仑伐替尼联合肝动脉化疗栓塞术对胃癌肝转移患者病情控制及血管内皮生长因子的影响

Effects of lenvatinib combined with transcatheter arterial chemoembolization on disease control and vascular endothelial growth factor in patients with gastric cancer liver metastasis

摘要

目的 探讨仑伐替尼联合肝动脉化疗栓塞术（transcather arterial chemoembolization，TACE）对胃癌肝转移（gastric cancer with liver metastasis，GCLM）患者病情控制及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影响。 方法 回顾性收集2020年9月—2023年8月收治的115例GCLM患者的资料，根据治疗方式分成TACE组（n=57，实施TACE）和研究组（n=58，在TACE组的治疗基础上联合仑伐替尼治疗）。比较2组的疗效、VEGF、肿瘤标志物、卡氏评分及不良反应的发生情况。 结果 研究组的疾病控制率（disease control rate，DCR）、客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为84.48%、60.34%，高于TACE组的59.65%、38.60%（P<0.05）；治疗后，2组的血清VEGF、AFP、GP73、CA125水平均低于治疗前（P<0.05），且研究组的上述指标均更低（P<0.05）；治疗后，2组的卡氏评分均高于治疗前（P<0.05），且研究组更高（P<0.05）；2组均出现Ⅰ~Ⅱ级高血压、肝肾功能异常、胃肠道反应、手足综合征、乏力、骨髓抑制等不良反应，无不耐受病例，且组间不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 对GCLM患者实施仑伐替尼联合TACE治疗，可明显提高DCR，有效下调VEGF、肿瘤标志物水平，显著改善患者的健康状态，且不良反应未明显增加。

Abstract

Objective To investigate the effects of lenvatinib combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） on disease control and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels in patients with gastric cancer liver metastasis （GCLM）. Methods A retrospective analysis was conducted on 115 patients with GCLM admitted to our hospital from September 2020 to August 2023. Patients were divided into 2 groups based on treatment regimens： the TACE group （n=57， TACE alone） and the combination group （n=58， TACE combined with lenvatinib）. Therapeutic effects， VEGF levels， tumor marker levels， Karnofsky performance status （KPS） scores， and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results The disease control rate （DCR） and objective response rate （ORR） in the combination group were 84.48% and 60.34%， respectively， significantly higher than those in the TACE group （59.65% vs. 38.60%， P<0.05）. Post-treatment serum levels of VEGF， AFP， GP73， and CA125 were significantly reduced in both groups （P<0.05）， with greater reductions observed in the combination group （P<0.05）. KPS scores improved significantly in both groups after treatment （P<0.05）， and the combination group achieved higher scores than the TACE group （P<0.05）. Both groups experienced grade Ⅰ-Ⅱ adverse reactions， including hypertension， liver/kidney dysfunction， gastrointestinal reactions， hand-foot syndrome， fatigue， and bone marrow suppression. No intolerable events occurred， and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of lenvatinib and TACE significantly improves disease control rates， effectively reduces VEGF and tumor marker levels， and enhances the health status of GCLM patients without significantly increasing adverse reactions.

关键词

仑伐替尼 / 肝动脉化疗栓塞术 / 胃癌 / 肝转移 / 血管内皮生长因子

Key words

lenvatinib / transcatheter arterial chemoembolization / gastric cancer / liver metastasis / vascular endothelial growth factor

在各种消化系统癌症中，以胃癌较为高发。该病起病隐匿，早期症状缺乏典型性，致使多数患者首诊时已为进展期，癌细胞侵犯肌层，并向其他器官转移。肝脏为胃癌常见的转移器官，研究发现，约38.28%的胃癌患者发生肝转移^［1］。因患者肝转移灶较为多发，且散在分布，难以通过手术切除，故胃癌肝转移（gastric cancer with liver metastasis，GCLM）通常采取非手术方法治疗。肝动脉化疗栓塞术（transcather arterial chemoembolization，TACE）可通过向靶供血动脉内注入化疗药并加以栓塞，继而阻止癌灶生长和扩散，目前已成为GCLM的常用非手术疗法^［2］。但单纯行TACE无法充分杀伤癌细胞，患者长期预后的受益有限^［3］。近年来，靶向治疗颇受关注，为GCLM的治疗提供了新的方向。仑伐替尼是一种抗癌靶向新药，可通过作用于肿瘤相关激酶而发挥抗血管生成、促进癌细胞凋亡等抗癌效应，对原发性、继发性肝癌均具有辅助治疗作用^［4］。研究发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可通过刺激肿瘤血管生成而参与GCLM进展过程^［5］。因当前缺少TACE联合仑伐替尼对GCLM患者病情控制及VEGF影响的研究，故本研究探究TACE联合仑伐替尼治疗GCLM的效果。

1 一般资料

对2020年9月—2023年8月本院诊治的115例GCLM患者的资料行回顾性分析。将患者按照不同治疗方式分成TACE组（n=57）和研究组（n=58），2组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①经CT及病理检查证实为胃癌，且通过PET扫描确定发生肝转移；②存在至少1处可测量病灶；③卡氏评分≥60分；④年龄为30~70岁，预计生存期>3个月；⑤无手术指征；⑥配合研究及治疗，并获取完整的诊疗资料。

排除标准：①存在其他癌症、肝脏以外的其他部位发生转移；②乏血供肝癌；③存在心、肺等脏器严重病变；④凝血功能异常；⑤近期应用TACE或相关化疗药；⑥存在TACE应用禁忌、对受试靶向药过敏；⑦沟通障碍、精神异常。

2 方法

2.1 治疗方法

TACE组给予TACE治疗。对患者行股动脉穿刺，随后置入5 F导管，将其固定于腹腔干上予以造影。取2.9 F微导管，将其插入癌灶供血动脉内。随后经由导管灌注化疗药，即100 mg奥沙利铂（规格为50 mg，扬子江药业集团有限公司）+750~1 000 mg氟尿嘧啶（规格为0.25 g，西安海欣制药有限公司）。完成灌注操作后予以栓塞，栓塞药为由15 mg表柔比星（规格为10 mg，北京协和药厂有限公司）和10 mg碘化油（上海万巷制药有限公司）构成的乳剂，最后根据栓塞情况确定是否使用明胶海绵。术后常规进行保肝、对症治疗。每隔4周开展1次TACE，共开展3次。

研究组在TACE组治疗的基础上联合仑伐替尼（规格为4 mg·粒^-1，浙江尖峰药业有限公司）治疗，于TACE术后第4天开始服用，体质量<60 kg者单次服药量为8 mg，体质量≥60 kg者单次服药量为12 mg，每日1次，注意定期结合患者的耐受情况调整服药量，下次开展TACE术前3 d暂停服药，连续用药3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

治疗结束后1个月按照RECIST l.1实体瘤评价标准^［6］评判疗效。完全缓解（complete response，CR）：CT检查示实体瘤消失；部分缓解（partial response，PR）：CT检查示实体瘤缩减≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）：实体瘤缩减<30%或增加<20%；疾病进展（progressive disease，PD）：实体瘤增加≥20%，甚至形成新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=［（总例数- PD例数）/总例数］×100%。客观缓解率（objective response rate，ORR）=［（CR例数+PR例数）/总例数］×100%。

2.2.2 VEGF及肿瘤标志物

抽取2组治疗前和治疗结束后1个月的空腹静脉血5 mL，以4 000 r·min^-1离心5 min（离心半径为10 cm），取上清，用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海莼试生物技术有限公司）测定VEGF，采用电化学发光法（试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司）测定甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、高尔基体糖蛋白73（Golgi protein73，GP73）及糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）的水平。

2.2.3 健康状态

于治疗前和治疗结束后1个月，用卡氏评分标准评价2组的健康状态。卡氏评分共计100分，其中0分为死亡，每增加10分表示健康状况上升一个等级，100分表示健康状态最为理想^［7］。

2.2.4 不良反应

观察并记录2组在治疗过程中高血压、肝肾功能异常、胃肠道反应、手足综合征、乏力、骨髓抑制等不良反应的发生情况。不良反应发生与否及其分级以WHO制定的抗癌药不良反应分级标准^［8］为评判依据。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，比较用t检验；计数资料用“例（%）”表示，比较用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 DCR、ORR的比较

研究组的DCR、ORR分别为84.48%、60.34%，高于TACE组的59.65%、38.60%（P<0.05）。见表2。

3.2 VEGF及肿瘤标志物水平的比较

治疗后，2组的血清VEGF、AFP、GP73及CA125水平均降低（P<0.05），且研究组均低于TACE组（P<0.05）。见表3。

3.3 卡氏评分的比较

治疗后，2组的卡氏评分均升高（P<0.05），且研究组的卡氏评分高于TACE组（P<0.05）。见表4。

3.4 不良反应发生情况的比较

2组均出现高血压、肝肾功能异常、胃肠道反应、手足综合征、乏力、骨髓抑制等不良反应，但分级均处于Ⅰ~Ⅱ级，患者可耐受，且2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

肝脏80%的血液由胃肠道门静脉提供，故胃癌恶化到一定程度后，可经由门静脉系统进入肝脏内^［9］。此外，由于肝脏负责过滤血液内的有害物质，故更易受到癌细胞的攻击。因此，GCLM在临床较为多见。目前，对于不可切除的GCLM多采用TACE治疗，通过介入技术将专用导管置入癌灶供血动脉内，灌注化疗药并堵塞靶血管，不仅能直接杀伤癌细胞，还可阻断癌灶血供，使癌细胞因缺少滋养而凋亡，继而发挥双重抗癌效应。但TACE在栓塞动脉的同时可能导致癌组织缺氧，诱导血管新生，造成残余癌细胞增殖^［10］。故部分GCLM患者在TACE术后病情无法受到良好控制。因此，临床提出联合其他抗癌疗法对GCLM予以治疗，以获得理想的抗癌效果。

近年来，靶向药物逐渐用于GCLM的治疗。仑伐替尼是一种一线靶向药物，具有抑制肿瘤血管生成、阻止细胞增殖等作用，在肝癌治疗中显示出较好的效果^［11］。本研究结果显示，研究组的DCR、ORR分别为84.48%、60.34%，高于TACE组的59.65%、38.60%；研究组治疗后卡氏评分的增高幅度较TACE组明显，表明本研究的抗癌方案对GCLM患者病情的控制效果更佳，更利于改善患者的健康状况。究其原因可能为：TACE兼具栓塞和局部化疗的双重作用，有利于减轻肿瘤负荷，但单纯行TACE的效果仍有限，且可能改变局部微环境，刺激肿瘤血管形成^［12］，而仑伐替尼可通过结合肿瘤细胞上的相关受体而影响血管新生，与TACE联合可实现协同互补的作用，使肿瘤明显缩小甚至彻底消失，使患者的病情得到缓解，健康状态得到改善^［13］。

VEGF在新血管形成中发挥重要作用。在GCLM患者中，VEGF于血清中高表达会对血管内皮产生刺激，促使其异常增殖，继而导致微血管数量增多，诱导肿瘤血管生成，加速肿瘤生长^［14］。在本研究中，研究组治疗后血清VEGF水平的降低幅度较TACE组明显，这是由于仑伐替尼可通过作用于VEGF受体3、4信号通路而阻止肿瘤血管生成，抑制血管增殖，继而使VEGF水平显著下调^［15］。GP73及CA125均为肝癌、肝转移的标志物，当肿瘤发生后其水平可异常增高，能反映肿瘤的恶性程度，并有助于预测长期预后^［16］。此外，AFP对转移性肝癌是否发生及程度亦有一定的判定作用^［17-18］。在本研究中，研究组治疗后AFP、GP73及CA125水平的降低幅度较TACE组明显，表明本研究的抗癌方案有助于下调GCLM患者的血清AFP、GP73及CA125水平，可能对改善预后更为有利。王惠等^［19］研究发现，TACE联合靶向药对肝癌患者肿瘤标志物水平有显著降低作用，可使患者生存获益。在安全性方面，2组均出现Ⅰ~Ⅱ级不良反应，包括高血压、肝肾功能异常、胃肠道反应、手足综合征、乏力、骨髓抑制等，患者无不耐受情况发生，且2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明辅助应用仑伐替尼并未明显增加患者不良反应的发生。但为充分保证患者用药安全，仍需精准把控用药剂量，并加强用药反应监测。

综上所述，仑伐替尼联合TACE治疗GCLM，可明显降低VEGF、肿瘤标志物的水平，有效提高DCR及健康水平，且不良反应发生率未显著增加。本研究缺少生存随访，致使本研究抗癌方案能否使患者生存受益尚不明确。故后续将开展远期随访并对结果予以分析，以充分了解仑伐替尼联合TACE的治疗优势。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ20200578)