尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆对血液透析高磷血症患者肾功能、成纤维细胞生长因子23及超敏C反应蛋白水平的影响

Effect of the Niaoduqing Granules combined with sevelamer carbonate on renal function, fibroblast growth factor 23， and high sensitivity-C-reactive protein levels in patients with hyperphosphatemia undergoing hemodialysis

摘要

目的 观察尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆对血液透析高磷血症患者肾功能、成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）及超敏-C反应蛋白（high sensitivity-C-reactive protein，hs-CRP）水平的影响。 方法 选取2021年1月至2024年1月收治的维持性血液透析高磷血症患者138例作为研究对象，采用抽签法分为常规组和试验组，各69例。常规组采用碳酸司维拉姆治疗，试验组采用尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆治疗。比较2组治疗前后的FGF23、胎球蛋白A、血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone，iPTH）及血磷、钙、钙磷乘积、hs-CRP、肾功能、贫血三项的差异，评估2组冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CACS）评分水平。 结果 治疗前2组FGF23、胎球蛋白A、iPTH及血磷、钙、钙磷乘积比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血磷、钙磷乘积、FGF23均降低（P<0.05），胎球蛋白A升高（P<0.05），iPTH、血钙与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组治疗后的血磷、钙磷乘积、FGF23均低于常规组（P<0.05），胎球蛋白A高于常规组（P<0.05），iPTH、血钙与常规组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。2组治疗前CACS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的CACS评分均升高（P<0.05）。试验组治疗后CACS评分低于常规组（P<0.05）。2组治疗前hs-CRP、肾功能、贫血三项比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组hs-CRP、血肌酐（blood creatinine，Scr）、铁蛋白、尿毒氮（urea nitrogen，BUN）、β₂-微球蛋白（β₂-microglobulin，β₂-MG）均降低，维生素B₁₂、叶酸均升高（P<0.05）。试验组治疗后的hs-CRP、铁蛋白、肾功能指标均低于常规组，维生素B₁₂、叶酸均高于常规组（P<0.05）。 结论 尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆治疗维持性血液透析高磷血症可降低血磷、钙磷乘积等水平，改善肾功能，延缓冠状动脉钙化进程，改善机体营养状况。

Abstract

Objective To observe the effect of Niaoduqing Granules combined with sevelamer carbonate on renal function， fibroblast growth factor 23 （FGF23） and high sensitivity-C-reactive protein （hs-CRP） levels in patients with hyperphosphatemia on hemodialysis. Methods A total of 138 patients with hyperphosphatemia on maintenance hemodialysis who were enrolled from January 2021 to January 2024 were selected and divided into a conventional group and an experimental group by lottery， with 69 cases in each group. The conventional group was treated with sevelamer carbonate， and the experimental group was treated with Niaoduqing Granules combined with sevelamer carbonate. The differences in FGF23， fetoprotein A， serum parathyroid hormone （iPTH）， blood phosphorus， calcium， calcium-phosphorus product， hs-CRP， renal function and anemia before and after treatment were compared between the 2 groups， and the coronary artery calcification score （CACS） levels were evaluated between the 2 groups. Results Before treatment， there was no significant difference in FGF23， fetuin A， iPTH， blood phosphorus， calcium， and calcium-phosphorus product between the 2 groups （P>0.05）. After treatment， blood phosphorus， calcium-phosphorus product， and FGF23 decreased in both groups， while fetuin A increased （P<0.05）. There was no significant difference in iPTH and blood calcium compared with those before treatment （P>0.05）. After treatment， blood phosphorus， calcium-phosphorus product， and FGF23 in the experimental group were lower than those in the conventional group， while fetuin A was higher than that in the conventional group （P<0.05）. There was no significant difference in iPTH and blood calcium compared with those in the conventional group （P>0.05）. There was no significant difference in CACS scores between the 2 groups before treatment （P>0.05）. After treatment， CACS scores in both groups increased （P<0.05）. After treatment， CACS scores in the experimental group were lower than those in the conventional group （P<0.05）. There was no significant difference in hs-CRP， renal function， and anemia between the 2 groups before treatment （P>0.05）. After treatment， hs-CRP， blood creatinine （Scr）， ferritin， urea nitrogen （BUN）， and β₂-microglobulin （β₂-MG） decreased in both groups， while vitamin B12 and folic acid increased （P<0.05）. After treatment， hs-CRP， ferritin， and renal function indexes in the experimental group were lower than those in the conventional group， while vitamin B12 and folic acid were higher than those in the conventional group （P<0.05）. Conclusion Niaoduqing Granules combined with sevelamer carbonate can reduce the expression of blood phosphorus and calcium-phosphorus product in the treatment of hyperphosphatemia in patients on maintenance hemodialysis， improve renal function， delay the process of coronary artery calcification， and improve the nutritional status.

关键词

尿毒清颗粒 / 碳酸司维拉姆 / 维持性血液透析 / 高磷血症 / 冠状动脉钙化 / 肾功能

Key words

Niaoduqing Granules / sevelamer carbonate / maintenance hemodialysis / hyperphosphatemia / coronary artery calcification / renal function

维持性血液透析是尿毒症终末期患者常用的肾脏替代疗法，可部分代替肾脏功能，清除毒性代谢产物，延长患者生命。长期接受维持性血液透析患者高磷血症的发生风险较高，高血磷会引起甲状旁腺激素水平升高、血管钙化，增加心血管疾病的患病风险^［1］。临床一般采用控制饮食中磷摄入、增加血液透析频次、应用磷结合剂等方法进行治疗，碳酸司维拉姆是一种新型磷酸盐结合剂，可有效降低血磷，临床常用其治疗慢性肾脏病成人患者的高磷血症。其分子中不含铝、钙等其他金属，治疗安全性良好，但其价格比较高昂^［2］。中医学理论认为，维持性血液透析高磷血症属于“尿浊”“肾劳”等范畴，其病因在肾，多因脾肾虚亏、肾精不足，瘀血、浊毒互结而致病。治则以健脾益肾、降浊解毒为法^［3］。尿毒清颗粒是慢性肾衰竭的常用治疗药物，李雄等^［4］研究发现，尿毒清颗粒辅助治疗血液透析高磷血症的疗效确切，可保护肾功能，维持钙磷平衡。本研究探讨尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆在治疗维持性血液透析患者高磷血症时对患者肾功能及成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）和超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平的影响。

1 一般资料

选取2021年1月至2024年1月收治的维持性血液透析高磷血症患者138例，采用抽签法分为2组，各69例。常规组：男性患者41例，女性患者28例；年龄为25~78岁，平均（49.01±12.47） 岁；透析时间为0.5~7年，平均（4.97±1.65） 年；原发疾病中38例为慢性肾小球肾炎，占比55.07%，11例高血压肾小动脉硬化，占比15.94%，17例糖尿病肾病，占比24.64%，3例慢性肾盂肾炎，占比4.35%。试验组：男性43例，女性26例；年龄为28~80岁，平均（48.86±13.14） 岁；透析时间为0.5~7年，平均（4.89±1.74） 年；原发疾病中34例慢性肾小球肾炎，占比49.28%，12例高血压肾小动脉硬化，占比17.39%，22例糖尿病肾病，占比31.88%，1例慢性肾盂肾炎，占比1.45%。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。患者对本研究知情并自愿签署同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

纳入标准：①符合《肾脏病学》^［5］中慢性肾衰竭的诊断标准；②透析时间为每周2~3次，每次4 h；③符合美国肾脏病预后质量倡议“慢性肾脏病临床实践指南”中高磷血症的诊断标准^［6］：血清磷>1.78 mmol·L^-1，钙磷乘积>55 mg²·dL^-2；④饮食相对稳定；⑤血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone，iPTH）水平为150~300 pg·mL^-1；⑥年龄为18~80岁。

排除标准：①妊娠期女性；②6个月内发生严重心血管疾病者；③精神病患者；④血钾>5.5 mmol·L^-1者；⑤伴有出血性风险的疾病患者；⑥合并恶性肿瘤、营养不良者；⑦哺乳期患者；⑧近期发生急性或慢性感染者。

2 方法

2.1 治疗方法

常规组采用碳酸司维拉姆（南京恒生制药有限公司，规格为800 mg）治疗，每次800 mg，每日3次，随餐口服。

试验组采用尿毒清颗粒（康臣药业内蒙古有限责任公司，规格为5 g·袋^-1）联合碳酸司维拉姆治疗，碳酸司维拉姆的用法用量同常规组，尿毒清颗粒每次10 g，每日3次，于餐后30 min冲服。

2组均于治疗12周后评价疗效。

2.2 检测方法

于治疗前、治疗12周后抽取2组空腹静脉血10 mL，于4 ℃静置30 min，以3 000 r·min^-1离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒（美国R&D公司）检测FGF23、胎球蛋白A、hs-CRP、β₂-微球蛋白（β₂-microglobulin，β₂-MG）水平，仪器为美国Thermo Fisher Scientific公司的MK型酶标仪。采用日本Hitachi公司7600型生化分析仪检测血清iPTH、肾功能指标‍［血肌酐（blood creatinine，Scr）、尿毒氮（urea nitrogen，BUN）、血磷、血钙水平］，计算钙磷乘积。采用雅培ARCHITECT i2000型全自动免疫分析系统检测贫血三项（铁蛋白、维生素B₁₂、叶酸）。

2.3 冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CACS）评分

于治疗前、治疗12周后采用多层螺旋CT评估2组的冠状动脉钙化程度，阈值为130 HU，超过1 mm²钙化面积纳入统计，测量钙化面积和钙化灶峰值，钙化分数=钙化面积×钙化灶峰值，各断层图像独立分析后将全部钙化分数相加之和为CACS^［7］。

2.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件处理数据。计量资料用（\overline{x}\pm s）描述，比较采用t检验，计数资料采用χ²检验比较，应用“例（%）”表示。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组FGF23、胎球蛋白A的比较

治疗前，2组FGF23、胎球蛋白A比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的FGF23均降低，胎球蛋白A均升高（P<0.05）。试验组治疗后的FGF23低于常规组，胎球蛋白A高于常规组（P<0.05）。见表1。

3.2 2组iPTH及血磷、钙、钙磷乘积的比较

治疗前，2组iPTH及血磷、钙、钙磷乘积比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血磷、钙磷乘积均降低（P<0.05），iPTH、血钙与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组治疗后的血磷、钙磷乘积均低于常规组（P<0.05），iPTH、血钙与常规组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.3 2组CACS评分的比较

治疗前，2组CACS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的CACS评分均升高（P<0.05）。试验组治疗后的CACS评分低于常规组（P<0.05）。见表3。

3.4 2组hs-CRP、肾功能的比较

治疗前，2组hs-CRP、肾功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的hs-CRP、Scr、BUN、β₂-MG均降低（P<0.05）。试验组治疗后的hs-CRP、肾功能指标均低于常规组（P<0.05）。见表4。

3.5 2组贫血三项的比较

治疗前，2组贫血三项比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组铁蛋白均降低，维生素B₁₂、叶酸均升高（P<0.05）。试验组治疗后的铁蛋白低于常规组，维生素B₁₂、叶酸高于常规组（P<0.05）。见表5。

3.6 2组不良反应的比较

对照组发生头晕1例，观察组发生胃肠道不适2例，2组均未发生其他不良反应。

4 讨论

有研究发现，超过50%的维持性血液透析患者会出现钙磷代谢紊乱、高磷血症，继而引起继发性甲状旁腺功能亢进、血管钙化，影响维持性血液透析患者的生活质量、增加病死率^［8］。控制含磷食物摄入的同时给予充分透析有助于降低血磷，但增加血液透析次数、延长血液透析时间会增加医疗费用^［9］。碳酸司维拉姆是一种新型磷结合剂，口服后在小肠近端吸收水分膨胀为凝胶，体积扩大数倍，质子化后携带正电荷，与磷酸根离子以氢键结合，该结合物不被肠道吸收，随粪便排出^［10］。张慧泽等^［11］采用口服碳酸司维拉姆联合血液透析治疗高磷血症具有良好的疗效，可显著降低患者的血磷、iPTH，减轻血管钙化。

中医学理论认为，外邪侵袭、饮食不节、劳倦内伤、情志不舒可导致气血阴阳亏虚，脏腑功能失调，其病位在肾，与脾之运化失常有关。脾虚不能升清降浊，肾虚不能气化固摄，导致水谷精微外泄。久虚不复，变证迭起，浊毒内生^［12］。尿毒清颗粒组方中黄芪、党参、制何首乌三药共为君药，功擅补气养血、健脾补肾。大黄通腑降浊、清热活血；白术益气健脾；茯苓健脾宁心；车前草清热解毒、利水渗湿。4药共为臣药，可增强利水泄浊之效。佐以桑白皮清泻肺热、利尿消肿；苦参清热燥湿、利尿杀虫；白芍通利血脉、养阴柔肝；丹参活血祛瘀、养血安神。全方共奏健脾利湿、活血降浊之功效^［13］。

高磷血症患者钙磷失衡，血磷升高，钙下降，钙磷乘积升高，继而引起甲状旁腺功能亢进，iPTH分泌增加^［14］。高血磷状态下刺激FGF-23大量分泌，FGF-23可促进尿磷排泄^［15］。胎球蛋白A可竞争性结合循环血中的钙、磷，减少钙、磷沉积，防止血管钙化^［16］。hs-CRP是一种炎症指标，可在一定程度上反映肾损害程度^［17］。Scr、BUN、β₂-MG是临床常用的肾功能检测指标^［18］。本研究发现，2组治疗后的血磷、钙磷乘积、FGF23、hs-CRP、Scr、BUN、β₂-MG均降低，胎球蛋白A升高，iPTH、血钙与治疗前比较差异均无统计学意义。试验组治疗后血磷、钙磷乘积、FGF23、hs-CRP、Scr、BUN、β₂-MG均低于常规组，胎球蛋白A高于常规组，iPTH、血钙与常规组比较差异均无统计学意义。结果表明，尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆治疗高磷血症可降低血磷、钙磷乘积等指标，保护患者的肾功能。这是由于尿毒清颗粒中黄芪、党参所含的多糖可调节免疫功能，减轻肾损伤程度，黄芪皂苷还可保护足细胞^［19］；大黄所含的蒽醌类物质可促进肠道运动节律，加速代谢废物的排泄；大黄素、大黄酸可调节炎症细胞因子水平，减轻肾脏炎症性损伤，减少蛋白尿^［20］；车前草所含的车前苷具有一定的利尿作用，可加速代谢产物的排出^［21］。

血管钙化、肾性贫血等均是接受维持性血液透析治疗后常见的并发症，CACS评分是反映冠状动脉钙化程度的重要指标^［22］。铁蛋白、维生素B₁₂、叶酸等贫血三项是反映贫血程度的常用指标^［23］。本研究发现，2组治疗后CACS评分均升高，试验组治疗后的CACS评分低于常规组。2组铁蛋白降低，维生素B₁₂、叶酸升高。试验组治疗后的铁蛋白低于常规组，维生素B₁₂、叶酸高于常规组。结果表明，尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆治疗高磷血症可延缓冠状动脉钙化进程，纠正肾性贫血。这是由于尿毒清颗粒中的大黄可促进排便增加肠道磷排出，减少胃肠道对磷的吸收。患者血磷下降后钙磷沉积减少，防止冠状动脉钙化。血磷下降后iPTH分泌减少，其抑制骨髓红细胞生成的作用减弱，从而减轻贫血^［24］。

本研究观察2组治疗期间的安全性发现，对照组发生头晕1例，观察组发生胃肠道不适2例，2组均未发生其他不良反应。结果表明，尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆治疗维持性血液透析治疗后并发高磷血症患者的安全性良好。

综上所述，尿毒清颗粒联合碳酸司维拉姆治疗维持性血液透析治疗后并发高磷血症的疗效良好，可降低血磷、钙磷乘积等指标，改善肾功能，延缓冠状动脉钙化进程，改善机体营养状况。

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