强肝胶囊联合双环醇片治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效

Efficacy of Qianggan Capsules combined with Dicycloalcohol Tablets in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis

摘要

目的 探讨强肝胶囊联合双环醇片治疗非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的临床疗效，以及对患者肝纤维化和血清氧化应激、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、细胞角蛋白18片段M30（cytokeratin 18 fragment M30，CK-18 M30）水平的影响。 方法 选取2022年6月—2023年6月收治的84例NASH患者作为研究对象，用随机数字表法分为2组，每组42例。对照组给予双环醇片治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合强肝胶囊治疗。2组均治疗12周。评价2组的临床疗效，统计2组患者不良反应的发生情况。比较治疗前后2组的肝功能指标［丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）］、血脂指标［总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）］、肝/脾CT值比值、肝纤维化指标［肝脏硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）值、基于4因子的肝纤维化指数（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）、AST与血小板（platelets，PLT）比值指数（AST/platelet ratio index，APRI）］，以及血清谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、8-异前列腺素F_2α （8-iso-prostaglandin F_2α，8-iso-PGF_2α ）、IL-18、CK-18 M30水平。 结果 观察组的ALT、肝/脾CT值的总有效率分别为90.48%、73.81%，均显著高于对照组（76.19%、52.38%），P<0.05。治疗后，2组的ALT、AST、TC、TG水平均显著降低（P<0.05），肝/脾CT值比值均显著升高（P<0.05），且观察组以上各指标的变化均更明显（P<0.05）。治疗后，2组的LSM值、FIB-4、APRI均显著降低（P<0.05），且观察组以上各指标的变化均更明显（P<0.05）。治疗后，2组的血清GPx水平均上升（P<0.05），血清8-iso-PGF_2α 、IL-18、CK-18 M30水平均下降（P<0.05），且观察组的血清GPx水平高于对照组（P<0.05），血清8-iso-PGF_2α 、IL-18、CK-18 M30水平均显著低于对照组（P<0.05）。观察组的1级不良反应率［7.14%（3/42）］与对照组［4.76%（2/42）］比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 强肝胶囊联合双环醇片治疗NASH的总体疗效确切，能安全、有效地改善患者的肝功能和血脂水平，抑制肝纤维化，其作用可能与其进一步调节血清氧化应激和IL-18、CK-18 M30水平有关。

Abstract

Objective To investigate the clinical efficacy of Qianggan Capsules combined with Dicycloalcohol Tablets in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis （NASH） and its effects on liver fibrosis， serum oxidative stress， interleukin-18 （IL-18）， and cytokeratin 18 fragment M30 （CK-18 M30） levels. Methods A total of 84 patients with NASH admitted to our hospital from June 2022 to June 2023 were randomly divided into 2 groups by using a random number table method. The control group received Dicycloalcohol Tablets， while the observation group received Qianggan Capsules in addition to Dicycloalcohol Tablets for 12 weeks. The clinical efficacy of both groups was evaluated， and adverse drug reactions were recorded. Liver function indices ［alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）］， blood lipid indices ［total cholesterol （TC）， and triglycerides （TG）］， and liver/spleen CT value ratios were compared between the 2 groups before and after treatment. Liver fibrosis indicators ［liver stiffness measurement （LSM） value， fibrosis index based on the four factors （FIB-4）， and AST/platelets （PLT） ratio index （APRI）］， and the serum levels of glutathione peroxidase （GPx）， 8-iso-prostaglandin F_2α （8-iso-PGF_2α ）， IL-18， and CK-18 M30 were also assessed. Results The total effective rates for ALT and liver/spleen CT in the observation group were 90.48% and 73.81%， respectively， significantly higher than those in the control group （76.19% and 52.38%， P<0.05）. Post-treatment， the ALT， AST， TC and TG levels significantly decreased in both groups （P<0.05）， with the liver/spleen CT value ratio significantly increasing （P<0.05）， particularly in the observation group （P<0.05）. LSM value， FIB-4， and APRI significantly decreased in both groups post-treatment （P<0.05）， with more pronounced reductions in the observation group （P<0.05）. Serum GPx levels significantly increased （P<0.05）， while serum 8-iso-PGF2α， IL-18， and CK-18 M30 levels significantly decreased （P<0.05）. The observation group exhibited significantly higher serum GPx levels and significantly lower serum 8-iso-PGF2α， IL-18， and CK-18 M30 levels compared with the control group （P<0.05）. The incidence of grade 1 adverse reactions was 7.14% （3/42） in the observation group and 4.76% （2/42） in the control group，with no significant difference between the groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Qianggan Capsules and Dicycloalcohol Tablets demonstrates definite overall efficacy in treating NASH. It safely and effectively improves liver function and lipid levels， inhibits liver fibrosis， and may be related to the regulation of serum oxidative stress and IL-18， CK-18 M30 levels.

关键词

非酒精性脂肪性肝炎 / 强肝胶囊 / 双环醇片 / 肝纤维化 / 氧化应激 / 白细胞介素-18 / 细胞角蛋白18片段M30

Key words

non-alcoholic steatohepatitis / Qianggan Capsules / Dicycloalcohol Tablets / liver fibrosis / oxidative stress / interleukin-18 / cytokeratin 18 fragment M30

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是在肝脏脂肪变基础上形成、除外其他明确导致肝损伤的原因、伴有炎症和肝细胞损伤、约占非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）41.4%~54.0%的代谢应激性肝损伤^［1］。该病起病隐匿，症状不明显，少数患者可有肝区隐痛、右上腹不适等非特异性症状，严重者可能出现黄疸、呕吐等。NASH相较单纯性脂肪肝更易向肝纤维化、肝硬化发展，不仅可引起肝癌、肝衰竭等，导致肝病残疾和死亡，还与2型糖尿病、结直肠癌、动脉硬化性心血管疾病等的高发密切相关，致使患者预期寿命缩短。目前针对NASH尚缺乏理想的治疗措施，主要采用减肥及纠正代谢紊乱和保肝药物进行干预，以期达到减轻肝脏脂肪沉积和附加打击、防治相关并发症及预防肝病进展的治疗目标^［2］。双环醇片为我国研发的抗肝炎新药，有清除有害自由基、修复受损肝细胞、降低氨基转移酶等作用，是治疗NASH的代表性保肝药^［3］。中医药应用于本病的治疗具有多靶点、多层次的特点及安全性高的优势。强肝胶囊属于中成药，有益气解郁、清热利湿、补脾养血的作用，适用于由肝郁脾虚、湿热内阻引起的脂肪肝类疾病的治疗^［4］。本研究探究强肝胶囊联合双环醇片治疗NASH的效果及对患者肝纤维化和血清氧化应激、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、细胞角蛋白18片段M30（cytokeratin 18 fragment M30，CK-18 M30）水平的影响。

1 一般资料

选取2022年6月—2023年6月收治的84例NASH患者作为研究对象，用随机数字表法分为观察组与对照组，每组42例。观察组：男24例，女18例；年龄为20~65岁，平均（45.84±10.56） 岁；病程为3~41个月，平均（27.36±8.29） 个月；体质量指数（body mass index，BMI）为23.1~32.5 kg·m^-2，平均（26.58±2.95） kg·m^-2。对照组：男26例，女16例；年龄为21~63岁，平均（44.73±9.88） 岁；病程为5~39个月，平均（26.74±7.83） 个月；BMI为22.9~32.8 kg·m^-2，平均（26.23±3.14） kg·m^-2。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

诊断标准：①腹部彩超显示脂肪肝改变；②否认饮酒史或饮酒量折合乙醇<140 g·周^-1（女性<70 g·周^-1）；③血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）>1倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）；④NAFLD活动度积分>4分^［5］。

纳入标准：①满足NASH的诊断标准；②年龄为18~65岁；③入组前2周内无同类药品治疗史；④自愿签署知情同意书；⑤无双环醇片使用禁忌证。

排除标准：①确诊为药物性肝病、脂肪性肝硬化、病毒性肝炎或酒精性肝病等其他肝脏疾病；②处于哺乳期或妊娠期的女性；③对本研究所使用的药物过敏；④存在肺、肾、心脑血管等的严重疾病；⑤血清ALT>5倍ULN；⑥伴有神经官能症或精神疾病；⑦存在恶性肿瘤；⑧有减肥手术史；⑨空腹血糖异常、糖尿病或血糖正常但服用降糖药；⑩合并其他炎症性疾病或急、慢性感染。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予相同的基础治疗，即控制体质量，避免久坐，适当加强体育锻炼，控制高能量、高脂肪食物的摄入，进行健康宣传教育，严格戒酒。在此基础上，对照组口服双环醇片（规格为25 mg·片^-1，北京协和药厂有限公司），每次25 mg，每日3次。观察组在对照组治疗的基础上口服强肝胶囊（规格为0.4 g·粒^-1，石家庄东方药业有限公司），每次5粒，每日2次。2组均连续治疗12周。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效判定标准

参照文献中的标准拟定疗效判定标准^［6］。①ALT疗效评价标准：ALT恢复正常或降低≥70%为显效；35%≤ALT降低<70%为有效；ALT降低<35%为无效。ALT改善率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。②肝/脾CT值疗效评价标准：肝/脾CT值比值复常为显效；肝/脾CT值比值下降≥1个级别为有效；肝/脾CT值比值未达以上标准为无效。肝/脾CT值改善率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 肝功能和血脂指标

于治疗前后，用BX-4000型生化分析仪（日本SYSMEX公司）对患者进行血生化检查，主要检测肝功能指标［ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）］和血脂指标［总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）］。

2.2.3 肝、脾CT值

于治疗前后，用16层螺旋CT（LightSpeed，美国GE公司）对患者行CT检查，肝、脾CT值应在尽可能最大的层面测量，在避开大血管和胆管结构的前提下，感兴趣区应≥1 cm²；在受检者肝右叶和同平面的脾位置重复测量2次，取平均值，最后记录患者肝/脾CT值的比值。

2.2.4 肝脏硬度测量（LSM）值

于治疗前后，用FibroScan 502 Touch型肝纤维化超声诊断仪（法国ECHOSENS公司）及M型探头对患者腹部肝区进行全面扫查，连续测得10次有效值，取其中位数为LSM值。所有操作均由同一位取得上岗证且操作熟练的技术人员严格按照文献^［7］中介绍的标准程序实施。

2.2.5 其他肝纤维化指标

于治疗前后，分别计算肝纤维化指数（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）、AST与血小板（platelets，PLT）比值指数（AST/platelet ratio index，APRI）^［7］。FIB-4=（年龄×AST）/（PLT×ALT^1/2）；APRI=（AST/AST的ULN×100）/PLT。

2.2.6 血清指标

于治疗前后，采集患者空腹静脉血6 mL，室温下静置待血凝块形成后，以3 000 r·min^-1离心15 min，分装上清液，-70 ℃冻存待测。用V-5100型可见分光光度计（上海元析仪器有限公司），以比色法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）水平。使用MR-96T型酶标仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司），以酶联免疫吸附试验测定血清8-异前列腺素F_2α （8-iso-prostaglandin F_2α，8-iso-PGF_2α ）、IL-18、CK-18 M30水平。GPx试剂盒均购自上海沪震生物科技有限公司，8-iso-PGF_2α 、IL-18、CK-18 M30的试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司，操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2.2.7 不良反应

以不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）对不良反应进行评估。1级：症状轻微，不需要特别处理；2级：症状明显，需药物治疗；3级：症状严重，需对症治疗及处理；4级：症状已威胁生命安全，需紧急救治；5级：已死亡。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验或Fisher确切概率法；计量资料均符合正态分布且方差齐，以（\overline{x}\pm s）表示，2组间和组内治疗前后的两两比较分别使用独立样本与配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

观察组ALT、肝/脾CT值的总有效率分别为90.48%、73.81%，均显著高于对照组（76.19%、52.38%），P<0.05。见表1、表2。

3.2 常规临床指标的比较

治疗后，2组的ALT、AST、TC、TG水平均显著降低（P<0.05），肝/脾CT值比值均显著升高（P<0.05），且观察组的变化均更明显（P<0.05）。见表3。

3.3 肝纤维化指标的比较

治疗后，2组的LSM值、FIB-4、APRI均显著降低（P<0.05），且观察组各项指标的变化均更明显（P<0.05）。见表4。

3.4 血清氧化应激指标、IL-18、CK-18 M30水平的比较

治疗后，2组的血清GPx水平均显著上升（P<0.05），血清8-iso-PGF_2α 、IL-18、CK-18 M30水平均显著下降（P<0.05），且治疗后，观察组的血清GPx水平显著高于对照组（P<0.05），血清8-iso-PGF_2α 、IL-18、CK-18 M30水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

对照组发生1级不良反应2例（腹泻1例、恶心1例）；观察组发生1级不良反应3例（腹泻1例、恶心1例、皮肤瘙痒1例）。2组均未出现1级以上不良反应。观察组1级不良反应率［7.14%（3/42）］与对照组［4.76%（2/42）］比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

4 讨论

NASH作为一种复杂、整体性的代谢性疾病，已成为21世纪第二大肝脏疾病，是终末期肝病、肝癌、肝移植的重要致病因素之一。相关数据^［8］显示，我国NASH病例约3 261万例，预计2030年发病率将上升48%，患病人数达4 826万，严重影响人们的身体健康和社会发展。NASH的发生和发展是动态变化的过程，与遗传易感性和胰岛素抵抗密切相关，代谢综合征、血脂紊乱、肥胖、糖尿病是其明确的危险因素，此外，腰围增加、肠道微生物失调、年龄增长、久坐少动等亦为其重要诱因。其发病机制迄今未完全明确，一般认为由以上多个并行因素协同作用产生“多重打击”所致，致使肝细胞中脂肪滴沉积，同时通过激活或释放脂肪因子、氧化应激因子及炎症介质等损肝因子，进一步引起小叶炎症、肝细胞气球样变、纤维化等病理改变^［9］。因此，鉴于NASH复杂的发病机制，选用保肝药物以增强肝脏对“多重打击”的抵御能力、保护肝细胞及避免由降血脂药和减肥诱发的肝损伤，是NASH药物干预的重要组成部分。双环醇片治疗NASH主要通过抑制脂肪堆积、下调由肝损伤诱导的多种炎性因子表达、降低氨基转氨酶水平、抑制反应氧基团生成而减少抗氧化物质的消耗等途径，发挥减轻肝脏炎症和氧化应激损伤、稳定肝细胞膜、改善肝组织学病变、提高线粒体功能、减少肝细胞凋亡等作用；同时还可上调肝细胞中Nrf2、HO-1等相关基因的表达，促进肝细胞细胞修复，从而达到抗炎、保肝、护肝的目的^［10］。然而，此类西药通常治疗靶点相对单一，且存在引发长期药物不良反应的风险，难以从根本上逆转NASH。因此，制订有效、不良反应少的治疗方案对控制NASH的进展有重要意义。

NASH可归为中医“肝癖”“胁痛”等范畴，《灵枢·百病始生篇》中指出：“肝之积，曰肥气”，肥气即膏脂蓄积，膏脂乃水谷精微所化生，故肝脾之气化功能失常为病之根本。患者多因贪逸少劳、嗜食肥甘厚味、他病传变、恼怒常作等，导致脾失健运而湿浊内生，又因肝失疏泄而肝血瘀滞，湿邪久郁化热，湿热、瘀血蕴结肝经，终致肥浊之气蓄积于肝脏而发病。故临床上多以“疏肝健脾、清热利湿”为基本治则。强肝胶囊是广泛应用于肝脏疾病治疗的纯中药制剂，主要由茵陈、当归、六神曲、秦艽、泽泻、黄芪等16味中药材精制而成，具有疏肝理气、健脾化湿、清热解毒、养血活血、行气解郁、化浊降脂等多重功效，高度契合NASH的中医核心病机要点。相关研究^［11-13］表明，强肝胶囊可通过增加肝脏瘦素受体表达、提高蛋白酪氨酸激酶及信号转导和转录激活蛋白水平、降低血脂、抑制早期生长反应因子-1介导的IL-8表达、清除氧自由基、提高肝细胞酶活性等途径，发挥减少肝脏脂肪堆积、抗炎抗氧化、改善胰岛素抵抗、保护肝细胞、抗肝纤维化等多靶点作用。此外，动物实验还发现，强肝胶囊能增加肝糖原含量、抑制糖原合成通路分子糖原合酶、糖原合酶激酶3β的磷酸化水平，进而对高糖饮食诱导的高血糖大鼠发挥降糖作用^［14］。因此，笔者认为强肝胶囊的降糖效应可能通过调控糖代谢紊乱、预防代谢综合征的发生和发展，改善肝脏代谢微环境而实现。这种多靶点调控作用最终可能延缓NASH的疾病进展，提示其或是该药治疗NASH的潜在作用机制之一。一项Meta分析结果^［15］显示，强肝胶囊用于NAFLD的治疗具有确切的疗效，能有效改善患者的相关指标，且无明显不良反应。本研究中，采用强肝胶囊联合双环醇片治疗的观察组ALT、肝/脾CT值的总有效率（90.48%、73.81%）较采用常规保肝治疗的对照组（76.19%、52.38%）均显著提高，且治疗后观察组的ALT、AST、TC、TG水平及肝/脾CT值比值均显著优于对照组。表明NASH患者采用该联合治疗方案可获得更佳的疗效，在改善肝功能、降低血脂、缓解病情方面具有更明显的优势。另外，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明患者对强肝胶囊与双环醇片联合用药的耐受性较好。

胰岛素抵抗、脂质过氧化、炎症应答等可通过产生游离脂肪酸、激活肝星状细胞、引起细胞损伤和凋亡、刺激血管生成等途径导致NASH向纤维化发展。目前肝活检虽是分期诊断NASH的金标准，但由于其为有创检查，可重复性差、存在取样误差及一定风险，故不利于长期监测。LSM是基于瞬时弹性成像技术的非侵入性新型检查手段，能弥补医学成像的不足，提供组织弹性的信息，对肝脏硬度进行量化，具有快速、可定量、重复性好的特点。研究发现^［16］，LSM值与肝纤维化程度呈正相关，其临界值≥9.9 kPa诊断显著肝纤维化具有较高的特异度与灵敏度，可对NASH患者的肝纤维化发展进行有效预测。FIB-4、APRI是以血清学为基础的简便易获取的无创诊断指标，FIB-4是以AST、ALT、PLT为基础计算得来，APRI则仅含其中2项临床常用指标。但由于AST、ALT在肝纤维化严重程度分组间无显著差异，故相较于对纤维化程度的诊断，FIB-4、APRI对排除明显肝纤维化更为准确，可作为临床辅助评价指标。本研究结果显示，治疗后观察组LSM值、FIB-4、APRI的降低效果均较对照组更显著，表明强肝胶囊联合双环醇片对NASH患者肝纤维化的改善作用优于单纯采用双环醇片治疗。动物实验结果显示，强肝胶囊抗纤维化的作用机制可能是通过下调转化生长因子-β₁与血小板衍生生长因子表达、调控基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的平衡状态，从而抑制肝星状细胞激活和增殖及细胞外基质的过度沉积来实现的^［17-18］。

慢性氧化应激反应是导致NASH发生和发展的关键因素之一，大量游离脂肪酸所致脂毒性造成活性氧类等产物增加，诱导肝细胞内发生过氧化应激，同时导致抗氧化应激防御的减弱。GPx作为重要的抗氧化酶，利于消除过氧化氢、增强抗氧化应激能力，从而改善线粒体功能、减轻过氧化物对线粒体的损伤、促进细胞内脂质代谢，对肝细胞发挥保护作用^［19］。8-iso-PGF_2α 是脂质过氧化特异性产物，可通过激活核转录因子-κB、蛋白激酶C等炎症反应途径及上调肿瘤坏死因子-α、IL-18等细胞因子，引起肝细胞脂肪浸润和微环境炎症，进而加重肝脏氧化应激和炎性程度，形成恶性循环，促进NASH的发展，并可促进肝星状细胞的分化和胶原的过度产生，加速肝纤维化进程。NASH是伴有炎症的动态病理过程，IL-18作为重要的前炎症细胞因子，能通过激活巨噬细胞、T细胞分泌黏附因子和炎性因子，以及影响胰岛素信号转导而加剧代谢紊乱与免疫损伤，并在由T细胞介导的肝损伤中起重要的媒介作用^［20］。CK-18 M30是肝细胞内主要骨架蛋白CK-18的分解片段，在血液中浓度相对稳定，可反映CK-18水平，其在NASH患者机体中的表达水平反映肝细胞凋亡程度及肝脏损伤和重建情况^［21］。本研究中，治疗后观察组的血清GPx水平显著高于对照组，血清8-iso-PGF_2α 、IL-18、CK-18 M30水平则均显著低于对照组，表明在使用双环醇片的基础上联用强肝胶囊能更好地抑制NASH患者机体氧化应激和炎性水平，降低肝损害，从而利于控制疾病进展。究其原因可能与强肝胶囊具备的抗炎、抗氧化等药理作用有关。

综上所述，强肝胶囊联合双环醇片治疗NASH的总体疗效确切，能安全、有效地改善患者的肝功能和血脂水平，抑制肝纤维化，其作用可能与其调节氧化应激和血清IL-18、CK-18 M30水平有关。但本研究样本量较少，随访时间短，后续还需加大样本量，延长随访时间进行进一步研究。

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