桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统对重症子宫腺肌病患者痛经程度及子宫体积的影响

Effect of modified Guizhi Fuling Capsules combined with levonorgestrel intrauterine sustained-release system on the degree of dysmenorrhea and uterine volume in patients with severe adenomyosis

摘要

目的 探究桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统对重症子宫腺肌病患者痛经程度及子宫体积的影响。 方法 通过随机数字表法，将选取的120例于2022年3月至2023年3月在德州市妇幼保健院进行重症子宫腺肌病治疗的患者分为A组（40例）、B组（40例）、C组（40例）。A组患者采用左炔诺孕酮宫内缓释系统进行治疗，B组患者采用桂枝茯苓胶囊进行治疗，C组患者采用左炔诺孕酮宫内缓释系统联合桂枝茯苓胶囊进行治疗。比较3组患者的痛经程度、月经量、血清肿瘤标志物水平、子宫体积及不良反应发生率。 结果 3组患者治疗后的疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分均下降，且C组的VAS评分明显低于A、B组（P<0.05）；3组患者的月经失血图（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）评分经治疗均下降，且C组显著低于A、B组（P<0.05）；3组患者治疗后的血清肿瘤标志物水平均下降，且C组的血清CA125水平均明显低于A、B组（P<0.05）；3组患者治疗后的子宫体积均缩小，且C组患者的子宫体积相比A、B组缩小得更明显（P<0.05）；A组的不良反应发生率为17.50%（7/40），B组为7.50%（3/40），C组为10.00%（4/40），3组比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统能够有效减轻重症子宫腺肌病患者的痛经程度，缩小子宫体积。

Abstract

Objective To explore the effects of Guizhi Fuling Capsules combined with levonorgestrel intrauterine sustained release system on dysmenorrhea degree and uterine volume in patients with severe adenomyosis. Methods From March 2022 to March 2023， 120 patients who underwent severe adenomyosis treatment at Dezhou Maternal and Child Health Hospital were randomly grouped into group A （40 cases）， group B （40 cases）， and group C （40 cases） by using a random number table method. Patients in group A were treated with levonorgestrel intrauterine sustained-release system， patients in group B were treated with Guizhi Fuling Capsules， and patients in group C were treated with Guizhi Fuling Capsules on the basis of levonorgestrel intrauterine sustained-release system. The degree of dysmenorrhea， menstrual volume， serum tumor marker level， uterine volume and adverse reactions of the 3 groups were compared. Results The pain visual analogue scale （VAS） scores of all 3 groups decreased after treatment， and the VAS scores of group C were obviously lower than those of groups A and B （P<0.05）； the pictorial blood loss assessment chart （PBAC） scores of all 3 groups decreased after treatment， and the PBAC score of group C was obviously lower than that of group A and group B （P<0.05）； The serum tumor marker levels of the 3 groups were decreased after treatment， and the serum CA125 levels of group C were significantly lower than those of group A and group B （P<0.05）； after treatment， the uterine volume of all 3 groups decreased， and the uterine volume of group C decreased more obviously compared with group A and group B （P<0.05）； the incidence of adverse reactions in group A was 17.50% （7/40）， group B was 7.50% （3/40）， and group C was 10.00% （4/40）， the difference is not statistically significant （P>0.05）. Conclusions The combination of modified Guizhi Fuling Capsules combined with levonorgestrel intrauterine sustained-release system can effectively reduce the degree of dysmenorrhea and reduce uterine volume in patients with severe adenomyosis.

关键词

桂枝茯苓胶囊 / 左炔诺孕酮宫内缓释系统 / 重症子宫腺肌病 / 痛经程度 / 子宫体积

Key words

Guizhi Fuling Capsules / levonorgestrel intrauterine sustained-release system / severe adenomyosis / degree of dysmenorrhea / uterine volume

子宫腺肌病是指由子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层导致的疾病，临床典型症状为继发性、进行性加重的痛经，临床表现为经期延长、经量过多、子宫体积增大或不孕等^［1-2］。子宫腺肌病在育龄期女性中多发，发病率为20%~35%，且多见于经产妇^［3-4］。早期子宫腺肌病无明显表现，大多数患者就诊时已出现明显疾病进展期症状和体征，长期的痛经和生育能力减退严重影响患者的身心健康及家庭关系。手术切除为治疗子宫腺肌病的有效手段，其中根治性全子宫切除手术患者常常不易接受，保守性手术治疗容易复发，各有优劣^［5］。左炔诺孕酮宫内缓释系统可通过向患者宫腔内放置T型节育器缓慢持续释放左炔诺孕酮，有效抑制子宫内膜细胞雌激素受体合成，使子宫内膜萎缩或转为分泌期，促进子宫腺肌病病灶萎缩，从而改善痛经等症状^［6］。但临床单独应用疗效有限，因此多采用和其他药物联用的方式对患者进行治疗。研究发现，桂枝茯苓胶囊作为中医治疗妇科疾病的传统方剂，能够减轻局部病灶的炎性反应，抑制子宫内膜增生，起到活血化瘀、缓急止痛、扶助正气的作用，在治疗子宫腺肌病中有良好的疗效^［7-8］。因此，本研究观察桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统对重症子宫腺肌病患者痛经程度及子宫体积的影响，旨在为重症子宫腺肌病患者寻找更为高效、合理的治疗手段。

1 一般资料

于2022年3月至2023年3月在德州市妇幼保健院选取120例重症子宫腺肌病（病灶体积与子宫体体积比>0.4）^［9］患者，依次编号后通过随机数字表进行分组：A组（40例）、B组（40例）、C组（40例），其中A组患者的年龄为30~47岁，平均（39.24±5.48） 岁，平均子宫腺肌病病程为（3.26±1.72） 年；B组患者的年龄为32~48岁，平均（39.86±5.37） 岁，平均子宫腺肌病病程为（3.45±1.67） 年；C组患者的年龄为31~49岁，平均（40.11±5.33） 岁，平均子宫腺肌病病程为（3.36±1.70） 年。3组患者的基础资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准，患者均签署知情同意书。

西医诊断标准参考《妇产科学》^［10］中的相关标准。①患者的痛经呈进行性加重趋势；患者存在经期延长、经量过多症状；经妇科检查后发现患者子宫质地较硬、有明显压痛、呈均匀性增大。②经多普勒彩色超声检查发现患者存在子宫内膜线前移、子宫增大，且肌层有不均匀回声。③血清肿瘤标志物癌抗原125（tumor marker cancer antigen 125， CA125）>35 U·mL^-1。

中医诊断标准参考《实用中医妇产科学》^［11］中的气滞血瘀证相关标准。主症：经前期或经期小腹胀痛，经行不畅，拒按，甚则小腹剧痛；次症：胸胁胀痛，恶心呕吐；舌脉：舌黯苔白或有瘀点瘀斑，脉弦滑。

纳入标准：①符合中西医相关诊断标准；②患者为30~45岁的已婚女性；③患者临床资料完善；④患者近2年内暂无备孕计划；⑤患者及家属对本研究了解并签署知情同意书。

排除标准：①患者存在严重的脏器（心、肝、肾等）功能障碍；②患者合并其他妇科相关疾病或血液、内分泌系统疾病；③对本研究使用的药物和宫内放置缓释系统存在禁忌证的患者；④患者合并有严重的认知障碍或精神问题，无法配合治疗；⑤孕妇及处于哺乳期的女性；⑥近半年内有激素用药史者。

2 方法

2.1 治疗方法

在月经结束后3~7 d对3组患者进行治疗前的全面妇科检查，确定患者的子宫位置、大小。

A组患者采用左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗。

B组患者采用桂枝茯苓胶囊治疗。

C组患者采用左炔诺孕酮宫内缓释系统联合桂枝茯苓胶囊治疗。

左炔诺孕酮宫内缓释系统（商品名：曼月乐，Bayer Oy；规格为含左炔诺孕酮52 mg·个^-1）放置的具体操作方法^［12-13］：嘱患者取膀胱截石位，常规对外阴进行消毒铺巾，将左炔诺孕酮宫内缓释系统妥善放置于患者宫腔中后，在宫颈口外约2 cm处将尾丝剪断，术后常规监测患者的卵巢功能和各项临床指标，对患者及家属进行健康宣教，说明放置后的相关注意事项。桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司，规格为0.31 g·粒^-1）服用方法：口服，每日3次，每次3粒，连续治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 痛经程度（主要观察）

通过疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）^［14］对3组患者的痛经程度进行评估。VAS评分将患者的痛经程度由低到高分别用0~10分表示，无痛为0分，难以忍受的疼痛为10分，评分分值与患者的痛经程度呈正比。

2.2.2 月经量（次要观察）

收集3组患者整个经期的月经量，对其进行计算评估。具体操作方法：3组患者选择统一标准的同一品牌卫生巾，通过月经失血图（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）^［15］对患者的月经量进行评分。当卫生巾染血面积在1/3及以下水平时记为1分，当卫生巾染血面积超过1/3且在3/5及以下水平时记为5分，当卫生巾染血面积基本覆盖整张记为20分；卫生巾上有小血块（1元硬币面积以下大小）时记为1分，卫生巾上有大血块（1元硬币面积及以上大小）时记为5分，患者每一张卫生巾使用完毕后自行放入塑料袋存放，为保证准确性，嘱患者尽量用卫生巾收集经血，经期结束后进行评分，以0分、1~10分、>10~30分、>30~75分、>75~99分和>99分分别代表闭经、点滴出血、少量月经、正常月经、月经较多和月经过多。

2.2.3 血清肿瘤标志物水平（次要观察）

抽取治疗前后（月经结束后1周内）3组患者5 mL的空腹静脉血，以3 000 r·min^-1离心10 min，取上层清澈液。使用全自动生化分析仪［雅培贸易（上海）有限公司］对患者的血清CA125水平进行检测。

2.2.4 子宫体积（主要观察）

通过全数字彩色多普勒超声诊断系统［通用电气医疗系统（中国）有限公司］计算3组患者的子宫体积。体积=长径×横径×前后径×0.52。

2.2.5 不良反应（次要观察）

观察并记录3组患者治疗期间的不良反应发生情况，主要包括恶心、胃部隐痛、阴道不规则出血、节育器下移或脱落等。

2.3 统计学方法

本研究采用SPSS 28.0软件对所有重症子宫腺肌病患者的临床数据进行处理分析。符合正态分布的计量资料均用（\overline{x}\pm s）表示，组内比较采用配对样本t检验，多组间比较采用F检验，总体有差异时采用Dunnett检验进行两两比较；计数资料用“例（%）”表示，采用χ²检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 痛经程度的比较

治疗前，3组VAS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，3组患者的VAS评分均下降，且C组的VAS评分明显低于A、B组（P<0.05）。见表1。

3.2 月经量的比较

治疗前，3组患者的PBAC评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，3组患者的PBAC评分均下降，且C组的PBAC评分明显低于A、B组（P<0.05）。见表2。

3.3 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，3组血清CA125水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，3组患者的血清CA125水平均下降，且C组的血清肿瘤标志物水平均明显低于A、B组（P<0.05）。见表3。

3.4 子宫体积的比较

治疗前，3组患者的子宫体积比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，3组患者的子宫体积均缩小，且C组患者的子宫体积相比A、B组缩小得更明显（P<0.05）。见表4。

3.5 不良反应的比较

治疗期间，总不良反应发生率A组为17.50%（7/40），B组为7.50%（3/40），C组为10.00%（4/40），3组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

子宫腺肌病常以月经量过多、进行性痛经、子宫体积增大为主要表现，作为临床常见的慢性进展良性妇科疾病，近年来呈逐渐年轻化的发病趋势，且有30%~78%的子宫腺肌病患者存在痛经现象^［16-17］。长期痛经严重影响患者的生活质量和身心健康。目前手术治疗仍为子宫腺肌病患者的主要治疗方式，但由于多数患者为育龄期女性，常存在保留子宫和生育的需求，因此保守治疗在临床中的应用也逐渐增多^［18］。

本研究结果显示，C组患者的痛经程度和月经量均低于A、B组，子宫体积小于A、B组。表明桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统能够有效改善患者的痛经程度，减少月经期的过度出血，缩小子宫体积，左炔诺孕酮宫内缓释系统可持续将左炔诺孕酮释放于宫腔内，持续对子宫内膜发挥孕激素的作用，促进子宫内膜腺体萎缩，抑制其增生，减少血栓素和前列腺素生成，改善子宫平滑肌痉挛状态，从而改善患者的痛经程度，减少月经量，缩小子宫体积。左炔诺孕酮宫内缓释系统可促进子宫内雌孕激素受体消耗，降低雌孕激素活性，避免子宫内膜增生，抑制内膜腺体生长，从而缩小子宫体积，减少月经量。中医理论中并无子宫腺肌病病名，医家多将归为“癥瘕、痛经、积聚”等范畴^［19］。患者多气血亏虚，阴阳失调，瘀血滞于冲任、胞宫，久之则成气滞血瘀之象。临证需行补益气血、活血化瘀之方。桂枝茯苓胶囊由桂枝、桃仁、牡丹皮、茯苓、赤芍等药物组成，其中桂枝能发汗解表、温经通阳，散寒止痛；桃仁、牡丹皮可活血祛瘀；茯苓能够健脾益气、利水渗湿；赤芍能活血凉血、行瘀止痛，诸药合用可共奏补益气血、活血化瘀、化解癥块之功。使用该药能抑制血小板凝集，调节血流变；还可对中枢、外周性疼痛以及炎症反应起到明显抑制效果；还能调节机体免疫、对子宫平滑肌起到双向调节作用，有效改善患者的症状，促进患者恢复。

子宫腺肌病的发展常伴随着血清肿瘤标志物的改变，血清CA125作为一种血清糖类蛋白，常用于病情监测和疗效评估，其数值高低与患者的子宫损害严重程度呈正比^［20］。本研究结果显示，C组的血清CA125水平低于A、B组。表明桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗能够改善患者的预后。究其原因，桂枝茯苓胶囊中桂枝、茯苓可调节机体免疫力，牡丹皮提取物具有镇痛作用；赤芍中的芍药苷能抑制子宫平滑肌痉挛，诸药共同发挥作用，有效缓解患者的痛经症状^［21-22］。加之左炔诺孕酮宫内缓释系统能够加速异位内膜的萎缩变性，改善子宫腺肌病症状，二者联合应用有效改善患者的预后。再结合本研究不良反应发生率可知，3组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义。表明桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统不会增加患者的不良反应发生率，安全性良好。

综上所述，桂枝茯苓胶囊联合左炔诺孕酮宫内缓释系统能够有效减轻患者的痛经程度，改善月经量，缩小子宫体积，调节性激素和血清CA125水平，且有良好的临床应用安全性。本研究受时间、纳入标准、排除标准严格控制，致入组样本量有限，且均来自同一地域，数据不够全面，无法代表全体子宫腺肌病患者，后续将扩大样本量及提高地域来源复杂性，为临床治疗子宫腺肌病患者更好地提供研究数据。

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基金资助

2022年度德州市妇幼保健协会科技创新计划项目(DFY-202205)