CRP‍［J］. China Journal of Modern Medicine， 2023， 33（16）： 55-59.

[5] 中国卒中学会， 中国卒中学会神经介入分会， 中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组. 急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023‍［J］. 中国卒中杂志， 2023， 18（6）： 684-711.

[6] Chinese Stroke Association， Chinese Stroke Society Neurointerventional Branch， Intervention Group of Stroke Prevention and Control Professional Committee of Chinese Preventive Medicine Association. Chinese guidelines for intravascular treatment of acute ischemic stroke 2023‍［J］. Chinese Journal of Stroke， 2023， 18（6）： 684-711.

[7] 刘博会， 焦慧娟， 刘俊平， 等. 丁苯酞对急性脑梗死患者血管内皮功能和神经功能的改善‍［J］. 西北药学杂志， 2024， 39（3）： 100-104.

[8] LIU Bohui， JIAO Huijuan， LIU Junping， et al. Improvement of vascular endothelial function and neurological function in patients with acute cerebral infarction treated with butylphthalide‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2024， 39（3）： 100-104.

[9] 孙海燕， 王云成， 田晶. 阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死疗效及对C反应蛋白的影响‍［J］. 中国老年学杂志， 2022， 42（22）： 5435-5438.

[10] SUN Haiyan， WANG Yuncheng， TIAN Jing. The therapeutic effect of alteplase combined with butylphthalide on acute cerebral infarction and its impact on C-reactive protein‍［J］. Chinese Journal of Gerontology， 2022， 42（22）： 5435-5438.

[11] 陈美心， 刘驰， 付欢. 丁苯酞联合奥拉西坦、多奈哌齐治疗老年卒中合并血管性痴呆患者的疗效‍［J］. 西北药学杂志， 2024， 39（5）： 102-107.

[12] CHEN Meixin， LIU Chi， FU Huan. Effects of butylphthalide combined with oxiracetam and donepezil in the treatment of elderly stroke patients with vascular dementia‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2024， 39（5）： 102-107.

[13] 雷华斌， 张恒. 曲克芦丁脑蛋白水解物联合补阳还五汤合虫藤饮对急性脑梗死患者炎性反应介质和神经功能的影响‍［J］. 现代中西医结合杂志， 2021， 30（28）： 3151-3155.

[14] LEI Huabin， ZHANG Heng. The effects of quercetin hydrolysate combined with Buyang Huanwu Decoction and Chongteng Drink on inflammatory mediators and neurological function in patients with acute cerebral infarction‍［J］. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， 2021， 30（28）： 3151-3155.

[15] 饶明俐. 中国脑血管病防治指南 （五）‍［J］. 中风与神经疾病杂志， 2006， 23（3）： 260-263.

[16] RAO Mingli. Guidelines for prevention and treatment of cerebrovascular diseases in China （part 5）‍［J］. Journal of Apoplexy and Nervous Diseases， 2006， 23（3）： 260-263.

[17] 刘前， 邓倩， 周静， 等. 依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗老年急性脑梗死的临床疗效及对脑血流动力学的影响‍［J］. 中国老年学杂志， 2023， 43（2）： 276-279.

[18] LIU Qian， DENG Qian， ZHOU Jing， et al. The clinical efficacy of edaravone combined with atorvastatin in the treatment of elderly acute cerebral infarction and its impact on cerebral hemodynamics‍［J］. Chinese Journal of Gerontology， 2023， 43（2）： 276-279.

[19] 李祥欣， 刘义锋， 温昌明， 等. 曲克芦丁脑蛋白水解物联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床研究‍［J］. 现代药物与临床， 2022， 37（8）： 1822-1826.

[20] LI Xiangxin， LIU Yifeng， WEN Changming， et al. Clinical study on troxerutin and cerebroprotein hydrolysate combined with alteplase in treatment of acute cerebral infarction‍［J］. Drugs & Clinic， 2022， 37（8）： 1822-1826.

[21] 张磊， 刘建民. 美国国立卫生研究院卒中量表‍［J］. 中华神经外科杂志， 2014， 30（1）： 79.

[22] ZHANG Lei， LIU Jianmin. National institute of health stroke scale‍［J］. Chinese Journal of Neurosurgery， 2014， 30（1）： 79.

[23] ZHIYAN H， NIN L， BAOYUN C， et al. Rehabilitation nursing for cerebral stroke patients within a suitable recovery empty period‍［J］. Iran J Public Health， 2017， 46（2）： 180-185.

[24] 郭新年， 口锁堂， 刘帮健. 基于Nrf2-ARE通路探讨黄芪桂枝五物汤对急性脑梗死治疗后缺血再灌注损伤的保护效应与机制‍［J］. 中国医院用药评价与分析， 2023， 23（10）： 1190-1194.

[25] GUO Xinnian， KOU Suotang， LIU Bangjian. Protective effect and mechanism of Huangqi Guizhi Wuwu Decoction on ischemia reperfusion injury after treatment of acute cerebral infarction based on Nrf2-ARE pathway‍［J］. Evaluation and Analysis of Drug-Use in Hospitals of China， 2023， 23（10）： 1190-1194.

[26] 张玉霜， 龚浠平， 董志远. 对比增强经颅多普勒超声检查阳性的隐源性卒中临床分析‍［J］. 医学影像学杂志， 2020， 30（4）： 694-697.

[27] ZHANG Yushuang， GONG Xiping， DONG Zhiyuan. Clinical analysis of cryptogenic stroke with positive contrast-enhanced transcranial Doppler‍［J］. Journal of Medical Imaging， 2020， 30（4）： 694-697.

[28] 侯晓君， 田春博， 潘成利， 等. 丁苯酞应用于rt-PA静脉溶栓脑卒中的疗效性和安全性分析‍［J］. 中风与神经疾病杂志， 2020， 37（8）： 716-719.

[29] HOU Xiaojun， TIAN Chunbo， PAN Chengli， et al. Efficacy and safety of butylphthalide combined with rt-PA injection on patients with acute cerebral infarction‍［J］. Journal of Apoplexy and Nervous Diseases， 2020， 37（8）： 716-719.

[30] 王国芳， 高扬， 谭龙娇. 吡拉西坦联合阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死患者神经功能、脑血流动力学及血清Lp-PLA2水平的影响‍［J］. 武警后勤学院学报： 医学版， 2021， 30（6）： 22-25.

[31] WANG Guofang， GAO Yang， TAN Longjiao. Effects of piracetam combined with alteplase intravenous throm-bolysis on neurological function， cerebral hemodynamics and serum Lp-PLA2 level in patients with acute cerebral infarction‍［J］. Journal of Logistics University of PAP： Medical Sciences， 2021， 30（6）： 22-25.

[32] 宋凯英. rt-PA静脉溶栓联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗溶栓时间窗外急性脑梗死的临床效果‍［J］. 河南医学研究， 2020， 29（2）： 309-311.

[33] SONG Kaiying. The clinical effect of rt-PA intravenous thrombolysis combined with troxerutin brain protein hydrolysate in the treatment of acute cerebral infarction outside the thrombolysis window‍［J］. He’‍nan Medical Research， 2020， 29（2）： 309-311.

[34] 张世坤， 唐璐， 徐小杰， 等. 胡桃夹综合征血流动力学的血管建模研究‍［J］. 中国全科医学， 2022， 25（27）： 3409-3414.

[35] ZHANG Shikun， TANG Lu， XU Xiaojie， et al. Vascular modeling study on hemodynamics of nutcracker syndrome‍［J］. Chinese General Practice， 2022， 25（27）： 3409-3414.

[36] 朱睿奇， 朱凯. 银杏叶联合丁苯酞注射液对老年急性脑梗死患者炎性因子、血流动力学和氧化应激反应的影响‍［J］. 中国老年学杂志， 2023， 43（21）： 5146-5149.

[37] ZHU Ruiqi， ZHU Kai. The effects of ginkgo biloba leaves combined with butylphthalein injection on inflammatory factors， hemodynamics， and oxidative stress response in elderly patients with acute cerebral infarction‍［J］. Chinese Journal of Gerontology， 2023， 43（21）： 5146-5149.

[38] 杨月君， 孙坤钰， 余兰， 等. 缺血性脑卒中患者血清dp-ucMGP、骨钙素水平与颈内动脉颅内段钙化的相关性‍［J］. 疑难病杂志， 2023， 22（7）： 708-713.

[39] YANG Yuejun， SUN Kunyu， YU Lan， et al. The correlation between serum dp-ucMGP， osteocalcin levels and intracranial calcification of the internal carotid artery in patients with ischemic stroke‍［J］. Chinese Journal of Difficult and Complicated Cases， 2023， 22（7）： 708-713.

基金资助

2021年沧州市科技计划自筹经费项目(213106129)