康柏西普辅助治疗增殖型糖尿病视网膜病变伴白内障的疗效

Clinical effect of conbercept in the adjuvant treatment of proliferative diabetic retinopathy with cataract

摘要

目的 探究康柏西普辅助治疗增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）伴白内障的临床效果。 方法 用随机数字表法将2018年1月—2024年1月入院就诊的146例（146眼）PDR伴白内障患者分为对照组与观察组，各73例。对照组接受玻璃体切割配合超声乳化术治疗，观察组在对照组治疗的基础上注射康柏西普治疗，比较2组术后的最佳矫正视力、视野灰度值、散光度、黄斑中心区厚度、血清相关指标［血清簇分化抗原64（cluster of differentiation antigen，CD64）、核心蛋白多糖（decorin，DCN）与色素上皮衍生因子（pigment epithelium⁃derived factor，PEDF）］水平和术后并发症的发生情况。 结果 与对照组比较，观察组术后1、3、6个月的最佳矫正视力均较高（P<0.05），视野灰度值、散光度和黄斑中心区厚度均较低（P<0.05）。与对照组比较，观察组术后3个月的血清CD64和DCN水平均较低（P<0.05），PEDF水平较高（P<0.05）。观察组术后并发症总发生率低于对照组（P<0.05）。 结论 康柏西普用于辅助治疗PDR伴白内障可有效提高患者的视功能，减轻黄斑水肿，改善血清中疾病相关因子水平，且术后并发症较少。

Abstract

Objective To investigate the clinical effect of conbercept on proliferative diabetic retinopathy （PDR） with cataract. Methods From January 2018 to January 2024， 146 patients （146 eyes） with PDR and cataract were randomly divided into a control group and an observation group， with 73 cases in each group. The control group underwent vitrectomy and phacoemulsification， while the observation group received additional Conbercept Injections. Best-corrected visual acuity （BCVA）， visual field gray value， astigmatism， central macular thickness， the serum levels of cluster of differentiation antigen 64 （CD64）， decorin （DCN）， pigment epithelium-derived factor （PEDF）， and postoperative complications were compared between the 2 groups after surgery. Results At 1， 3， and 6 months post-surgery， the observation group exhibited significantly higher BCVA compared with the control group （P<0.05）. Visual field gray value， astigmatism， and central macular thickness were significantly lower in the observation group （P<0.05）. The serum levels of CD64 and DCN were significantly lower in the observation group compared with the control group （P<0.05）， while PEDF levels were significantly higher at 3 months post-surgery （P<0.05）. The total incidence of postoperative complications was significantly lower in the observation group compared with the control group （P<0.05）. Conclusion Conbercept effectively improves visual function and alleviates macular edema in patients with PDR and cataract. It also modulates the serum levels of disease-related factors， resulting in fewer postoperative complications.

关键词

康柏西普 / 增殖型糖尿病视网膜病变 / 视功能 / 黄斑水肿 / 簇分化抗原64 / 核心蛋白多糖 / 色素上皮衍生因子

Key words

conbercept / proliferative diabetic retinopathy / visual function / macular edema / cluster of differentiation antigen 64 / decorin / pigment epithelium-derived factor

增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）是糖尿病患者的并发症之一，其发病机制暂未明确，一般认为由高血糖导致的视网膜毛细血管受损和视网膜缺血引起，随着病情的发展，患者可出现视力障碍甚至失明，严重影响其身体健康和生活质量^［1］。研究发现，PDR患者由于糖代谢功能异常，其晶状体葡萄糖含量会异常升高，造成大量葡萄糖被代谢为山梨醇并不断累积，进而引发晶状体病变，从而导致白内障^［2］。临床上主要通过手术治疗PDR伴白内障，常用术式为玻璃体切割配合超声乳化术，可有效改善患者的视力，但手术过程易对视网膜血管造成损伤，致使手术并发症的发生率较高，且术后视网膜新血管的异常生长也会阻碍眼部功能的正常恢复，加剧黄斑水肿^［3-4］。作为一种抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的新药，康柏西普可抑制血管新生，在治疗糖尿病性黄斑水肿方面得到了有效应用^［5］。目前，关于康柏西普联合手术治疗PDR伴白内障的实际效果尚未明确。为探索更加安全、有效的方案用于治疗PDR伴白内障，本研究探究康柏西普辅助治疗该病的临床效果。

1 一般资料

以2018年1月至2024年1月入院就诊的146例PDR伴白内障患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和观察组，各73例。2组患者的基本资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①参照中华医学会公布的糖尿病视网膜病变相关标准结合临床相关检查结果诊断为PDR合并白内障^［6］，且PDR分期^［7］为Ⅳ~Ⅵ期者；②病情发展与玻璃体切割术和超声乳化术相关指征相符者；③存在明确的2型糖尿病病史者；④白内障晶状体浑浊度分级^［8］为Ⅱ~Ⅳ级者；⑤自愿参与本研究，且签署知情同意书者。

排除标准：①合并青光眼、视网膜脱落、视网膜血管静动脉堵塞等其他眼部疾病者；②存在心脏、肝脏、肾脏等重大器官功能障碍者；③存在自身免疫系统疾病或血液系统疾病者；④合并眼部外伤者；⑤对本研究所用药物过敏者；⑥依从性较差，不接受术后长期随访者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者术前均接受常规眼科检查，提供降血糖、降血压等基础治疗和常规健康指导，确保患者符合手术指征。所有患者的手术均由同一组医师执行。对照组接受玻璃体切割配合超声乳化术治疗：玻璃体切割使用23G微创玻璃体手术系统，具体操作流程如下：无菌铺巾，通过注射2%利多卡因和0.75%布比卡因共3 mL开展眼球局部麻醉，制作常规巩膜三切口并固定套管系统，于巩膜顶外加压下实施玻璃体切除术，使用激光于眼内光凝，最后酌情应用硅油实施眼内填充。使用白内障超声乳化仪（上海涵飞医疗器械有限公司，型号MTP2000）行超声乳化术，随后实施人工晶状体植入，采取常规方法缝合创口，并进行常规抗感染治疗。

观察组在对照组治疗的基础上注射康柏西普（品牌：朗沐，成都康弘药业集团股份有限公司）治疗。于手术结束时首次注射康柏西普，患者面朝上方平躺，进行常规眼部消毒和麻醉，随后实施开睑和消毒，注射时于角膜缘后约4 mm处垂直入针，康柏西普的使用剂量为0.05 mL·次^-1，将药物注入玻璃体腔后拔除针头，以湿棉签按压进针处，注意查看是否发生渗出和出血，最后用无菌纱布包眼。于首次注射后1、2个月分别再次注射康柏西普，注射方法和药物使用量同上。

2.2 观察指标

2.2.1 最佳矫正视力、视野灰度值和散光度

分别于术前及术后1、3、6个月检测2组的最佳矫正视力、视野灰度值和散光度，其中最佳矫正视力的测定应用标准对数视力表进行，视野灰度值利用蔡司视野分析仪［继圣（上海）医疗器械有限公司，型号830］进行检测，散光度通过Pentacam角膜地形图进行测量^［9］。

2.2.2 黄斑中心区厚度

分别于术前及术后1、3、6个月检测2组的黄斑中心区厚度，检测时运用光学相干断层成像技术获取黄斑区组织影像，随即对黄斑中心凹视网膜厚度进行测定。

2.2.3 血清相关指标

分别于术前1 d、术后3个月及术后6个月采集2组患者的空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min^-1离心20 min，收集上清液，贮存于超低温冰箱（-80 ℃）中备用。应用NovoCyte Opteon型光谱流式细胞仪系统［安捷伦科技（中国）有限公司］检测血清样本中簇分化抗原64（cluster of differentiation antigen，CD64）水平，使用酶联免疫吸附试验试剂盒（上海心语生物科技有限公司）测定血清样本中核心蛋白多糖（decorin，DCN）和色素上皮衍生因子（pigment epithelium⁃derived factor，PEDF）水平。

2.2.4 术后并发症的发生情况

记录2组术后出现眼部并发症（前房出血、角膜水肿、高眼压及后囊膜受损等）的具体情况，并计算并发症发生率。

2.3 统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计量数据以（\overline{x}±s）表示，符合正态分布且方差齐性，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数数据以“例（%）”表示，组间比较行χ²检验。检验标准为α=0.05。

3 结果

3.1 2组最佳矫正视力的比较

术后1、3、6个月，2组的最佳矫正视力与术前比较均显著提高（P<0.05）；与对照组比较，观察组术后1、3、6个月的最佳矫正视力均较高（P<0.05）。见表2。

3.2 2组视野灰度值的比较

术后1、3、6个月，2组的视野灰度值与术前比较均显著降低（P<0.05）；与对照组比较，观察组术后1、3、6个月的视野灰度值下降幅度更大（P<0.05）。见表3。

3.3 2组散光度的比较

2组术后1、3、6个月的散光度与术前比较均降低（P<0.05）；与对照组比较，观察组术后1、3、6个月的散光度均较低（P<0.05）。见表4。

3.4 2组黄斑中心区厚度的比较

2组术后1、3、6个月的黄斑中心区厚度与术前比较均降低（P<0.05）；观察组术后不同时间点的黄斑中心区厚度与对照组比较均较低（P<0.05）。见表5。

3.5 2组血清CD64、DCN和PEDF水平的比较

与术前比较，2组的术后血清CD64和DCN水平均下降（P<0.05），PEDF水平均升高（P<0.05）；术后3个月和术后6个月，与对照组比较，观察组血清CD64和DCN水平均较低（P<0.05），PEDF水平均较高（P<0.05）。见表6。

3.6 2组术后并发症发生情况的比较

2组术后均有部分患者出现了前房出血、角膜水肿、高眼压及后囊膜受损等眼部并发症，与对照组比较，观察组术后并发症的总发生率较低（P<0.05）。见表7。

4 讨论

研究发现，糖尿病患者视网膜病变的发生率可达40%，且PDR为该病变的晚期阶段，通常表现为纤维组织和纤维膜增生，严重影响患者的视功能^［10-11］。糖尿病也可诱导白内障的发生，有报道显示，糖尿病患者在进入老年期之前白内障的患病率可达非糖尿病患者的3倍以上，而糖尿病老年患者的白内障患病率则为非糖尿病患者的2倍左右，且随着糖尿病病程的延长及血糖的升高，患者白内障的发病率也明显上升^［12］。因此，针对PDR合并白内障患者寻找有效的治疗方案对于保障其预后至关重要。

手术是临床上治疗PDR合并白内障的重要手段，但术后患者易出现严重并发症，影响视力恢复。应用抗VEGF药物是治疗PDR的重要方法，据报道，PDR患者在接受手术治疗前注射康柏西普可显著改善其术后的视力恢复情况，减少并发症的发生^［13-14］。张苏等^［15］研究发现，于玻璃体切割手术术后注射康柏西普与术前注射该药物均能有效治疗早期PDR，改善患者的视力。本研究结果显示，与对照组比较，观察组术后1、3、6个月的最佳矫正视力均较高，视野灰度值、散光度和黄斑中心区厚度均较低，表明注射康柏西普可促进PDR伴白内障患者术后的视力恢复，改善其黄斑水肿。分析原因，康柏西普属于新一代抗VEGF融合蛋白，可与VEGF发生特异性结合，有效降低其生物学活性，进而抑制视网膜上血管新生和促进已有血管成熟，减少视网膜出血和水肿^［16］，而本研究中通过术后注射康柏西普一方面可抑制患者视网膜新血管的生成，促进其黄斑水肿的消退和视功能的恢复；另一方面通过开展多次注射可有效延长药物的作用时间，提高患者术后的恢复效果。

CD64是一种白细胞活化相关指标，也是一种新型炎症指标，通常分布于树突状细胞与吞噬细胞表面，在机体受到病菌感染时大量释放^［17］。研究显示，白内障术后并发眼内炎症患者血清CD64水平显著高于健康人群，该指标可用于判断白内障术后患者是否出现眼内炎症^［18］。作为一种以亮氨酸为重要组分的小分子蛋白多糖，DCN在机体结缔组织中分布较广，在机体胶原纤维形成、伤口修复、炎症反应及血管形成等多种生理过程中发挥重要作用^［19］。有报道显示，血清DCN水平与糖尿病视网膜病变的进展程度呈正相关^［20］。PEDF是一种糖蛋白，通常由机体肝脏和脂肪组织分泌，可抑制新血管生成，具有抗纤维化、抑制细胞增殖和抗炎等作用，可延缓糖尿病视网膜病变的病情进展^［21］。本研究结果显示，与对照组比较，观察组术后3、6个月的血清CD64和DCN水平均较低，PEDF水平较高，表明注射康柏西普可有效抑制PDR伴白内障患者术后新血管生成，减轻机体炎症反应，有利于病情的恢复。究其原因，PEDF与VEGF失衡是导致视网膜发生病变的重要原因，在PDR患者体内VEGF水平往往异常升高，造成眼部血管异常增生，进而致使视网膜病变加重^［22］，而康柏西普能有效抑制VEGF的生物活性，进而消除PEDF与VEGF失衡对视网膜产生的影响，同时PEDF水平表达上调可进一步抑制VEGF的活性，阻断新血管形成；同时康柏西普可通过改善血管通透性减轻黄斑水肿，减少视网膜出血，并降低眼角膜损伤，从而抑制机体炎症反应，改善患者病情。此外，本研究中，观察组的术后并发症发生情况相比对照组明显改善，表明注射康柏西普可显著减少术后并发症的发生，具有一定的安全性，这可能与康柏西普能有效减少术后新生血管的形成、增加血管通透性和减轻机体炎症反应有关。

综上所述，应用康柏西普治疗PDR伴白内障可促进患者视力快速恢复，有效缓解其黄斑水肿，改善血清中CD64、DCN和PEDF的表达量，并减少术后并发症的发生。然而，本研究选取的病例均来自同一家医院，且样本量较少，研究结果可能存在一定偏倚。后续可实施多中心研究，增加样本量，使研究结果更具有代表性。

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基金资助

四川省中医药管理局2024年度中医药科研专项课题(497)