匹多莫德联合重组人干扰素 α 1b治疗小儿Epstein-Barr病毒相关性传染性单核细胞增多症的效果

Effect of pidotimod combined with recombinant human interferon α 1b in the treatment of children with Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis

摘要

目的 分析匹多莫德联合重组人干扰素α1b（recombinant human interferon α1b，rhIFN-α1b）治疗Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相关性传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）患儿的疗效及安全性。 方法 回顾性分析于2021年5月至2023年11月收治的80例EBV相关性IM患儿的临床资料，将2021年5月至2022年9月期间给予匹多莫德进行治疗的40例EBV相关性IM患儿设为常规治疗组，将2022年10月至2023年11月给予匹多莫德联合rhIFN-α1b进行治疗的40例EBV相关性IM患儿设为联合治疗组。观察2组的治疗效果、血常规指标［白细胞（white blood cell，WBC）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）］、肝功能指标［天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）］、免疫指标［干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF-3）、干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）］，同时观察用药期间2组不良反应的发生情况。 结果 联合治疗组的治疗总有效率显著高于常规治疗组（95.00% vs. 75.00%），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合治疗组患儿的WBC、ESR、ALT、AST、IFN-γ水平均低于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合治疗组患儿的IRF-3高于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）；用药期间2组患儿不良反应事件总发生率比较（15.00% vs.10.00%）差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 使用匹多莫德联合rhIFN-α1b治疗小儿EBV相关性IM，能够减轻患儿体内炎症反应并提高免疫功能，缓解EBV相关性IM患儿的肝功能损伤，疗效显著且安全性良好。

Abstract

Objective To analyze the efficacy and safety of pidotimod combined with recombinant human interferon α1b （rhIFN-α1b） in treating children with Epstein-Barr virus （EBV）-associated infectious mononucleosis （IM）. Methods A retrospective analysis was conducted on 80 children with EBV-associated IM admitted to the hospital from May 2021 to November 2023. 40 children who were treated with pidotimod from May 2021 to September 2022 were designated as the conventional treatment group， and 40 children who were treated with pidotimod combined with rhIFN-α1b from October 2022 to November 2023 were designated as the combined treatment group. The therapeutic effects， blood routine indexes ［white blood cell （WBC） and erythrocyte sedimentation rate （ESR）］， liver function indexes ［aspartate aminotransferase （AST） and alanine aminotransferase （ALT）］， and immune indexes ［interferon regulatory factor 3 （IRF-3） and interferon-γ （IFN-γ）］ were observed in both groups. Adverse events during medication were also observed. Results The total effective rate of treatment in the combined treatment group was significantly higher than that in the conventional treatment group （95.00% vs. 75.00%， P<0.05）. After treatment， the levels of WBC， ESR， ALT， AST， and IFN-‍γ were lower in the combined treatment group compared with those in the conventional treatment group （P<0.05）. The combined treatment group exhibited higher IRF-3 level compared with that in the conventional treatment group after treatment （P<0.05）. There was no statistical significance in the total incidence rate of adverse events between the 2 groups （15.00% vs. 10.00%， P>0.05）. Conclusion The combination of pidotimod and rhIFN-α1b effectively alleviates body’s inflammatory response， enhances immune function， and mitigates liver function damage in children with EBV-associated IM， demonstrating significant efficacy and good safety.

关键词

匹多莫德 / 重组人干扰素 / Epstein-Barr病毒 / 免疫能力 / 传染性单核细胞增多症

Key words

pidotimod / recombinant human interferon / Epstein-Barr virus / immune ability / infectious mononucleosis

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是一种病毒性传染病，患儿主要表现出发热、咽炎、淋巴结肿大、扁桃体炎等急性症状，严重时甚至导致噬血综合征、肝功能损害^［1］。Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染是IM的主要病因之一，EBV通过感染B淋巴细胞，促使其病理性活化，并使细胞膜抗原产生异常变化，并持续扩散感染其他免疫细胞而致病，该病原体主要经口传播，90%以上的感染者处于潜伏期，儿童潜伏期较短，病毒活化后1~3周内即可引发IM^［2］。目前针对EBV相关性IM的治疗暂无特效药，一般常采用对症治疗策略，根据患者症状给予退热剂、润喉片、消炎药等进行治疗^［3］。匹多莫德是一种具有较强生物活性的免疫调节剂，但不能抑制病毒复制，治疗EBV相关性IM疗效有限^［4］。重组人干扰素α1b（recombinant human interferon α1b，rhIFN-α1b）作为能够直接抑制病毒复制的广谱抗病毒剂，还可改善免疫功能，已在临床治疗儿童病毒性呼吸道疾病中取得显著疗效^［5］。因此，本研究使用匹多莫德联合rhIFN-α1b治疗小儿EBV相关性IM，并对其疗效及安全性的影响进行分析。

1 一般资料

回顾性分析于2021年5月至2023年11月期间收治的80 例EBV相关性IM患儿的临床资料。

纳入标准：①符合IM诊断标准^［6］；②EBV抗体检测结果为阳性；③病历资料完整；④年龄<12岁。

排除标准：①伴有免疫、造血系统疾病者；②合并先天性、出血性疾病者；③伴有肝、肾功能损伤者；④存在精神系统疾病或言语障碍者；⑤存在匹多莫德、rhIFN-α1b药物禁忌证者；⑥其他病因所致IM者；⑦近3个月内使用过匹多莫德、rhIFN-α1b进行治疗者。

将2021年5月至2022年9月使用匹多莫德进行治疗的40例EBV相关性IM患儿设为常规治疗组，将2022年10月至2023年11月使用匹多莫德联合rhIFN-α1b进行治疗的40 例EBV相关性IM患儿设为联合治疗组。2组患儿的基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患儿均给予常规药物治疗，包括退热剂、润喉片、消炎药等药物。在以上治疗的基础上，常规治疗组患儿口服匹多莫德分散片，每次0.4 g，每日2次；联合治疗组患儿匹多莫德给予剂量同常规治疗组，同时给予1 μg·kg^-1注射人干扰素α1b，每日1次，肌肉注射。2组均连续治疗1 周。

2.2 观察指标

2.2.1 血常规

采集2组患儿治疗前后静脉血4 mL，使用血细胞分析仪检测白细胞计数（white blood cell，WBC），使用血沉分析仪检测血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

2.2.2 肝功能

采集2组患儿治疗前后静脉血4 mL，离心收集血清，使用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平。

2.2.3 免疫指标

抽取2组患儿治疗前后静脉血4 mL，离心处理后收集血清，使用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒测定其干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF-3）、干扰素γ（interferon γ，IFN-γ）水平变化。

2.2.4 不良反应

随访观察用药期间2组患儿恶心、过敏、呕吐、嗜睡等不良反应的发生情况。

2.3 疗效判定

治愈：EBV相关性IM患儿实验室指标检测结果均正常，颈部淋巴结触诊及彩超检测结果均未发现肿大，临床症状发热、咽痛消失；好转：实验室指标检测结果基本正常，颈部淋巴结质软，按压无疼痛，彩超检测结果显示大小在1.0 cm以内，临床症状发热、咽痛等明显减轻；无效：颈部淋巴结触诊及彩超发现明显肿大，临床症状无明显改善。总有效率=［（治愈例数+好转例数）/总例数］×100%^［7］。

2.4 统计学方法

数据采用SPSS 26.0软件进行分析统计。计数资料以“例（%）”表示，采用χ² 检验，等级资料采用秩和检验；符合正态分布的计量资料用（\overline{x}±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组治疗效果的比较

联合治疗组患儿的总有效率为95.00%，显著高于常规治疗组的75.00%，差异有统计学意义（Z=3.165，χ² =6.275，P<0.05）。见表2。

3.2 2组血常规指标的比较

治疗前，2组患儿的WBC、ESR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患儿的WBC、ESR水平均下降，且联合治疗组的WBC、ESR水平均低于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 2组治疗前后肝功能指标的比较

治疗前，2组患儿的ALT、AST水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿的ALT、AST水平均下降，且联合治疗组的ALT、AST水平均低于常规治疗组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 2组治疗前后免疫指标的比较

治疗前，2组患儿的IRF-3、IFN-γ水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿的IRF-3均升高，且联合治疗组高于常规治疗组；治疗后2组患儿的IFN-γ均降低，且联合治疗组低于常规治疗组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3.5 2组用药期间不良反应的比较

联合治疗组患儿用药期间不良反应发生率为15.00%，常规治疗组为10.00%，2组比较差异无统计学意义（χ² =0.457，P>0.05）。见表6。

4 讨论

由于IM临床表现多样，缺乏特异性症状，常被误诊为其他呼吸道感染疾病，临床误诊率为35%，误诊、误治将导致患儿病情加重，预后不良^［8-10］。EBV相关性IM多可在1周左右自愈，但仍可能因为治疗不及时、药物疗效不佳等因素导致患儿病情加重，继发肺炎、肝损伤、嗜血综合征等疾病，因此选择合适的治疗药物及方案对EBV相关性IM患儿治疗尤为重要^［11-12］。本研究结果显示，联合治疗组患儿的总有效率高于常规治疗组，同时治疗后联合治疗组患儿的WBC、ESR水平均降低，且均低于常规治疗组。结果表明，使用匹多莫德联合rhIFN-α1b治疗EBV相关性IM有较好的疗效，同时可以抑制机体炎症反应。究其原因，rhIFN-α1b可以直接抑制病毒增殖，还可以诱导机体产生病毒抗体，抑制B淋巴细胞病毒扩散，降低EBV相关性IM患儿体内病毒载量；当EBV相关性IM患儿机体免疫异常时，白细胞分化抗原8（cluster of differentiation 8，CD8）水平异常升高，诱导发生炎症损伤，rhIFN-α1b曾被证实能够抑制机体CD8水平，同时也有研究表明其可以抑制炎症因子TNF-α、IL-6的表达，这可能是rhIFN-α1b能缓解EBV相关性IM患儿机体炎症反应的原因之一，同时rhIFN-α1b联合匹多莫德治疗EBV相关性IM疗效更佳^［13-14］。

EBV病毒可导致70%以上的感染患者并发肝功能损伤，对于其导致肝功能损伤的致病机制目前尚未明确^［15-16］。在本研究中，治疗后，2组患儿的ALT、AST水平均降低，且联合治疗组患儿的ALT、AST水平均低于常规治疗组。结果表明，匹多莫德联合rhIFN-α1b治疗EBV相关性IM患儿可以降低肝损伤标志物水平，对缓解肝功能损伤有显著疗效。原因可能是，干扰素具有调控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路表达的作用，可以通过抑制组织金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP）、胶原蛋白表达，抑制肝纤维化，进而发挥其缓解肝功能损伤的作用^［17］。

IRF-3是一种在机体细胞分化、抗病毒免疫反应中起关键作用的转录调节因子，在病毒感染后被磷酸化，并诱导下游干扰素的表达^［18］。IFN-γ是一种可以调控免疫因子、肿瘤标志因子的细胞因子，起到促进肿瘤转移的作用，有研究证实，IFN-γ水平与EBV病毒载量呈正比^［19］。在本研究中，治疗后，2组患儿的IRF-3水平均升高，且联合治疗组高于常规治疗组；治疗后2组患儿的IFN-γ水平均降低，且联合治疗组低于常规治疗组。表明匹多莫德联合rhIFN-α1b给药治疗，可以增强EBV相关性IM患儿的免疫功能，提高其机体抗病毒能力。究其原因，rhIFN-α1b可以通过促进白细胞分化抗原4（cluster of differentiation 4，CD4）、CD8细胞增殖，增加IRF-3的表达水平，进而负向调控下游干扰素因子包括IFN-γ的正常表达，进而发挥其抗病毒免疫功能^［20］。同时本研究还发现，2组患儿用药期间不良反应发生率比较差异无统计学意义。表明匹多莫德联合rhIFN-α1b治疗EBV相关性IM患儿的安全性良好。

综上所述，匹多莫德联合rhIFN-α1b治疗EBV相关性IM的疗效理想，可以提高机体免疫功能并缓解炎症反应，对改善肝功能损伤也有显著作用，且安全性良好。

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基金资助

宜兴市科技项目(2021SF21)