不同浓度丙氨酰谷氨酰胺肠外营养对重症肺炎合并肠道功能衰竭患者营养状态及免疫功能的影响

Effects of different concentrations of alanyl-glutamine parenteral nutrition on nutritional status and immune function in patients with severe pneumonia and intestinal function failure

摘要

目的 探究不同浓度丙氨酰谷氨酰胺（alanyl-glutamine，Ala-Gln）肠外营养对重症肺炎合并肠道功能衰竭患者营养状态及免疫功能的影响。 方法 选取2022年1月—2024年5月收治的重症肺炎并肠道功能衰竭患者238例作为研究对象，均给予全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）治疗，并用随机数字表法分为A组（不含Ala-Gln，n=80）、B组（低浓度Ala-Gln：8 g，n=79）、C组（高浓度Ala-Gln：15 g，n=79）。比较3组的治疗有效率，治疗前后的健康状况评分［慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、微型营养量表（mini-nutrition assessment，MNA）］、营养指标［肱三头肌皮褶厚度、白蛋白（albumin，ALB）、前白蛋白（prealbumin，PAB）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）］、血气指标［动脉血氧分压（partial pressure of arterial oxygen，PaO₂）、血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO₂）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）］、炎症因子［血清4-羟基壬烯醛（serum 4-hydroxynonenal，4-HNE）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］、免疫功能指标［免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、CD3⁺、CD4⁺/CD8⁺］。 结果 A组的治疗有效率为87.50%，B组为94.93%，C组为98.73%，A组和C组比较差异有统计学意义（P<0.05）；B组、C组的APACHEⅡ和CPIS评分均低于A组，且C组低于B组；B组、C组的MNA值均高于A组，且C组高于B组（P<0.05）；B组、C的肱三头肌皮褶厚度、ALB、PAB、Hb均高于A组（P<0.05），且C组均高于B组（P<0.05）；B组、C组的SaO₂、PaCO₂水平均显著高于A组，C组均高于B组（P<0.05），PaO₂水平低于A组（P<0.05），且C组低于B组（P<0.05）；B组、C组的4-HNE、IL-6、CRP含量均显著低于A组，C组均低于B组（P<0.05）；B组、C组的IgG、IgM、CD3⁺水平及CD4⁺/CD8⁺值均显著高于A组，且C组均高于B组。 结论 含Ala-Gln的TPN治疗能改善重症肺炎患者的营养状态及免疫功能，高浓度Ala-Gln的改善效果更显著。

Abstract

Objective To explore the effects of different concentrations of alanyl-glutamine （Ala-Gln） parenteral nutrition on nutritional status and immune function in patients with severe pneumonia and intestinal function failure. Methods A total of 238 patients with severe pneumonia and intestinal function failure were enrolled between January 2022 and May 2024， and all were treated with total parenteral nutrition （TPN）. According to random number table method， they were divided into group A （no Ala-Gln， n=80）， group B （low-concentration Ala-Gln： 8 g， n=79） and group C （high-concentration Ala-Gln： 15 g， n=79）. The response rate of treatment， health status ［acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ）， clinical pulmonary infection score （CPIS）， and mini-nutritional assessment （MNA）］， nutritional indexes ［triceps skinfold thickness， albumin （ALB）， prealbumin （PAB）， and hemoglobin （Hb）］， blood gas indexes ［partial pressure of arterial oxygen （PaO₂）， arterial oxygen saturation （SpO₂）， and partial pressure of carbon dioxide （PaCO₂）］， inflammatory factors ［serum 4-hydroxynonenal （4-HNE）， interleukin-6 （IL-6）， and C-reactive protein （CRP）］ and immune function indexes ［immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin M （IgM）， CD3⁺， and CD4⁺/CD8⁺］ were compared among the 3 groups before and after treatment. Results The effective rates of group A， group B and group C were 87.50%， 94.93%， 98.73%， respectively， and there was a significant difference between group A and group C （P<0.05）. In group A， group B and group C， the scores of APACHE Ⅱ and CPIS were gradually decreased， while MNA was gradually increased （P<0.05）. In group A， group B and group C， triceps skinfold thickness， the levels of ALB， PAB and Hb were gradually increased （P<0.05）， levels of SaO₂ and PaCO₂ were gradually increased （P<0.05）， PaO₂ was gradually decreased （P<0.05）， levels of 4-HNE， IL-6 and CRP were gradually decreased （P<0.05）， and the levels of IgG， IgM， CD3⁺ and CD4⁺/CD8⁺ were gradually increased. Conclusion TPN with Ala-Gln can improve nutritional status and immune function in patients with severe pneumonia， and high-concentration Ala-Gln has more significant improvement effect.

关键词

丙氨酰谷氨酰胺 / 重症肺炎 / 肠道功能衰竭 / 营养状态 / 免疫功能

Key words

alanine-glutamine / severe pneumonia / intestinal function failure / nutritional status / immune function

重症肺炎是呼吸内科常见的严重肺部感染，它涉及肺泡、肺间质和终末气道的严重炎症反应^［1-2］。患者往往以肺外症状为初发表现，由于呼吸系统和循环系统的功能障碍，会引发一连串的病理生理变化。重症肺炎患者多数年龄较大，常伴有多种基础疾病，免疫力较弱，加之新病原微生物的不断出现，可能因缺血再灌注损伤、炎症介质和内毒素的影响、谷氨酰胺（glutamine，Gln）缺乏、肠道微生态失衡等因素，导致胃肠功能障碍，进而加剧全身性炎症反应。中医认为，肺负责呼吸和水液代谢，而肠道则负责消化吸收和排泄，两者共同参与水液代谢的调节，因此主张肺与肠道同治^［3］。现代医学研究发现，重症肺炎与肠道损伤之间可能形成恶性循环^［4］。因此，在重症肺炎的治疗中，维护肠道功能是至关重要的一环^［5］。全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）^［6］作为一种营养支持疗法，能够为患者提供必要的营养素。氨基酸注射液已被广泛用于临床^［7］，Gln是体内含量丰富的游离氨基酸之一，对肠黏膜细胞具有营养作用，有助于肠道功能的恢复，被誉为“免疫系统的燃料”^［8］。然而，由于Gln在水中的溶解度低且不稳定，故常规的肠外和肠内营养液中通常不包含Gln。丙氨酰谷氨酰胺（alanyl-glutamine，Ala-Gln）的水溶性好，能在体内分解为Gln和丙氨酸，为高效补充Gln提供了可能。本研究探讨不同浓度的Ala-Gln在肠外营养中对重症肺炎合并肠道功能衰竭患者的临床效果，及对患者营养状态、血气分析结果、炎症水平及免疫状态等方面的影响，旨在为重症肺炎患者的治疗提供参考。

1 一般资料

选取2022年1月—2024年5月收治的重症肺炎合并肠道功能衰竭患者238例作为研究对象，采用随机数字表法分为A组（n=80）、B组（n=79）、C组（n=79），3组的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。所有患者均自愿签署研究知情同意书。

纳入标准：①符合《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》^［9］及《重症患者肠道功能障碍ESICM推荐意见》^［10］中的诊断标准；②年龄为50~79岁；③无意识障碍。

排除标准：①既往有精神病史；②合并其他肺部疾病；③合并免疫系统疾病。

2 方法

2.1 治疗方法

A组：持续进行生化、血气等监测，使用抗生素，维持水电解质和酸碱平衡，进行机械通气。TPN所用营养混合液包含脂肪乳氨基酸、葡萄糖注射液、葡萄糖酸钙、脂肪乳注射液、10%氯化钾、胰岛素、维生素等成分。

B组：在A组治疗的基础上添加低浓度Ala-Gln（规格为100 mL∶20 g，华瑞制药有限公司），将8 g Ala-Gln溶解于300 mL复方氨基酸中，静脉滴注，每日1次。

C组：在A组治疗的基础上添加高浓度Ala-Gln，将15 g Ala-Gln溶解于300 mL复方氨基酸中，静脉滴注，每日1次。

3组均连续治疗3周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

于治疗结束后，评估3组的临床疗效。显效：腹痛及呕吐等临床症状完全消失或基本缓解，且肠道功能大幅改善；有效：腹痛和呕吐等临床症状部分缓解，且肠道功能部分改善；无效：腹痛和呕吐等临床症状未改善或加重，肠道功能恶化。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 健康状况评分

于治疗前和治疗结束后，评估患者的健康状况。慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）^［11］评分：总分为71分，分值与健康状况呈反比；临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）^［12］：评估患者的临床症状，总分为12分，分值与病情程度呈正比。微型营养量表微型营养量表（mini-nutrition assessment，MNA）：包括人体测量、饮食评价、整体评定及自我评定3个维度，总分为30分，MNA值>24分表示营养状态良好，17分≤MNA值≤23.5分表示潜在营养不良，MNA值<17分表示营养不良。

2.2.3 营养指标

于治疗开始前及治疗结束后1 d，测量3组患者的肱三头肌皮褶厚度，并采集患者空腹静脉血，使用BS 2000M型全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测白蛋白（albumin，ALB）、前白蛋白（prealbumin，PAB）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平。

2.2.4 血气指标

于治疗开始前及治疗结束后1 d，使用PT1000型血气分析仪（武汉明德生物科技股份有限公司）检测3组的动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO₂）、动脉血分压（partial pressure of arterial oxygen，PaO₂）、血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）。

2.2.5 炎症因子

于治疗开始前及治疗结束后1 d，采集患者清晨空腹静脉血，离心后取血清，用ELISA试剂盒（武汉默沙克生物科技有限公司）测定血清4-羟基壬烯醛（serum 4-hydroxynonenal，4-HNE）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）含量。

2.2.6 免疫功能指标

于治疗开始前及治疗结束后1 d，采集患者空腹静脉血，用ELISA对免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平进行定量；用C6 PLUS型流式细胞仪（美国Becton，Dickinson and Company）检测CD3⁺及CD4⁺/CD8⁺值。

2.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，两组间比较行t检验；多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

A组的临床有效率为87.50%，B组为94.93%，C组为98.73%。A组与B组比较差异有统计学意义（χ²=7.790， P=0.005<0.05）。A组与B组比较差异无统计学意义（χ²=2.738， P=0.098>0.05）。B组与C组比较差异无统计学意义（χ²=1.859，P=0.173>0.05）。见表2。

3.2 健康状况评分的比较

治疗后，B组、C组的APACHEⅡ及CPIS评分均低于A组，且C组均低于B组，3组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；B组、C组的MNA评分均高于A组，且C组高于B组，3组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 营养指标的比较

治疗后，B组、C组的肱三头肌皮褶厚度，ALB、PAB、Hb水平均显著高于A组，且C组均高于B组，3组间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 血气指标的比较

治疗后，B组、C组的SaO₂、PaCO₂水平均显著高于A组，C组均高于B组，3组比较差异有统计学意义（P<0.05）；B组、C组的PaO₂水平显著低于A组，且C组均低于B组，3组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3.5 炎症因子的比较

治疗后，B组、C组的4-HNE、IL-6、CRP含量均显著低于A组，C组均低于B组，3组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3.6 免疫功能指标的比较

治疗后，B组、C组的IgG、IgM、CD3⁺水平及CD4⁺/CD8⁺值均显著高于A组，且C组均高于B组，3组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表7。

4 讨论

重症肺炎在重症医学科中是一种常见的严重肺部病症，通常由肺部的病原菌感染引起，其发展的主要机制是炎症反应的连续激活^［13-14］。由于患者处于高代谢和高应激状态，故蛋白质合成速度减慢，消化和吸收功能受损，分解代谢加强，可能导致负氮平衡和营养不良。这种情况会抑制免疫球蛋白的合成，导致血清中免疫球蛋白水平下降，患者免疫功能持续下降，可能进一步引发肠黏膜屏障功能的损伤甚至衰竭^［15］。同时肠黏膜功能的受损也会破坏肠道内环境平衡，导致细菌移位及炎症反应加剧，使得重症肺炎患者的病情进一步恶化。肠道的黏膜屏障系统由多个部分组成^［16-19］，以肠黏膜上皮细胞所分泌的黏液和消化液，以及肠道菌群产生的抑菌物质构成化学屏障为主。在病理状态下，消化酶可能会加剧肠道屏障的损伤，黏液层是保护上皮细胞免受消化酶侵害的主要屏障，对保护肠道屏障功能至关重要。肠道受损局部会与全身因素相互作用，形成恶性循环，在重症肺炎的治疗中，寻找并及时采取有效措施打破这一循环至关重要。Gln是免疫细胞维持活性所必需的氨基酸，能够提升肝脏合成白蛋白的能力，同时也参与调控细菌与肠道黏膜的黏附作用，有助于降低病原体与黏膜的结合，这一过程对于维护肠道屏障的完整性和免疫功能至关重要。肠道功能衰竭则会增加Gln的消耗量，抑制免疫细胞活性，削弱免疫功能。此时，TPN能够及时为患者提供必要的营养因子，以抑制应激反应和过度的分解代谢，对清除病原菌具有积极作用，可保护脏器功能，从而提高机体的免疫力，这是缓解重症肺炎及其引发的肠道功能衰竭症状的有效方案。

本研究探究肠外营养中不同剂量的Ala-Gln对伴有肠道功能衰竭的重症肺炎患者的治疗作用。结果显示，未添加Ala-Gln的A组患者的治疗有效率为87.50%，而添加低剂量Ala-Gln的B组的临床有效率为94.93%，添加高剂量的C组则高达98.73%，C组的临床有效率显著高于A组。表明Ala-Gln的辅助疗法能够促进重症肺炎患者肠道功能的恢复，进而提升治疗效果，因此B组、C组治疗后的APACHEⅡ及CPIS评分均低于A组，且B组、C组的MNA评分较A组更高，表明B组、C组患者的疾病程度更低，其中C组的状态最佳。肱三头肌皮褶厚度、ALB、PAB、Hb等是评估营养状况的常用指标。本研究结果表明，治疗后3组患者的营养指标均有上升，且B组、C组均高于A组，C组的营养状况最佳。表明Ala-Gln能够改善患者的营养指标，且高浓度的效果更优。血气分析指标能反映患者的氧合状态，已有研究发现Ala-Gln有助于保护肺泡毛细血管，提升氧合能力。本研究结果显示，B组、C组的SaO₂、PaCO₂水平均显著高于A组，而PaO₂水平则低于A组，C组的血气指标更佳，表明Ala-Gln治疗能显著提升患者的氧合能力，与方小谦等^［20］的研究结果一致。在重症肺炎的发展中，炎症和应激反应发挥着重要作用。4-HNE作为脂质过氧化的终末产物，其水平的上升是氧化应激的一个标志，会加剧细胞膜的损伤。IL-6和CRP是评估急性感染和炎症反应程度的关键指标，在重症肺炎患者中，CRP和IL-6的水平迅速上升。本研究结果显示，Ala-Gln治疗能显著降低患者体内4-HNE、IL-6及CRP的水平，显示了其在抑制应激和炎症反应方面的优势。Gln是快速代谢细胞的燃料，临床用于调节免疫的效果显著。在重症肺炎患者中，IgG和IgM的水平越高，表明免疫调节能力越强；CD3⁺的水平和CD4⁺/CD8⁺值能反映由T细胞介导的免疫状态，比值越低表示免疫功能越弱。本研究结果显示，B组、C组的IgG、IgM、CD3⁺水平及CD4⁺/CD8⁺值均显著高于A组，C组的以上指标更佳，表明添加Ala-Gln的肠外营养能显著改善患者的免疫功能，且高剂量Ala-Gln的免疫调节效果更优。已有研究发现^［21-22］，给予重症肺炎患者Ala-Gln治疗可以提高血清免疫球蛋白水平，且能调节CD4⁺/CD8⁺值，这与本研究的结果一致。

综上所述，含有Ala-Gln的TPN治疗能够改善重症肺炎合并肠道功能衰竭患者的营养状态和免疫功能，且高浓度Ala-Gln的效果更为显著。在未来的研究中，将增加更多对比组别，以进一步优化Ala-Gln的浓度。

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基金资助

南通市科技项目(JC22022015)