布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂联合健儿康膏方治疗儿童支气管哮喘的效果

Effect of Budesonide Formoterol Aerosol Inhalation combined with Jianerkang Ointment in the treatment of bronchial asthma in children

摘要

目的 观察并分析应用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂联合健儿康膏方治疗小儿支气管哮喘（bronchial asthma，BA）的疗效，及其对T细胞免疫水平和肺功能的影响。 方法 选取2023年9月—2024年6月门诊接收的84例BA患儿作为研究对象，用随机数字表法分为对照组（给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂吸入治疗）和治疗组（给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂吸入联合健儿康膏方治疗），每组42例，2组治疗周期均为30 d。比较2组患儿在中医证候积分、T细胞免疫水平、肺功能及临床疗效等方面的差异。 结果 对照组的治疗总有效率为73.81%（31/42），观察组为90.48%（38/42），观察组的近期疗效优于对照组（P<0.05）；治疗后，2组的中医证候积分均降低（P<0.05），且观察组均更低（P<0.05）；治疗后，2组的白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05），白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）及白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）水平均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）；治疗后，2组的第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in first second，FEV_l）、呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）均升高，且观察组均更高（P<0.05）；2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），观察组的复发率（11.90%）低于对照组（30.95%），P<0.05。 结论 布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂吸入联合健儿康膏方治疗BA患儿，能够提高BA患儿的中医证候积分，改善T细胞免疫相关因子水平和肺功能，提高疗效，降低复发率。

Abstract

Objective To observe and analyze the efficacy of Budesonide Formoterol Aerosol Inhalation combined with Jianerkang Ointment in the treatment of children with bronchial asthma （BA） and the influence on T cell immunity level and pulmonary function. Methods 84 children with BA who were received in outpatient department from September 2023 to June 2024 were selected and divided into a control group （Budesonide Formoterol Inhalation Powder Aerosol inhalation treatment） and a treatment group （Budesonide Formoterol Inhalation Powder Aerosol inhalation combined with Jianerkang Ointment treatment） by adopting random number table method， with 42 cases in each group. The treatment cycle of the 2 groups was 30 days. The differences in traditional Chinese medicine （TCM） syndromes scores， T cell immunity level， pulmonary function and clinical efficacy were compared between the 2 groups. Results The total effective rate of treatment in the control group was 73.81% （31/42） and in the observation group was 90.48% （38/42）， and the short-term efficacy in the observation group was better than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the scores of TCM syndromes in the 2 groups were reduced （P<0.05）， and the scores in the observation group were much lower （P<0.05）. After treatment， the levels of interleukin-2 （IL-2）， interferon-γ （IFN-γ） in both groups were increased， and the levels in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， and the levels of interleukin-4 （IL-4） and interleukin-13 （IL-13） were decreased， and the levels were much lower in the observation group （P<0.05）. The forced expiratory volume in first second （FEV_l）， peak expiratory flow （PEF） and forced vital capacity （FVC） in the 2 groups were increased after treatment， and the indicators in the observation group were much higher （P<0.05）. There was no statistical significance in the total incidence rate of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. The recurrence rate in the observation group （11.90%） was lower than that in the control group （30.95%）， P<0.05. Conclusion Budesonide Formoterol Inhalation Powder Aerosol combined with Jianerkang Ointment for BA children can enhance the TCM syndromes scores，improve the T cell immunity level and pulmonary function， enhance the efficacy and reduce the recurrence rate.

关键词

布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂 / 健儿康膏方 / 支气管哮喘 / 小儿 / 吸入治疗 / 肺功能 / 细胞因子

Key words

Budesonide Formoterol Inhalation Powder Aerosol / Jianerkang Ointment / bronchial asthma / children / aerosol therapy / pulmonary function / cytokines

支气管哮喘（bronchial asthma，BA）是儿童中常见的慢性呼吸道疾病，影响儿童的身体健康和生长发育^［1］。临床研究发现，患有此病的儿童不仅会出现间歇性的咳嗽、胸闷以及呼吸困难等呼吸道症状，而且还可能继发气道重塑^［2］。当前，儿童BA的治疗方法多样，如药物干预、使用抗IgE单克隆抗体、传统中医药疗法、支气管热成形术等^［3］。布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂是临床上用于治疗支气管哮喘的常用药物，可显著降低气道炎症，抑制过敏反应。但布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂的药代动力学特性表明其效果与剂量相关，患儿高剂量使用可能增加不良反应的发生风险，而低剂量使用可能无法获得预期的疗效^［4］。因此，探索其他临床策略对于优化儿童BA的治疗至关重要。中医药在治疗儿童BA中既可以提升治疗效果，又能减少大剂量使用激素带来的不良反应，故其应用日益广泛^［5］。健儿康膏方的主要成分是党参、黄芪、山药、茯苓、白术（炒）、白扁豆（炒）、麦芽（炒）、大枣等，具有健脾益气、和胃调中、燥湿化痰等功效，对于改善患儿呼吸道感染相关症状的作用显著^［6］。因此，本研究从中医“标本兼治”理念出发，在布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗的基础上，联合健儿康膏方治疗儿童BA，旨在建立安全、有效、便于临床推广且中医特色优势突出的儿童BA缓解期的防治方案。

1 一般资料

选取2023年9月—2024年6月我院接收的84例BA患儿作为研究对象，用随机数字表法分为对照组（给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂吸入治疗）和治疗组（给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂吸入联合健儿康膏方治疗），每组42例。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

使用PASS 15（NCSS，LLC，USA）软件的两独立样本率样本量估计方法计算样本量。参考相关文献^［7］，对照组治疗的总有效率为78.48%，研究组为92.16%，按照一类错误α=0.05，二类错误β=0.2，需要样本量为70例，每组35例，按照失访率10%，需要样本量为77例。本研究各组例数满足样本量估算要求。

纳入标准：①符合BA的西医诊断标准^［8］；②符合中医肺脾气虚的诊断标准^［9］，即患者表现为咳嗽和喘息减轻但未完全消除，安静时症状不明显，活动后加剧，伴有面色苍白，易出汗，频繁感冒，遇风后易打喷嚏和流鼻涕，舌色淡，舌苔薄白，脉象细弱，指纹颜色淡；③处于急性发作期；④年龄为6~14岁；⑤法定监护人对本研究知晓并签署知情同意书。

排除标准：①合并严重营养不良、佝偻病或其他严重的原发性疾病或消耗性疾病者；②近期曾使用过免疫调节剂，例如胸腺肽或多价细菌疫苗者；③对多种药物过敏者；④正在接受本研究之外的其他治疗方案治疗者；⑤临床资料不完整者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组采用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗（规格为每吸含80 μg布地奈德，4.5 μg福莫特罗，60吸·支^-1，AstraZeneca AB），每次1吸，每日2次，总疗程为30 d。

观察组在对照组治疗的基础上联合应用健儿康膏方治疗（由宿迁市中医院中药房统一制作）。药物组成：太子参、炙黄芪、山药、茯苓、白芍（炒）、白扁豆（炒）、炙甘草、生地黄、防风、山萸肉、陈皮等。温水冲服，每日2次，早、晚各1次，每次10~15 mL，总疗程为30 d。

2.2 观察指标

主要观察指标为治疗总有效率、中医证候积分，次要观察指标为T细胞免疫水平、肺功能指标、不良反应发生率及复发情况。

2.2.1 疗效评价

治疗30 d后，根据以下标准评估疗效^［10］。①中医证候积分降低≥95%‍为痊愈；②中医证候积分降低70%~<95%为显效；③中医证候积分降低50%~<70%为有效；④未达到上述标准为无效。总有效率=［（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 中医证候积分

治疗前及治疗30 d后，评估主症（治疗期间哮喘发作次数、哮喘发作程度、哮喘持续时间、呼吸道感染次数）及次症（神疲乏力、出汗）中医证候积分。分为主症：无，0分；轻度，2分；中度，4分；重度，6分。次症：无，0分；轻度，1分；中度，2分；重度，3分。得分越高表示临床症状越严重^［9］。

2.2.3 T细胞免疫水平

于治疗前、治疗30 d后，采集患儿外周血标本3 mL，离心取上清液，采用酶联免疫吸附试验检测（试剂盒购于上海通蔚实业有限公司），测试指标包括白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）及白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）。

2.2.4 肺功能指标

于治疗前、治疗30 d后，用肺功能测试系统APS Pro模块检测仪（伟亚安医疗器械公司）检测2组患儿的第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in first second，FEV_l）、呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）。

2.2.5 不良反应发生率及复发情况

治疗期间，记录并比较2组BA患儿不良反应的发生情况，不良反应包括头晕、恶心或呕吐等。此外，在治疗结束后3个月内，统计并比较2组BA患儿的复发情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量数据以（\overline{x}\pm s）表示，比较用t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较用χ² 检验，等级数据用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗效果的比较

观察组的治疗总有效率（90.48%）高于对照组（73.81%），P<0.05。见表2。

3.2 中医证候积分的比较

治疗后，2组的中医证候积分均降低（P<0.05），且观察组均更低（P<0.05）。见表3。

3.3 细胞因子水平的比较

治疗后，2组BA患儿的IL-2、IFN-γ水平均升高，且观察组均高于对照组；IL-4、IL-13水平均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 肺功能指标的比较

治疗后，2组BA患儿的FEV_l、FVC、PEF均升高，且观察组均更高（P<0.05）。见表5。

3.5 用药不良反应及复发情况的比较

2组BA患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的复发率为5/42（11.90%），低于对照组［13/42（30.95%）］，P<0.05。见表6。

4 讨论

儿童BA病情持续时间长且难以治愈，如果未及时控制，会对患儿的生活质量和身体健康产生极大影响^［10-11］。研究发现，与正常学龄儿童相比，患有哮喘的儿童其生活质量相对较低^［12］。当前，西医通常使用β₂受体激动剂、吸入性糖皮质激素对支气管哮喘进行干预，此类方法可降低气道炎症反应程度，预防气道急性阻塞，但西药治疗的疗效个体差异较大，约50%的患儿治疗后会反复发作，加之长期用药可引发诸多不良反应，导致其临床应用存在局限性^［13］。近年来，中医在儿童BA的治疗中积累了大量经验，中药在儿童BA症状改善方面的前景较为广阔且安全性较高^［14］。

中医将哮喘归属“哮病”范畴，病因在脾、肺、肾不足，儿童脏腑娇嫩，更易生痰，伏藏于肺，且脏腑功能发育不完善，易遭受外邪侵袭，引动伏痰，出现哮喘，临床治疗以平喘止咳、宣肺祛痰为主^［15］。本研究加用中药健儿康膏方治疗BA患儿后，2组的中医证候积分均降低，且观察组均更低；观察组的治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。分析原因：①布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂吸入后可直接到达病变部位的细支气管及肺泡，减少炎症介质的释放，且福莫特罗虽属于长效β₂受体激动剂，但起效迅速，能快速舒张支气管，缓解患儿的临床症状^［16］；②健儿康膏方中的成分具有补肺健脾、益气去湿、化痰的功效，黄芪、地黄和阿胶用于增强体质、益气固表止汗、滋阴养血，桂枝和白芍能够解除表邪、温通阳气，防风可以祛风散邪，山萸肉助于固本培元，补益肝肾，这些成分经过炼蜜制成膏方后，能够同时滋养肺、脾、肾三脏，起到固本培元、滋阴益气的作用^［17］。因此，健儿康膏方与布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂联合使用时，能进一步降低气道炎症，缓解患儿的临床症状，提升整体治疗效果。

Th1/Th2免疫应答失衡与BA的发展有关，IL-2和IFN-γ是Th1细胞分泌的特征性细胞因子，在维持机体免疫功能方面具有关键作用，BA患者体内IL-2和IFN-γ水平均明显降低；IL-4、IL-13是Th2细胞中的重要促炎因子，其中IL-4是参与机体应激反应、防御的主要活性因子，IL-4异常提示机体可能存在炎症，高水平的IL-13则可诱使成纤维细胞活化、增殖，参与气道炎症反应以及气道重塑^［18］。本研究结果显示，2组BA患儿治疗后的IL-2、IFN-γ水平均升高，IL-4、IL-13水平均降低，且观察组的变化幅度均更大（P<0.05）。表明健儿康膏方联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗可调节细胞免疫功能。分析原因：①健儿康膏方中的黄芪含有黄芪甲苷，这种成分具有免疫保护功能，能够提高单核吞噬细胞的活性；太子参中的皂苷能够通过降低促炎细胞因子的水平来减轻炎症，从而有效减轻机体炎性反应^［19］。也有研究发现，健儿康膏方能调节免疫应答，平衡Th1/Th2，通过上调IL-2、IFN-γ的水平，降低IL-4、IL-13水平来调控免疫球蛋白E的生成，减轻气道炎症，降低气道高反应性^［20］。布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂则能够通过干扰气道上皮细胞增生以及细胞因子形成，阻断机体因免疫炎性损伤而诱发的炎症级联反应^［21］。

对于BA患儿，除了改善患者的临床症状及炎症反应外，恢复肺功能至正常水平也十分重要。本研究结果显示，2组患儿的FEV₁、PEF和FVC值均高于治疗前，联合健儿康膏方治疗组的FEV₁、PEF和FVC值均高于对照组。分析原因：①布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂可刺激患儿的β受体，提高细胞内的环磷酸腺苷水平，减轻支气管的肿胀程度。采用吸入的方式给药，不仅减少了用药过程中可能引起的全身不良反应，还保证了药物在支气管内达到最佳的治疗效果^［22］；②健儿康膏方可以通过抑制气道炎症细胞的聚集和增生进程来减轻支气管痉挛，从而使儿童的肺功能得到进一步的改善，同时也有利于小支气管的舒张，最终实现对肺功能的显著改善^［20］。另外，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），但观察组的复发率更低（P<0.05）。分析原因：吸入给药的方式能让药物直接作用于肺部，具有快速起效、用药剂量小、不良反应少的特点，因而对患儿的全身脏器影响较小。此外，由于健儿康膏方对呼吸道和心血管系统的不良影响有限，因此其引发不良反应的风险较低，治疗可靠安全，从而有助于促进患儿病情的转归，降低哮喘的复发率^［23-24］。

综上所述，在应用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂的基础上加用健儿康膏方治疗儿童BA，可明显提高中医证候积分和临床疗效，调节T细胞免疫水平，改善患儿的肺功能。

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基金资助

2022年度江苏省中医药科技发展计划面上项目(Z2022132)

2023年度宿迁市科技局市第一人民医院科研专项项目(SY202304)

2022年度宿迁市科技计划资助市级指导性科技项目(Z2022091)