通络散联合甲钴胺对化疗后周围神经损伤患者周围神经毒性改善情况及MCV、SCV的影响

Improvement of Tongluo Powder combined with mecobalamin on peripheral neurotoxicity in patients with chemotherapy-induced peripheral nerve injury and its impact on MCV and SCV

摘要

目的 分析通络散联合甲钴胺对化疗后周围神经损伤（peripheral nerve injurys，PNIs）患者周围神经毒性改善情况及运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）、感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）的影响。 方法 选取2022年6月—2023年6月收治的110例化疗后的PNIs患者作为研究对象，用随机数字表法分为联合组和西药组，每组55例。西药组口服甲钴胺，联合组在此基础上加服自拟通络散。主要终点指标为外周神经毒性等级、MCV和SCV，次要终点指标为模拟疼痛量表（visual analogue scale，VAS）评分、数字麻木感积分、总神经病变评分量表（total neuropathy score，TNS）评分、神经毒性患者生活质量评价量表（FACT/GOG-Ntx）评分和安全性指标，比较治疗前后2组患者上述指标的变化并统计差异。 结果 联合组的总有效率（96.36%）高于西药组（81.82%），P<0.05。治疗后2组的VAS、数字麻木感积分、TNS评分、FACT/GOG-Ntx评分均低于治疗前（P<0.05）。治疗后联合组的VAS评分、数字麻木感积分、TNS评分、FACT/GOG-Ntx评分均低于西药组（P<0.05）。治疗后2组的正中神经、腓肠神经MCV、SCV均快于治疗前；治疗后联合组的正中神经、腓肠神经MCV、SCV均快于西药组（P<0.05）。治疗后2组的神经毒性分级优于治疗前，且联合组的神经毒性分级优于西药组（P<0.05）。2组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 通络散联合甲钴胺治疗化疗后PNIs患者的临床疗效较好，其可改善患者的周围神经毒性，提高MCV、SCV及患者的生活质量。

Abstract

Objective To analyze the effects of Tongluo Powder combined with mecobalamin on peripheral neurotoxicity and motor nerve conduction velocity （MCV） and sensory nerve conduction velocity （SCV） in patients with peripheral nerve injury （PNI） following chemotherapy. Methods From June 2022 to June 2023， 110 patients with PNI after chemotherapy were randomly assigned to a combination group and a western medicine group by using a random number table method， with 55 patients in each group. The western medicine group received oral mecobalamin， while the combination group received Tongluo Powder in addition to mecobalamin. The primary outcomes were neurotoxicity grading， MCV， and SCV. The secondary endpoints included visual analogue pain scale （VAS）， digital numbness score， total neuropathy scale （TNS） score， quality of life assessment scale for neurotoxicity patients （FACT/GOG-Ntx） score， and safety parameters. Changes in these indices were compared between the 2 groups before and after treatment， and differences were statistically analyzed. Results The total effective rate in the combination group （96.36%） was higher than that in the western medicine group （81.82%）， P<0.05. Post-treatment， the VAS score，digital numbness score， TNS score， and FACT/GOG-Ntx score were lower in both groups compared with pre-treatment levels （P<0.05）. After treatment， the VAS score， digital numbness， TNS score and FACT/GOG-Ntx scores of the combination group were lower than those of the western medicine group （P<0.05）. MCV and SCV of the median and sural nerves were higher post-treatment in both groups （P<0.05）. After treatment， the MCV and SCV of median nerve and sural nerve in the combined group were faster than those in the western medicine group （P<0.05）. The neurotoxicity grading of the 2 groups after treatment was better than that before treatment （P<0.05）. After treatment， the neurotoxicity classification of the combined group was better than that of the western medicine group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Tongluo Powder and mecobalamin demonstrates significant clinical efficacy in patients with PNI after chemotherapy. This regimen effectively improves peripheral neurotoxicity，enhances MCV and SCV，and improves quality of life.

关键词

通络散 / 甲钴胺 / 周围神经损伤 / 周围神经毒性 / 运动神经传导速度 / 感觉神经传导速度

Key words

Tongluo Powder / mecobalamin / peripheral nerve injury / peripheral neurotoxicity / motor nerve conduction velocity / sensory nerve conduction velocity

周围神经损伤（peripheral nerve injuries，PNIs）发生在大约3%的创伤患者中，可导致患者发生从轻微不适到肢体瘫痪、截肢等的生理功能后果^［1］。由化疗药物引起的PNIs是恶性肿瘤治疗中较为常见的不良反应。PNIs会导致神经性疼痛和功能障碍，受损的神经会自发再生，但受神经间隙大小、神经瘤和瘢痕组织形成的限制^［2］。目前多数PNIs需要手术修复，且尚无标准的药物治疗方案，因此寻找合适的治疗方案对PNIs的诊治具有重要意义。甲钴胺是蛋氨酸合酶的辅助因子，可减少线粒体碎裂和氧化应激，抑制细胞内过氧化物的产生^［3］。研究发现，甲钴胺与普瑞巴林或度洛西汀联合使用可明显减轻患者的疼痛，改善患者触觉、温度敏感性，对疼痛性糖尿病神经病变的治疗具有较好的效果^［4］。糖尿病神经病变患者口服甲钴胺1个月，神经生理参数、泌汗功能、疼痛评分和生活质量均有改善^［5］。但甲钴胺对化疗后PNIs患者的治疗作用仍有待研究。活血通络类中药具有促进周围神经再生的作用，其可能是通过改善微循环，抑制炎症反应、抗氧化、提高机体免疫能力而发挥作用^［6］。研究发现，归芍通络散能明显提高糖尿病PNIs患者的运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）、感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV），减轻临床症状，有效治疗PNIs^［7］。通络散足浴治疗糖尿病PNIs效果较好，可促进患者神经功能恢复，有效缓解患者的症状^［8］。但通络散治疗化疗后PNIs患者的疗效尚未证实。通络散联合甲钴胺治疗化疗后PNIs患者的报道较少。因此，本研究探究通络散联合甲钴胺对化疗后PNIs患者周围神经毒性的改善情况及对患者MCV、SCV的影响。

1 一般资料

选取2022年6月—2023年6月收治的110例胃癌、结直肠癌化疗后的PNIs患者作为研究对象。从随机数字表获得随机数，并做升序处理，将前55个随机数对应的患者编入联合组，其余55例患者编入西药组。2组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合PNIs的相关诊断标准^［9］；②中医诊断辨证分型为阳虚血瘀型^［10］；③已完成化疗；④Karnofsky功能状态评分（Karnofsky Performance Status，KPS）>50分；⑤自愿参加本研究并签署同意书；⑥预计生存期>3个月；⑦肝、肾功能正常。

排除标准：①伴有血液系统疾病者；②对本研究使用的药物过敏者；③伴有其他神经系统疾病者；④伴有糖尿病者；⑤曾接受相关治疗者；⑥中途出现严重病情变化或转用其他治疗者；⑦肿瘤导致PNIs者；⑧依从性差，中途退出者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均采用相同化疗方案进行治疗，第1天静脉注射奥沙利铂（规格为20 mL∶100 mg，山东新时代药业有限公司），65 mg·m^-2，口服卡培他滨（规格为0.5 g，江苏恒瑞医药股份有限公司）2周，每日2次，1 250 mg·m^-2。停药1周。服药2周，停药1周，3周为1次化疗，共化疗6次。

对所有患者实施常规干预措施。西药组口服甲钴胺（规格为0.5 mg，上海新亚药业闵行有限公司），每日3次，每次0.5 mg。联合组在此基础上加服自拟通络散（透骨草15 g，制川乌3 g，老鹳草15 g，淫羊藿15 g，细辛2 g），水煎内服，每日1次，每次1剂。2组均以30 d为1个疗程，均连续治疗2个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

参照《中药新药临床研究指导原则》^［10］拟定疗效评价标准。对患者的皮肤麻木、刺痛、感觉减退等症状进行评分，并计算症候疗效评分。疗效评分=［（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］×100%。疗效评分为85%~99%为显效，疗效评分为55%~<85%为有效，疗效评分<55%为无效。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 疼痛

采取视觉模拟疼痛量表（visual analogue scale，VAS）评价2组患者治疗前后的神经疼痛情况，分值越高表示疼痛程度越严重^［11］。

2.2.3 麻木感觉情况

采取数字麻木分级评定法评价患者的麻木感觉，分值越高表示麻木感越严重^［12］。

2.2.4 神经损伤程度

治疗前与治疗2个疗程后，采用MedeleSynergy肌电图仪测量2组患者的正中神经、腓肠神经MCV、SCV，速度越快表示神经损伤程度越轻^［13］；用总神经病变评分量表（total neuropathy score，TNS）评估周围神经损伤情况，分值越高表示神经损伤越严重^［14］。

2.2.5 生存质量

用美国癌症治疗功能评价系统针对肿瘤患者神经毒性拟定的生活质量评价量表（FACT/GOG-Ntx）对患者治疗前及治疗2个疗程后的生活质量进行评估，分值越高表示患者的生活质量越差^［13］。

2.2.6 外周神经毒性

外周神经毒性分级：无症状（0级）；腱反应消失，不影响功能（Ⅰ级）；感觉缺失，不影响日常生活活动但影响功能（Ⅱ级）；感觉缺失，影响日常生活活动（Ⅲ级）；长期感觉缺失，影响功能（Ⅳ级）^［15］。

2.2.7 不良反应

统计2组呕吐、皮疹、嗜睡、头晕等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。计数资料以“例（%）”表示，比较用χ² 检验；等级程度的组间比较采用Mann-Whitney U检验；计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

治疗后，联合组的总有效率（96.36%）高于西药组（81.82%），P<0.05。见表2。

3.2 VAS、数字麻木感积分的比较

治疗前，2组的VAS、数字麻木感积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的VAS、数字麻木感积分均低于治疗前（P<0.05），且联合组的VAS、数字麻木感积分均低于西药组（P<0.05）。见表3。

3.3 正中神经、腓肠神经MCV、SCV的比较

治疗前，2组的正中神经、腓肠神经MCV、SCV比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的正中神经、腓肠神经MCV、SCV均快于治疗前（P<0.05），且联合组的正中神经、腓肠神经MCV、SCV均快于西药组（P<0.05）。见表4、表5。

3.4 TNS评分的比较

治疗前，2组的TNS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的TNS评分均低于治疗前（P<0.05），且联合组低于西药组（P<0.05）。见表6。

3.5 FACT/GOG-Ntx评分的比较

治疗前，2组的FACT/GOG-Ntx评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的FACT/GOG-Ntx评分均低于治疗前（P<0.05），且联合组低于西药组（P<0.05）。见表7。

3.6 神经毒性分级的比较

治疗前，2组患者的神经毒性分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的神经毒性分级均优于治疗前（P<0.05），且联合组的神经毒性分级优于西药组（P<0.05）。见表8。

3.7 不良反应发生情况的比较

治疗期间西药组出现呕吐、皮疹、嗜睡、头晕各1例，不良反应发生率为7.27%。联合组出现皮疹1例，不良反应发生率为1.82%。2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表9。

4 讨论

铂类药物、紫杉醇等化疗药物可直接损伤周围神经系统，导致感觉、运动障碍，其可能与感觉神经元结合，导致毒性和氧化应激，还可能引起内皮糖萼损伤，增加血管通透性，破坏血管神经屏障周围微环境，进而导致PNIs进展^［16-17］。PNIs可导致神经鞘内血管破坏、出血和缺氧，可能加重炎症反应，增加血管通透性和加重神经内水肿^［1］。轻度PNIs可自发恢复，但对于其他更严重的损伤（如重度神经断裂、开放性损伤、神经缺损较大等）则需要及时进行手术干预。尽管目前显微外科技术已经取得了显著进步，但在许多情况下，手术治疗仍然存在一定的局限性，因此需要寻找更有效的诊断和治疗方法。

甲钴胺是维生素B₁₂的一种活性形式，已被认为对改善神经传导和神经性疼痛症状有益，其可有效提高PNIs患者的临床疗效和神经传导速度转归^［18］。LI Y等^［19］研究发现，在由化疗引起的PNIs患者中，采用甲钴胺联合曲克芦丁的治疗方式较单药对照组可显著降低神经病理评分、麻木刺痛评分和外周神经毒性分级，改善症状，提高患者的生活质量。MA Y等^［20］研究发现，甲钴胺联合中药能显著提高神经传导速度，修复神经，可有效治疗糖尿病PNIs。本研究采用甲钴胺治疗PNIs患者，其可能通过激活细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）途径，降低炎症因子的表达水平，从而发挥神经保护作用，减缓神经功能障碍^［21］。

中医认为，PNIs属痹症、痿症，由虚、寒、瘀、毒等因素导致，目前常采用益气通络、温经活血之法予以治疗，且具有一定效果^［22］。PNIs的发生主要源于药毒对肝脏功能的伤害，化疗导致不同形式的肝损伤，伤及肝阳，损伤正气，导致气血两虚、寒凝气滞，患者易出现冷痛、肢节麻木、畏寒心悸等症状，遇凉水或金属物品时诱发或加重，应归属寒邪范畴，寒邪直中少阴，经络、筋脉收缩而挛急，出现疼痛，恶寒，手足厥冷等，其治疗应以生肝阳、理气养血、消炎化瘀、通络舒筋为原则^{［15，22］}。透骨草有活血舒筋、除湿止痛的功效；制川乌能祛寒湿、补肝止痛；老鹳草有通络活血、祛风利湿的功效；淫羊藿能补肝肾、壮阳、益精强筋；细辛有祛风散寒、通窍止痛的功效。全方煎服可活血化瘀、益气通络。孙文博等^［23］研究发现，通络散治疗PNIs疗效显著，其能有效改善VAS、数字麻木感积分、FACT/GOG-Ntx评分和MCV、SCV，并减少不良反应，其可能通过抑制炎症因子表达发挥作用。刘娜等^［24］研究发现，通络散能明显提高PNIs的MCV、SCV，减轻炎症，改善患者的神经病变程度。这与本研究的结果相似。本研究中，联合组的总有效率高于西药组，表明通络散联合甲钴胺对化疗后PNIs患者的临床疗效较好。治疗后2组的VAS、数字麻木感积分、TNS评分、FACT/GOG-Ntx评分均低于治疗前。治疗后联合组的VAS、数字麻木感积分、TNS评分、FACT/GOG-Ntx评分均低于西药组。治疗后2组的正中神经、腓肠神经MCV、SCV均快于治疗前；治疗后联合组的正中神经、腓肠神经MCV、SCV均快于西药组。治疗后2组的神经毒性分级优于治疗前，且联合组的神经毒性分级优于西药组。表明通络散联合甲钴胺治疗化疗后PNIs的临床疗效较好，能显著改善患者的神经疼痛、麻木症状，减轻神经损伤，提高患者的生活质量。2组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明通络散联合甲钴胺治疗的安全性高。

综上所述，通络散联合甲钴胺治疗化疗后PNIs患者的临床疗效较好，可改善患者的周围神经毒性，提高MCV、SCV及患者的生活质量，为当前化疗后PNIs的预防和治疗提供参考。

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基金资助

衡水市科技计划项目(2022014044Z)