桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎的疗效及对Treg/Th17免疫失衡的影响

Efficacy of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction combined with Wuxie Huanwu Decoction on rheumatoid arthritis and its influence on Treg/Th17 immune imbalance

摘要

目的 研究桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎的疗效及对调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）/辅助T淋巴细胞17（helper T cell 17，Th17）免疫失衡的影响。 方法 研究对象为104例2023年1月—2024年1月接受治疗的类风湿关节炎患者，以随机数字表法分为对照组（n=52，采用甲氨蝶呤治疗）和观察组（n=52，在对照组治疗的基础上采用桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗），比较2组患者的临床疗效、中医证候积分、免疫功能、实验室因子水平及不良反应发生率。 结果 治疗2个月后，观察组和对照组的治疗总有效率分别为94.23%、80.77%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗2个月后，2组的中医证候积分均明显降低（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05）；治疗2个月后，2组的白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、CD3⁺CD8⁺IL-17⁺Th17及Th17/Treg均明显降低（P<0.05），且观察组均低于对照组（P<0.05），CD3⁺CD8⁺T、CD4⁺CD25⁺T及CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg均明显升高（P<0.05），且观察组均高于对照组（P<0.05）；治疗2个月后，2组的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、类风湿因子水平均明显降低（P<0.05），且观察组均低于对照组（P<0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎的疗效较好，可明显减轻患者的关节肿胀及疼痛，改善Treg/Th17免疫失衡状态及炎症反应，且未导致其他不良反应的发生。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction combined with Wuxie Huanwu Decoction in treating rheumatoid arthritis （RA） and its impact on the immune imbalance of regulatory T cell/helper T cell 17 （Treg/Th17）. Methods A total of 104 patients with RA admitted to the hospital from January 2023 to January 2024 were included and divided into a control group （n=52，treated with methotrexate） and an observation group （n=52，treated with Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction and Wuxie Huanwu Decoction in addition to methotrexate）. Clinical efficacy， traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores， immune function， laboratory factors， and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups. Results After 2 months of treatment， the total effective rate was 94.23% in the observation group and 80.77% in the control group （P<0.05）. TCM syndromes scores significantly decreased in both groups after 2 months of treatment （P<0.05）， with lower scores in the observation group （P<0.05）. Interleukin-17（IL-17）， CD3⁺CD8⁺IL-17⁺Th17， and Th17/Treg significantly decreased in both groups after 2 months of treatment （P<0.05）， with lower levels in the observation group compared with the control group （P<0.05）. Conversely， CD3⁺CD8⁺T， CD4⁺CD25⁺T， and CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg levels significantly increased （P<0.05）， with higher levels in the observation group （P<0.05）. Tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-1β （IL-1β）， and rheumatoid factor （RF） levels significantly declined in both groups after 2 months of treatment （P<0.05）， with lower levels in the observation group （P<0.05）. No significant difference was observed in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction and Wuxie Huanwu Decoction demonstrates significant efficacy in treating rheumatoid arthritis. It effectively alleviates joint swelling and pain， improves Treg/Th17 immune imbalance， and reduces inflammatory responses， and it will not cause additional adverse reactions.

关键词

桂枝芍药知母汤 / 蜈蝎还五汤 / 类风湿关节炎 / 免疫失衡

Key words

Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction / Wuxie Huanwu Decoction / rheumatoid arthritis / immune imbalance

类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，主要以慢性、对称性的关节炎症为特征，有研究发现，由T细胞介导的免疫异常是该病的主要发病机制^［1］。患者常表现为关节疼痛、肿胀、晨僵、活动受限等症状，若未及时治疗，可能导致关节畸形、功能丧失以及全身多系统的炎症反应，影响患者的生命质量^［2］。临床多用甲氨蝶呤治疗该疾病，其能有效减轻炎症反应，控制关节损伤的进展，但可能导致肝功能损害、消化道不良反应等 ^［3］。从中医角度看，类风湿关节炎属于“痹病”范畴，其病机主要为风寒湿邪侵袭体内，阻碍气血运行，以致关节气血不畅、筋脉拘急，引发关节屈伸不利、疼痛肿胀之证，损伤骨骼以致其变形，而致痹病，正如《素问》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也”。治应以祛风除湿、温经散寒^［4］。桂枝芍药知母汤在《金匮要略》中首次提出，其由桂枝、知母及防风等中药组成，是治疗类风湿关节炎的经典名方，其具有温经散寒、滋阴清热、祛风除湿之效，可驱逐风寒湿邪，疏通经络，有效缓解痹病^［5］。蜈蝎还五汤是在补阳还五汤的基础上增加蜈蚣、全蝎的药方，其中全蝎可解毒散结，蜈蚣辛散走窜，使其药效增强，可快速祛瘀通络，促进气血运行，缓解痹病。目前关于桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎的疗效及对免疫异常的影响鲜有报道。因此，本研究探讨桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎的疗效及对调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）/辅助T淋巴细胞17（helper T cell 17，Th17）免疫失衡的影响。

1 一般资料

研究对象为2023年1月—2024年1月在我院治疗的104例类风湿关节炎患者，以随机数字表法分为对照组（n=52）和观察组（n=52）。2组基本资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

诊断标准：①西医诊断标准符合《2015年美国风湿病学会类风湿关节炎的治疗指南》中有关类风湿关节炎的诊断标准^［6］，压痛关节≥5个，肿胀关节≥3个，伴有晨僵，类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阳性；②中医诊断标准符合《中医病证诊断疗效标准》^［7］中寒热错杂型痹病的诊断标准，主症：关节肿胀，关节疼痛，局部发热，晨僵，遇寒加重，得温则舒；次症：关节畸形，屈伸不利，喜冷恶热，舌质红，舌苔薄白或黄，脉弦数。

纳入标准：①符合上述中西医诊断标准；②2周内未接受过影响本研究治疗效果的任何治疗；③纳入前生命体征正常，可接受评估和检查；④同意本研究并签署知情同意书。

排除标准：①依从性差，拒绝配合每日按时治疗者；②处于妊娠期、哺乳期的妇女；③对本研究所用药物过敏者；④恶性肿瘤者；⑤伴有心、肝、肾功能严重异常者；⑥伴有严重关节畸形、关节功能严重异常者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：采用甲氨蝶呤治疗，予以患者甲氨蝶呤片（江苏知原药业股份有限公司，规格为2.5 mg×18片·瓶^-1）10 mg，口服，每日1次，共治疗2个月。

观察组：在对照组治疗的基础上采用桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗。桂枝芍药知母汤汤方：桂枝、知母及防风各12 g，生姜及白术各15 g，炙甘草及麻黄各6 g，白芍9 g，炮附子10 g，每日1剂，由院内中药房代煎取汁300 mL，分早晚2次口服。蜈蝎还五汤汤方：蜈蚣2条，全蝎、川芎及红花各10 g，地龙、当归及桃仁各15 g，赤芍20 g，黄芪50 g，每日1剂，由院内中药房代煎取汁300 mL，分早晚2次口服。共治疗2个月。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

参照《中药新药临床研究指导原则》^［8］中制定的疗效标准评估2组患者治疗2个月后的临床疗效，包括临床控制、显效、有效及无效。临床控制表示关节肿胀、疼痛等症状基本消失，且中医证候积分降低≥95%；显效表示关节肿胀、疼痛等症状明显改善，且70%≤中医证候积分降低<95%；有效表示关节肿胀、疼痛等症状改善，且30%≤中医证候积分降低<70%；无效表示未达到以上标准。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则》^［9］中制定的中医证候积分评估标准评估2组患者治疗前及治疗2个月后的中医证候积分，选取关节肿胀、关节疼痛、晨僵、关节畸形、屈伸不利及喜冷恶热6个症状，按无（0分）、轻（1分）、中（2分）及重（3分）4个等级进行评分，得分越高表示患者的对应症状越严重。

2.2.3 免疫功能

采用流式细胞术检测Treg/Th17相关表面分子CD3⁺CD8⁺T、CD4⁺CD25⁺T、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg，步骤如下：将100 μL单个核细胞悬液加入流式管，加入2.5 μL CD4及CD25抗体，室温避光孵育15 min。再加入1 mL Fixation Concentrate混匀液，低温避光30 min后以1 500 r·min^-1离心5 min，弃上清液。再加入1 mL Premeabilization Buffer稀释液，以1 500 r·min^-1离心5 min；再加入2.5 μL Foxp3抗体混合均匀后室温避光孵育30 min。再加入1 mL PBS，以1 500 r·min^-1离心5 min，弃上清液，再加入0.5 mL PBS上机检测。CD3⁺CD8⁺IL-17⁺Th17检测步骤：根据5∶4∶1的比例混合单个核细胞、RPMI及小牛血清，并加入2.5 μL PMA及BFA刺激剂，低温条件下在37 ℃、体积分数分5% CO₂培养箱中培养6 h，以2 mL PBS洗涤混匀后以2 000 r·min^-1（离心半径为6.3 cm）离心5 min，弃上清液；先加入2.5 μL CD3抗体，再加入2.5 μL CD8抗体，室温避光孵育15 min；再加入100 μL FIX-PERMA，室温避光孵育15 min；再加入3 mL PBS，以1 500 r·min^-1（离心半径为15 cm）离心5 min，弃上清液，涡旋2 s后加入100 μL FIX-PERMA，2.5 μL IL-17抗体，室温避光孵育20 min；再加入3 mL PBS，以1 500 r·min^-1（离心半径为15 cm）离心5 min，弃上清液后加入0.5 mL PBS上机检测。并计算Treg/Th17。

2.2.4 实验室因子水平

分别于治疗前及治疗2个月后采集2组患者清晨空腹静脉血6 mL，以3 800 r·min^-1（离心半径为12 cm）离心16 min，分离上清液冷冻备用，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自杭州昊鑫生物科技股份有限公司）检测其肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及RF水平。

2.2.5 不良反应

记录并统计2组患者治疗期间不良反应的发生情况。不良反应主要包括皮疹、肝功能异常、腹泻及瘙痒等。计算总发生率。

2.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0软件。性别、治疗总有效率及不良反应发生率（%）采用χ²检验，临床疗效采用秩和检验；年龄、病程、受累关节、中医证候积分、免疫功能及实验室因子水平用（\overline{x}±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

治疗2个月后，观察组和对照组的治疗总有效率分别为94.23%、80.77%，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 2组中医证候积分的比较

治疗2个月后，2组的中医证候积分均明显降低（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组免疫功能的比较

治疗2个月后，2组的IL-17、CD3⁺CD8⁺IL-17⁺Th17及Th17/Treg均明显降低（P<0.05），且观察组均低于对照组（P<0.05），CD3⁺CD8⁺T、CD4⁺CD25⁺T及CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg均明显升高（P<0.05），且观察组均高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组实验室因子水平的比较

治疗2个月后，2组的TNF-α、IL-1β、RF水平均明显降低（P<0.05），且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应发生率的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

国医大师刘柏龄认为，类风湿关节炎属“痹病”“尪痹”，在《济生方》中记载：“皆因体虚，腠理空虚，受风寒湿气而成痹也”。其指出痹病主要病机在于体虚、邪盛、痰湿及血瘀，其中体虚可致邪气入侵，痰湿及血瘀可致血脉、经络受阻，引发痹病，日久则致阴亏阳虚、气血不足，刘柏龄认为该病当以清热利湿、疏风活络为主要治疗方向^［10］。林昌松教授则认为类风湿关节炎的主要病机在于风湿瘀阻，肝肾不足，筋伤骨损，“湿”“瘀”“虚”在疾病发展过程中扮演着重要角色，在《素问·痹论》中有记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也”，认为痹证由风寒湿等外邪侵袭机体所致，应治以祛湿通脉^［11］。

鉴于以上病机，本研究使用桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎，其中桂枝芍药知母汤以桂枝及炮附子为君药，其中桂枝具有温经散寒、解肌通络之效，炮附子具有温阳散寒、祛风湿之效，发挥温经通络，祛除湿邪、寒邪的效果；以防风、麻黄、白术、生姜为臣药，其中防风具有祛风散寒、舒筋活络之效；麻黄具有宣肺解表、发汗解表之效；白术具有健脾胃、益气固表之效；生姜具有温中散寒、解表止痛之效，发挥疏通经络、行气止痛的效果^［12］。以白芍、知母为佐药，其中白芍具有活血化瘀、镇痛止痉、舒筋活络之效，知母具有清热泻火、润燥解毒之效，发挥解痉祛瘀、活血清热的效果；炙甘草调和诸药，缓和药性，增强方剂的整体稳定性和调理作用，以上药物同用，共奏温通经络、祛风散寒之效^［13］。蜈蝎还五汤以蜈蚣为君药，具有祛风通络、止痛活血之效；以全蝎为臣药，可祛风痹，活血止痛；以川芎、红花、地龙、当归、桃仁、赤芍为佐药，其中川芎活血祛瘀、舒筋活络，红花活血祛瘀、行气止痛，地龙清热息风、通经活络，当归活血养血、调经止痛，桃仁活血祛瘀，赤芍活血凉血，镇痛止痉；以黄芪为使药，益气固表，提升补气行血的效果，以上药物同用，共奏活血化瘀、祛风止痛之效。杨帆等^［14］的研究中使用桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，其疗效肯定，与本研究互为支撑，但本研究联合使用蜈蝎还五汤药效更佳。本研究中，观察组患者治疗后的总有效率更高，患者的中医症状积分明显更低，表明桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎的疗效较好，可明显减轻患者的关节肿胀及疼痛，这归功于桂枝芍药知母汤以温通经络、祛风散寒为主，可减轻风寒湿痹引起的关节疼痛和肌肉僵硬^［15］；而蜈蝎还五汤则以活血化瘀、祛风止痛为主，有助于消除关节炎的瘀血和淤滞，进一步缓解症状。前者偏向于温通经络，后者偏向于活血祛风，二者联合治疗可在温经、活血的同时，互相补偿药效，提高治疗效果，加速康复进程。

现代医学认为，类风湿关节炎是由Th17为首的T细胞过度分泌活化炎症介质引起的，Th17细胞的活化和IL-17的产生增加，促进炎症细胞浸润和滑膜炎的形成，导致关节滑膜细胞增殖、血管扩张和炎性细胞浸润，形成关节炎^［16］。本研究中，2组患者治疗后的IL-17、CD3⁺CD8⁺IL-17⁺Th17、Th17/Treg、CD3⁺CD8⁺T、CD4⁺CD25⁺T及CD4⁺CD25⁺Foxp‍⁃3⁺Treg均有所改善，且观察组的改善更明显，表明桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎可改善患者的Treg/Th17免疫失衡状态。本研究是在王旭等^［17］的研究基础上总结出的新结论，考虑是桂枝芍药知母汤中桂枝的主要成分桂皮醛、桂皮酸等，知母的主要成分荷兰薯甙、异龙脑甙等，炮附子的主要成分附子毒素具有抗炎、抗氧化、免疫调节作用，有助于平衡免疫系统，调节免疫细胞的活性和分泌，减轻免疫介质对关节的破坏作用，有助于调节T细胞亚群的分布，增加Treg比例，抑制过度活化的Th17细胞，促进免疫系统的平衡^［18］。配合蜈蝎还五汤中川芎的主要成分川芎内酯、川芎嗪等，红薯的主要成分红花黄酮、花青素等，地龙的主要成分多肽、生物碱等，黄芪的主要成分黄酮类、皂苷类等具有增强免疫功能、抗炎、抗氧化的作用，有助于平衡T细胞亚群，调节免疫反应，改善类风湿关节炎患者的免疫失衡状态。

TNF-α主要由活化的单核细胞、巨噬细胞、T细胞产生，其可促进炎症反应，增加血管通透性，引导炎性细胞迁移至炎症部位，同时也参与调节免疫细胞的活化和增殖^［19］。IL-1β是由巨噬细胞、单核细胞等免疫细胞分泌的促炎细胞因子，可引起局部组织的炎症反应，促进白细胞的迁移和炎性细胞的活化，增强炎症反应的程度^［20］。RF是一种自身免疫性IgM类抗体，可结合IgG形成免疫复合物，并激活补体系统，从而导致组织的炎症和损伤^［21］。本研究中，2组患者治疗后的TNF-α、IL-1β、RF水平均有所改善，且观察组的改善更明显，表明桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎可改善患者的炎症反应。考虑是桂枝芍药知母汤中桂枝的主要成分桂皮醛、桂皮酸等具有显著的抗氧化活性，能够清除自由基和减少氧化应激，从而减少炎症过程中由氧化损伤引起的细胞损伤；芍药的主要成分芍药苷具有抗炎、镇痛、抗痉挛等作用，有助于减轻炎症反应；知母的主要成分蛋白质、多糖、甾体等，具有清热、滋阴、抗炎作用，有助于调节免疫反应。此结论在高磊等^［22］的研究中也被提到，本研究还增加蜈蝎还五汤进行治疗，该药方中全蝎的主要成分生物碱、蛋白酶等具有抗炎、抗氧化作用，有助于进一步降低炎症介质水平。本研究中，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），表明桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎并未导致其他不良反应的发生，考虑是桂枝芍药知母汤以知母、白芍为佐药，苦寒敛降，防其辛温发散拨动阳根；且以炙甘草调和诸药，配合白芍舒筋止痛，进而减少不良反应的发生。

综上所述，桂枝芍药知母汤联合蜈蝎还五汤治疗类风湿关节炎的疗效较好，可明显减轻患者的关节肿胀及疼痛，改善Treg/Th17免疫失衡状态及炎症反应，且未导致其他不良反应的发生，值得临床推广应用。

参考文献

[1] 李楠， 杨海芯， 曾珊， 等. 桂枝芍药知母汤对类风湿关节炎Th17/Treg细胞失衡及JAK2/STAT3信号通路的影响‍‍［J］. 中华中医药杂志， 2023， 38（6）： 2567-2571.

[2] LI Nan， YANG Haixin， ZENG Shan， et al. Influence of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction on Th17/Treg cell imbalance and JAK2/STAT3 signal pathway in rheumatoid arthritis‍［J］. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy， 2023， 38（6）： 2567-2571.

[3] 巴燕·艾克海提， 古洁乃特汗·拜克里木. 加味四妙勇安汤联合艾灸治疗类风湿关节炎疗效研究‍［J］. 陕西中医， 2022， 43（3）： 314-317.

[4] Ba Yan·Ai Ke Hai Ti， Gu Jie Nai Te Han·Bai Ke Li Mu. Study on curative effect of modified Simiao Yongan Decoction combined with moxibustion on rheumatoid arthritis‍［J］. Shaanxi Journal of Traditional Chinese Medicine， 2022， 43（3）： 314-317.

[5] 汪乃一， 姜兆荣， 李略. 中药熏蒸联合针灸治疗类风湿关节炎疗效及护理观察‍［J］. 四川中医， 2019， 37（6）： 208-210.

[6] WANG Naiyi， JIANG Zhaorong， LI Lue. Therapeutic effect and nursing observation of traditional Chinese medicine fumigation combined with acupuncture and moxibustion on rheumatoid arthritis‍［J］. Journal of Sichuan Traditional Chinese Medicine， 2019， 37（6）： 208-210.

[7] 嵇辉， 杨增敏， 陈其义. 桂枝芍药知母汤对类风湿关节炎患者实验室指标和免疫功能的影响‍［J］. 世界中医药， 2020， 15（20）： 3097-3100.

[8] JI Hui， YANG Zengmin， CHEN Qiyi. Effects of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction on laboratory indexes and immune function of patients with rheumatoid arthritis‍［J］. World Chinese Medicine， 2020， 15（20）： 3097-3100.

[9] 王蝶， 尹思思， 张宝成， 等. 基于“主客交”探讨桂枝芍药知母汤治疗类风湿关节炎的理论机制‍［J］. 四川中医， 2022， 40（6）： 16-19.

[10] WANG Die， YIN Sisi， ZHANG Baocheng， et al. Analysis on treatment of rheumatoid arthritis by Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction based on theory of “mixture of subject and object”‍［J］. Journal of Sichuan Traditional Chinese Medicine， 2022， 40（6）： 16-19.

[11] 徐丽玲， 苏茵. 2015年美国风湿病学会类风湿关节炎的治疗指南‍［J］. 中华风湿病学杂志， 2016，（1）： 69-70.

[12] XU Liling， SU Yin. 2015 American college of rheumatology rheumatoid arthritis treatment guidelines‍［J］. Chinese Journal of Rheumatology， 2016，（1）： 69-70.

[13] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准： ZY/T001.1~001.9~94［S］. 南京： 南京大学出版社， 1994： 29-30.

[14] 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则‍［M］. 北京： 人民卫生出版社， 1993.

[15] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则 ［S］. 北京： 中国医药科技出版社， 2002： 115-119.

[16] 李海， 刘玉欢， 赵文海. 国医大师刘柏龄治疗类风湿关节炎经验‍［J］. 中华中医药杂志， 2021， 36（7）： 4002-4004.

[17] LI Hai， LIU Yuhuan， ZHAO Wenhai. Experience of TCM master LIU Bai-ling in the treatment of rheumatoid arthritis‍［J］. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy， 2021， 36（7）： 4002-4004.

[18] 刘敏莹， 徐强， 刘小宝， 等. 林昌松运用“祛风湿，通血脉，强筋骨”之法辨治类风湿关节炎经验‍［J］. 广州中医药大学学报， 2021， 38（1）： 178-181.

[19] LIU Minying， XU Qiang， LIU Xiaobao， et al. Experience of LIN Chang-Song in differentiating and treating rheumatoid arthritis with therapies of expelling wind and dampness， promoting blood circulation， strengthening bones and muscles‍［J］. Journal of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， 2021， 38（1）： 178-181.

[20] 刘玉焕， 陆艾阳子， 宋俊生. 桂枝芍药知母汤对照甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的系统评价‍［J］. 中国中医急症， 2019， 28（7）： 1143-1146.

[21] LIU Yuhuan， LU Aiyangzi， SONG Junsheng. Systematic evaluation of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction on rheumatoid arthritis compared with methotrexate‍［J］. Journal of Emergency in Traditional Chinese Medicine， 2019， 28（7）： 1143-1146.

[22] 吴凤嘉. 桂枝芍药知母汤联合西药对寒热错杂型类风湿关节炎患者C反应蛋白、类风湿因子水平的影响‍［J］. 辽宁中医杂志， 2021， 48（3）： 134-136.

[23] WU Fengjia. Effect of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction （桂枝芍药知母汤） combined with western medicine on CRP and RF in patients with rheumatoid arthritis‍［J］. Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine， 2021， 48（3）： 134-136.

[24] 杨帆， 许超， 俞烨晨， 等. 桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者中医证候评分、血清炎性因子及免疫球蛋白的影响‍［J］. 现代生物医学进展， 2020， 20（24）： 4641-4645.

[25] YANG Fan， XU Chao， YU Yechen， et al. Effect of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction combined with methotrexate on TCM syndrome score， serum inflammatory factors and immunoglobulin in patients with rheumatoid arthritis‍［J］. Progress in Modern Biomedicine， 2020， 20（24）： 4641-4645.

[26] 张宝成， 李雪萍， 陈云慧， 等. 基于三焦痹学说探讨桂枝芍药知母汤治疗类风湿关节炎的中医理论机制‍［J］. 中华中医药杂志， 2019， 34（6）： 2535-2538.

[27] ZHANG Baocheng， LI Xueping， CHEN Yunhui， et al. Discussion on the treatment of rheumatoid arthritis with Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction based on the theory of triple energizer palsy‍［J］. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy， 2019， 34（6）： 2535-2538.

[28] 秦黄冠， 周刊， 付宇蕾， 等. 飞龙掌血醇提物对类风湿关节炎“肠-免疫-关节轴”中Th17/Treg平衡的影响‍［J］. 中国医院药学杂志， 2023， （10）： 1089-1094.

[29] QIN Huangguan， ZHOU Kan， FU Yulei， et al. Effect of ethanolic extract of Toddalia asiatica on balance of Th17/Treg in the “gut-immune-joint” axis of rheumatoid arthritis‍［J］. Chinese Journal of Hospital Pharmacy， 2023， （10）： 1089-1094.

[30] 王旭， 吴金友， 戎蓉， 等. 加味宣痹汤内服外洗结合免疫抑制剂治疗湿热痹阻证类风湿关节炎患者的疗效观察‍［J］. 世界中西医结合杂志， 2024， 19（6）： 1222-1226.

[31] WANG Xu， WU Jinyou， RONG Rong， et al. Clinical efficacy of modified Xuanbi Decoction by oral administration and external washing combined with immunosuppressants in treatment of rheumatoid arthritis patients with dampness-heat obstruction syndrome‍［J］. World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine， 2024， 19（6）： 1222-1226.

[32] 赵海燕， 张鸿婷， 郭丹丹， 等. 独活寄生汤对肝肾不足寒湿痹阻型类风湿关节炎Th17/Treg平衡的影响‍［J］. 西部中医药， 2021， 34（6）： 8-12.

[33] ZHAO Haiyan， ZHANG Hongting， GUO Dandan， et al. Effects of Duhuo Jisheng Decoction on Th17/Treg balance in rheumatoid arthritis of liver-kidney insufficiency， cold-dampness obstruction pattern‍［J］. Western Journal of Traditional Chinese Medicine， 2021， 34（6）： 8-12.

[34] 周志锋， 郭会卿， 崔朋涛， 等. 湿热痹清丸治疗类风湿关节炎湿热痹阻证的临床观察及对OPG/RANKL/RANK通路和TNF-α的影响‍［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023， 29（12）： 121-127.

[35] ZHOU Zhifeng， GUO Huiqing， CUI Pengtao， et al. Shire Biqing Pill in treatment of rheumatoid arthritis with damp-heat obstruction syndrome and its effect on OPG/RANKL/RANK signaling pathway and TNF-‍α‍［J］. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae， 2023， 29（12）： 121-127.

[36] 王成， 袁君， 郭彦玎， 等. 艾灸“足三里”对膝关节骨关节炎与类风湿关节炎大鼠膝关节滑膜巨噬细胞极化的影响的比较研究‍［J］. 针刺研究， 2023， 48（10）： 993-1000.

[37] WANG Cheng， YUAN Jun， GUO Yanding， et al. Comparison of the effect of moxibustion at “Zusanli” （ST36） on the polarization of synovial macrophages of knee joints in rats with knee osteoarthritis and rheumatoid arthritis‍［J］. Acupuncture Research， 2023， 48（10）： 993-1000.

[38] 刘志队， 史丽璞. 加味桂枝芍药知母汤对活动期寒热错杂型类风湿关节炎患者ESR、CRP和RF调控作用分析‍［J］. 陕西中医， 2019， 40（1）： 82-84.

[39] LIU Zhidui， SHI Lipu. Analysis of the regulatory effects of modified Guizhi Shaoyao Zhimu Tang on ESR， CRP， and RF in patients with active stage mixed cold and heat rheumatoid arthritis‍［J］. Shaanxi Journal of Traditional Chinese Medicine， 2019， 40（1）： 82-84.

[40] 高磊， 李波， 陈成， 等. 桂枝芍药知母汤加减联合常规治疗类风湿关节炎的临床研究‍［J］. 辽宁中医杂志， 2024， 51（6）： 111-114.

[41] GAO Lei， LI Bo， CHEN Cheng， et al. Clinical study of modified Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction （桂枝芍药知母汤加减）combined with conventional treatment of rheumatoid arthritis‍［J］. Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine， 2024， 51（6）： 111-114.

基金资助

广东省中医药局科研项目(20192046)