重组人尿激酶原联合替罗非班应用于急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术术后的效果

Efficacy of rhPro-UK combined with tirofiban in the treatment of acute myocardial infarction after PCI

摘要

目的 观察重组人尿激酶原（recombinant human urokinase pro-gen，rhPro-UK）联合替罗非班应用于急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary in-tervention，PCI）术后的效果。 方法 选取2019年1月—2023年12月行PCI治疗的急性心肌梗死患者120例作为研究对象，用随机数字表法分为2组，每组60例。常规组术中给予替罗非班治疗，联合组术中给予rhPro-UK联合替罗非班治疗。比较2组的靶血管心肌梗死溶栓治疗心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级、血浆纤溶因子、外周血内皮细胞特异性分子1（Endocan）、miR-495、心功能、梗死相关动脉血流速度及主要不良心血管事件（majoradverse cardiac events，MACE）发生率。 结果 联合组术后24 h的靶血管TIMI血流分级优于常规组（P<0.05）。2组术前血浆纤溶因子、Endocan、miR-495表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；2组术后24 h的人组织纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）、Endocan、miR-495表达水平均较术前升高，人纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、血浆组织因子（tissue factor，TF）均较术前降低（P<0.05）；联合组术后24 h的tPA、miR-495的表达水平均高于常规组，PAI-1、TF、Endocan均低于常规组（P<0.05）。2组术前心功能、梗死相关动脉血流速度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；2组术后7 d的左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心脏指数（cardiac index，CI）、舒张期最大血流速度（diastolic maximum blood flow velocity，DPV）、舒张期平均血流速度（diastolic mean blood flow velocity，DMV）均较术前升高，左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）均较术前降低（P<0.05）；联合组术后7 d的LVEF、CI均高于常规组，LVEDD、LVESD均低于常规组（P<0.05）。联合组的MACE发生率低于常规组（P<0.05）。 结论 rhPro-UK联合替罗非班治疗急性心肌梗死可调节机体纤溶因子，提高miR-495的表达水平，降低Endocan水平，改善心功能，减少MACE的发生。

Abstract

Objective To observe the efficacy of recombinant human urokinase pro-gen （rhPro-UK） combined with tirofiban in acute myocardial infarction （AMI） after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods A total of 120 patients with AMI who underwent PCI from January 2019 to December 2023 were selected and divided into 2 groups by using randomized numerical table method， 60 cases in each. The conventional group received tirofiban treatment during the operation， while the combined group received rhPro-UK combined with tirofiban treatment. Thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） blood flow grading， plasma fibrinolytic factors， peripheral blood endothelial cell-specific molecule 1 （Endocan）， miR-495， cardiac function， infarction-related arterial blood flow velocity， and major adverse cardiovascular events （MACE） were compared between the 2 groups. Results The 24-hour postoperative target vessel TIMI flow grading was significantly better in the combined group than in the conventional group （P<0.05）. The preoperative levels of plasma fibrinolytic factors， endocan， and miR-495 did not show statistically significant difference between the 2 groups （P>0.05）. Postoperatively at 24 hours， tissue-type plasminogen activator （tPA）， Endocan， and miR-495 levels were higher than preoperative levels in both groups， while plasminogen activator inhibitor-1 （PAI-1） levels were higher than preoperative levels （P<0.05）. In the combined group， tPA and miR-495 levels were significantly higher than in the conventional group， while PAI-1， tissue factor （TF）， and endocan levels were significantly lower （P<0.05）. Preoperative comparisons of cardiac function and infarct-related arterial blood flow velocity showed no significant difference between the 2 groups （P>0.05）. At 24 hours postoperatively， left ventricular ejection fraction （LVEF）， cardiac index （CI）， diastolic peak velocity （DPV）， and diastolic mean velocity （DMV） were significantly higher in the combined group than that in the conventional group （P<0.05）. Left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD） and left ventricular end-systolic dimension （LVESD） were significantly lower in the combined group （P<0.05）. At 7 days postoperatively， LVEF and CI were significantly higher in the combined group compared to the conventional group， while LVEDD and LVESD were significantly lower （P<0.05）. The incidence of MACE was significantly lower in the combined group compared to the conventional group （P<0.05）. Conclusion The combination of rhPro-UK and tirofiban in the treatment of AMI can regulate fibrinolytic factors， increase miR-495 expression， reduce endocan levels， improve cardiac function， and decrease the occurrence of MACE.

关键词

重组人尿激酶原 / 替罗非班 / 急性心肌梗死 / 经皮冠状动脉介入术 / 主要不良心血管事件

Key words

recombinant human urokinase pro-gen / tirofiban / acute myocardial infarction / percutaneous coronary intervention / major adverse cardiovascular events

急性心肌梗死是常见的冠脉综合征之一，是由冠状动脉闭塞引起心肌缺血、缺氧和坏死所致，发病急、进展快，可能导致恶性心律失常、心力衰竭或心源性休克等严重后果^［1］。内皮细胞特异性分子1（endothelial cell specific molecule 1，Endocan）激活后可触发下游信号通路，导致血管内皮功能损害^［2］。miR-495是一种具有心血管保护作用的微小RNA，可改善心肌微循环，保护内皮细胞^［3］。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗急性心肌梗死的常用方法，可迅速开通梗阻的血管，恢复心肌血流灌注。PCI术中还可联合抗凝、抗栓药物进行辅助治疗，以保障PCI治疗效果^［4］。替罗非班是一种抗血小板药物，可抑制血小板黏附、聚集，防止支架内血栓形成^［5］。重组人尿激酶原（recombinant human prourokinase，rhPro-UK）是一种新型溶栓药物，可特异性溶解纤维蛋白，溶栓作用持久，且具有特异性，出血性不良反应发生风险低^［6］。本研究探究rhPro-UK联合替罗非班对急性心肌梗死PCI术后患者外周血Endocan、miR-495表达的影响。

1 一般资料

选取2019年1月—2023年12月在我院行PCI治疗的急性心肌梗死患者120例作为研究对象，用随机数字表法分为2组，每组60例。常规组：男性33例，女性27例；年龄为35~75岁，平均（58.45±8.56） 岁；发病至PCI时间为1~6 h，平均（4.28±0.57） h；合并高血压25例，高血脂症21例，糖尿病10例。联合组：男性31例，女性29例；年龄为32~75岁，平均（57.94±9.01） 岁；发病至PCI时间为1~6 h，平均（4.31±0.52） h；合并高血压23例，高血脂症25例，糖尿病12例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》^［7］中急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）的相关标准；②符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》^［8］中PCI的适应证，且无禁忌证，所有患者均在发病6 h内完成PCI；③40岁≤年龄≤80岁；④Killip分级<Ⅲ级；⑤首次发病；⑥了解本研究内容，并自愿签署同意书。

排除标准：①存在未控制的严重高血压、糖尿病；②存在恶性肿瘤；③存在精神疾病；④存在心源性休克；⑤存在自身免疫及肝、肾功能疾病；⑥具有抗血小板聚集治疗禁忌；⑦存在重度心肺功能不全。

2 方法

2.1 治疗方法

在PCI术前，2组患者均服用300 mg阿司匹林（规格为100 mg，沈阳奥吉娜药业有限公司）和600 mg氯吡格雷［规格为75 mg，赛诺菲（杭州）制药有限公司］，术后继续每日服用100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷超过1年。使用桡动脉穿刺并注射100~120 IU·kg^-1的肝素，活化部分凝血活酶时间维持在250~350 s。术中使用单轨式双腔微导管和替罗非班进行治疗，靶向灌注导管向犯罪血管远端注入0.25 mL·kg^-1替罗非班。联合组加用rhPro-UK 50 mg（规格为5 mg，上海天士力药业有限公司）。

2.2 观察指标

2.2.1 靶血管TIMI血流分级^［9］

于术后24 h对2组的靶血管TIMI血流分级进行评估。0级：无血流；1级：无法到达远端血管；2级：可到达远端血管但时间缓慢；3级：可正常到达远端血管。

2.2.2 实验室指标

于术前、术后24 h，抽取2组患者的外周静脉血标本5 mL，4 ℃静置30 min，以3 000 r·min^-1离心10 min，取血清，用酶联免疫吸附试验检测人组织纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）、Endocan、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、血浆组织因子（tissue factor，TF），检测仪器为MR-96A型酶标仪（深圳迈瑞医疗电子股份有限公司），试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。另取1份外周血标本3 mL，提取外周血RNA［试剂盒购自天根生化科技（北京）有限公司］，采用miRcDNA第一链合成试剂盒（湖南艾科瑞生物工程有限公司）将miR反转录为cDNA，采用miR荧光定量检测试剂盒［天根生化科技（北京）有限公司］、miR-495或内参U6的特异性引物配制PCR反应体系。在PCR仪上进行荧光定量PCR反应，采用-△△Ct计算miR-495的表达水平。

2.2.3 心功能和梗死相关动脉血流速度

2组患者均于术前、术后7 d采用超声心动图检测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心脏指数（cardiac index，CI）、舒张期最大血流速度（maximum diastolic blood flow velocity，DPV）、舒张期平均血流速度（average diastolic blood flow velocity，DMV）、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD），检测仪器为飞利浦ClearVue 850型彩色多普勒超声诊断系统。

2.2.4 主要不良心血管事件（majoradverse cardiac events，MACE）

随访6个月，记录2组患者发生再发心肌梗死、心律失常、心力衰竭、再发心绞痛、心源性死亡的情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。Shapiro-Wilk法检验计量资料符合正态性，用（\overline{x}\pm s）描述，比较用t检验；计数资料用“例（%）”表示，比较用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 靶血管TIMI血流分级的比较

联合组的靶血管TIMI血流分级优于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 血浆纤溶因子的比较

术前，2组血浆纤溶因子比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后24 h，2组的tPA均较术前升高，且联合组均高于常规组（P<0.05）；PAI-1、TF均较术前降低（P<0.05），且联合组均低于常规组（P<0.05）。见表3。

3.3 Endocan、miR-495表达水平的比较

术前，2组的Endocan、miR-495表达水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后24 h，2组的Endocan、miR-495表达水平均较术前升高，且联合组术后24 h时的miR-495表达水平高于常规组，Endocan低于常规组（P<0.05）。见表4。

3.4 心功能的比较

术前，2组心功能指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后7 d，2组的LVEF、CI均较术前升高，且联合组的LVEF、CI均高于常规组（P<0.05）；LVEDD、LVESD较术前均降低，且联合组均低于常规组（P<0.05）。见表5。

3.5 梗死相关动脉血流速度的比较

术前，2组梗死相关动脉血流速度比较差异均无统计学意义（P>0.05）。术后7 d，2组的DPV、DMV较术前均升高，且联合组均高于常规组（P<0.05）。见表6。

3.6 MACE发生率的比较

联合组的MACE发生率低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表7。

4 讨论

流行病学调查发现，中国城市人口急性心肌梗死的死亡率为58.69/10万，农村人口急性心肌梗死的死亡率为74.72/10万^［10］。PCI是目前临床治疗急性心肌梗死的有效方法，可通过置入球囊或支架扩张冠状动脉梗死段，恢复心肌血流灌注，从而挽救濒死的心肌细胞^［11］。但PCI术中球囊或支架置入、扩张等操作可引起冠状动脉血管内皮损伤、动脉粥样硬化斑块脱落、微血栓形成等，可引起无复流或慢复流、支架内血栓形成等问题，影响PCI治疗效果^［12］。替罗非班是一种抗血小板药物，能有效抑制血栓形成，常用于PCI术的辅助治疗^［13］。rhPro-UK是尿激酶前体药物，不仅具有良好的抗栓作用，且导致出血性不良反应的风险小^［14］。薛彬等^［15］研究发现，rhPro-UK可加速冠状动脉血运和心功能的恢复，预防靶血管无复流、慢复流的发生。

本研究中，联合组治疗后靶血管TIMI血流分级优于常规组。2组术后7 d的LVEF、CI、DPV、DMV较术前均升高，LVEDD、LVESD较术前均降低；联合组术后7 d的LVEF、CI均高于常规组，LVEDD、LVESD均低于常规组。联合组的MACE发生率低于常规组。上述结果表明，rhPro-UK联合替罗非班治疗急性心肌梗死可改善冠状动脉血流灌注和心功能，减少MACE的发生。这与薛彬等^［15］的研究结果基本一致。替罗非班通过可逆性地拮抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体，阻止纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集和血栓生成^［16］。rhPro-UK可选择性地激活血栓纤维蛋白中的纤溶酶原而促进血栓溶解，因此导致出血性不良反应的风险较小^［17］。rhPro-UK与替罗非班联合应用时可产生协同增效的作用，通过不同的作用机制促进血栓溶解、预防血栓形成，使冠状动脉更好的再通，从而改善冠状动脉血流灌注和心功能，降低MACE的发生风险。

纤溶异常对血栓形成至关重要。血浆中的tPA激活纤溶酶原变为纤溶酶，帮助血栓溶解，而PAI-1抑制这一激活过程，促进血栓形成。另外，跨膜糖蛋白TF通过激活凝血因子Ⅶ，触发外源性凝血路径^［18］。Endocan是由血管内皮细胞合成的硫酸盐蛋白聚糖，其水平与内皮功能障碍、炎症反应有关。急性冠脉综合征患者动脉粥样硬化斑块不稳定，血管内皮受损，因此血中Endocan水平升高^［19］。miR-495是一种微小RNA，可通过下调增殖细胞核抗原而抑制血管内皮细胞增殖，miR-495低表达时血管内皮细胞异常增殖，从而加重心血管损伤^［20］。本研究发现，2组术后24 h的tPA、Endocan、miR-495表达水平较术前均升高，PAI-1、TF较术前均降低；联合组术后24 h的tPA、miR-495表达水平均高于常规组，PAI-1、TF、Endocan均低于常规组。表明rhPro-UK联合替罗非班治疗急性心肌梗死可调节机体纤溶因子，从而抑制血栓形成。这是由于rhPro-UK可与血栓中纤维蛋白结合，转化为双链尿激酶，更好地调节血浆纤溶因子，具有更强的溶栓能力。同时可提高miR-495的表达水平，降低Endocan水平。这是其改善PCI术治疗效果、减少MACE的重要机制。

综上所述，rhPro-UK联合替罗非班治疗急性心肌梗死可调节机体纤溶因子，提高miR-495的表达水平，降低Endocan水平，改善心功能，减少MACE的发生。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81700447)