CRITIC-AHP混合加权法结合响应面法优化芪参脑通颗粒的成型工艺

Forming process optimizing of Qishen Naotong Granules by CRITIC-AHP mixed weighting method combined with the response surface method

摘要

目的 明确权重指标，优化芪参脑通颗粒的成型工艺。 方法 选取吸湿率、成型率、休止角、含水量和豪斯纳比为权重指标，采用层次分析法（analytic hierarchy process，AHP）、基于指标客观性的权重赋权法（criteria importance through intercriteria correlation，CRITIC）、CRITIC-AHP混合加权法，计算各指标的权重并构建综合评分体系；结合正交实验优选芪参脑通颗粒成型工艺，并采用物理指纹图谱验证工艺的稳定性。 结果 AHP-CRITIC混合加权法的稳定性高，经优选确定芪参脑通颗粒的最佳成型工艺条件：辅料为糊精，药辅质量比为1∶0.5，润湿剂为体积分数80%的乙醇，其用量为35%，过14目筛制粒，于60 ℃条件下干燥2 h，临界相对湿度为70%。3批次验证实验结果显示，综合评分平均值达98.78，相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）为0.24%。10批次样品物理指纹图谱的相似度均≥0.993。 结论 确定的成型工艺稳定可控，可为芪参脑通颗粒的工业化生产提供理论依据和实践指导。

Abstract

Objective To clarify weight indicators and optimize the forming process of Qishen Naotong Granules. Methods Hygroscopicity rate， forming rate， angle of repose， moisture content， and Hausner ratio were selected as weight indicators. The analytic hierarchy process （AHP）， criteria importance through intercriteria correlation （CRITIC）， and a CRITIC-AHP hybrid weighting method were used to calculate the weight of each indicator and to construct a comprehensive scoring system. The forming process of Qishen Naotong Granules was optimized using orthogonal experiments. The stability of the process was verified using physical fingerprinting. Results The AHP-CRITIC hybrid weighting method demonstrated high stability. The optimal forming process conditions for Qishen Naotong Granules were determined as follows： excipient was dextrin， drug-excipient mass ratio was 1∶0.5， wetting agent was 80% （v/v） ethanol with a dosage of 35%， granulated through a 14-mesh sieve， and dried at 60 ℃ for 2 hours. The critical relative humidity （CRH） was 70%. Validation results from 3 batches showed that the mean comprehensive score reached 98.78， with a relative standard deviation （RSD） of 0.24%. The similarity of physical fingerprints for 10 batches of samples was all ≥0.993. Conclusion The forming process determined in this study is stable and controllable. It can provide a theoretical basis and practical guidance for the industrial production of Qishen Naotong Granules.

Graphical abstract

关键词

芪参脑通颗粒 / 成型工艺 / 正交设计 / CRITIC-AHP / 物理指纹图谱

Key words

Qishen Naotong Granules / molding process / orthogonal design / CRITIC-AHP / physical fingerprint

芪参脑通颗粒由黄芪、丹参、当归等29味中药组成，具有活血化瘀、通经活络、理气止痛的功效，临床用于治疗头晕头痛、胸闷气短、肢体麻木、半身不遂等疾病。方中黄芪为君药，其性甘微温，可固表补气，使气旺血行、瘀祛络通；丹参、当归为臣药，气血双调，补血活血，协同增效；栀子等为佐药，可清热凉血、祛瘀止痛。全方配伍精妙，气血同调，补而不滞、疏而不损，兼顾中焦脾胃与下焦肝肾，体现固本培元、标本兼治的理念。该制剂的前身脑通合剂（制剂再注册号2022R0377）已临床应用十余年，疗效确切且安全性良好，但存在服用剂量大、携带和存储不便等问题。为提升患者用药依从性，基于临床需求，拟采用现代化中药颗粒剂制备技术，将其改良为芪参脑通颗粒。

层次分析法（analytic hierarchy process，AHP）和基于指标客观性的权重赋权法（criteria importance through intercriteria correlation，CRITIC）是中药研究中常用的权重赋值方法^［1］。AHP法通过构建层次结构模型，利用对比矩阵评估方案的相对重要性，实现定性与定量数据融合，为决策提供系统化方法。CRITIC法则基于指标间相关性与变异程度客观确定权重，使权重分配更加客观科学。AHP结合CRITIC法可进一步提升权重分配的准确性。此外，合理的成型工艺与准确的质量控制是保证中药颗粒药效的关键，而物理指纹图谱能够有效评估产品质量的一致性，确保生产过程的稳定性和产品的可靠性^［2］。

课题组前期已完成芪参脑通颗粒提取工艺的优化及质量标准提升等研究，本研究采用CRITIC-AHP混合加权评分法结合正交实验，并构建物理指纹图谱，探究工艺参数对颗粒性质的影响，从而优化制备工艺，提高颗粒的性能和品质，为该制剂的生产扩大化提供依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

98-Ⅱ-CN型智能恒温数显电加热套（天津泰斯特仪器有限公司）；Bettersize2600型激光粒度分析仪（丹东百特仪器有限公司）；SH-10A型水分快速测定仪（上海良平仪器仪表有限公司）；DHG-9030型电热鼓风干燥箱（上海昕仪仪器仪表有限公司）；R40/3系列检验筛（绍兴市上虞华丰五金仪器有限公司）。

1.2 试药

芪参脑通方的黄芪、丹参、栀子、红花、杏仁、当归、赤芍、代赭石、砂仁、鸡内金、焦山楂、三棱、白术、党参、大黄、伸筋草、鸡血藤、五味子、牛膝、野葛根、浙贝、枳实、桃仁、川芎、天麻、炒僵蚕、地龙、三七、血竭29味中药饮片均购自漯河市鸿博药业有限公司；乳糖（批号20221213，上海华茂药业有限公司）；糊精（批号20230902B，曲阜市药用辅料有限公司）；可溶性淀粉（批号20230312）、微晶纤维素（批号20220222）均购自国药集团化学试剂有限公司；体积分数95%乙醇（批号20200606，新乡市先丰医药新材料有限公司）；醋酸钾（CH₃COOK）、氯化镁（MgCl₂）、碳酸钾（K₂CO₃）、溴化钠（NaBr）、碘化钾（KI）、氯化钠（NaCl）、氯化铵（NH₄Cl）、氯化钾（KCl）、磷酸氢二钠（Na₂HPO₄）均为分析纯，均购自上海麦克林生化科技股份有限公司。

2 方法与结果

2.1 制剂成型工艺指标的考察

2.1.1 成型率

参照《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2020年版）四部及相关文献^［3］，取所制的颗粒，精密称定质量为m，称定能通过1号筛但不能通过5号筛颗粒质量为m₁，计算成型率。成型率（%）=（m₁/m）×100%。

2.1.2 粒径分布宽度（span）

采用激光粒度分析仪干法测定，分别测定累积粒度分布数达到10%、50%、90%所对应的粒径D₁₀、D₅₀和D₉₀，计算span^［4］。span=（D₉₀-D₁₀）/D₅₀。

2.1.3 吸湿率（H）

取干燥至恒质量的扁形称量瓶（60 mm×30 mm），精密称定质量（m₁），在其底部平铺厚约2 mm的颗粒，精密称定质量（m₂），将称量瓶敞口，并与瓶盖共同置于恒温恒湿箱（25 ℃、75%相对湿度）中24 h，盖上称量瓶瓶盖，精密称定质量（m₃），计算H^［5］。H（%）=［（m₃-m₂）/（m₂-m₁）］×100%。

2.1.4 休止角（α）

采用固定漏斗法测定α^［6］，取3只规格相同、交错串联的漏斗固定于铁架台上，最下面的漏斗下缘距坐标纸的高度为H，将干燥颗粒缓慢沿壁倒入最上面的漏斗中，直到纸上颗粒形成的小圆锥体尖端刚好触碰到漏斗下口，由坐标纸测量圆锥底部直径为2R，计算休止角。α=arctan（H/R）。

2.1.5 含水量（HR）

采用快速水分测定仪测定含水量，取待测颗粒约2 g，平铺于样品盘中，于105 ℃下加热10 min，用快速水分测定仪进行检查^［7-8］。

2.1.6 豪斯纳比（IH）

取1个10 mL量筒，缓慢加入适量的颗粒，质量为m，读取体积为V₀，计算松密度（Dα）。Dα=m/V₀。将该量筒以2 s·次^-1的频率上下振动200次，读取体积V_F，计算振实密度（Dc）。Dc=m/V_F。豪斯纳比率（IH）＝Dc/Dα^［8-9］。

2.1.7 相对均齐度指数（Iθ）

参考相关文献^［10］，将2.1.1项下的合格颗粒按顺序分别过2、3、4、7、8、9号筛，振荡5 min，记录每个筛网截留颗粒的质量。取平均孔径分别为0.603、0.303、0.188、0.108、0.083 mm的筛网截留的颗粒，并计算Iθ、相对均齐度指数。

2.2 指标权重的确定

2.2.1 AHP法

基于中药复方“君臣佐使”配伍原则及传统经验判断指标优先顺序的赋权法，具有应用简便、适用广泛的特点^［11］。本研究结合颗粒性质，选取成型率（X₁）、吸湿率（X₂）、休止角（X₃）、水分（X₄）和豪斯纳比率（X₅）作为评价指标，将5项评价指标分为4个层次，通过对同一层次目标的相对重要性进行比较，确定其重要顺序为X₁>X₂>X₃>X₄≈X₅，使用一致矩阵法构建优先矩阵，见表1。CI为一致性检验因子，CR为矩阵最大特征根，表示一致性比例因子。经AHP法计算，X₁、X₂、X₃ 、X₄、X₅的权重系数分别为43.865%、24.992%、14.847%、8.148%、8.148%，CR=0.003 8<0.01，表明5项指标两两比较判断优先矩阵满足一致性要求，权重系数合理、有效。

2.2.2 CRITIC法

采用极差标准化方法对数据进行归一化处理以消除单位量纲的影响^［12］，通过SPSSAU软件进行CRITIC分析，结果显示，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅的权重系数分别为26.304%、14.766%、15.494%、19.730%、23.706%。

2.2.3 AHP-CRITIC混合加权法

AHP-CRITIC混合加权法融合了AHP主观赋值和CRITIC客观数据量化的优势，能够更加科学和全面地反映信息量并赋予指标权重^［13］。结合AHP法和CRITIC法计算综合权重（Y），即Y＝W_j-AHP×W_j-CRITIC/ΣW_j-AHPW_j-CRITIC，得到X₁、X₂、X₃、X₄、X₅的权重系数分别为54.767%、17.516%、10.919%、9.168%、7.630%。因此，综合评分为：Y=X₁/X_1max×54.767%+X_2min/X₂×17.516%+ X_3min/X₃×10.919%+X_4min/X₄× 9.168%+X_5min/X₅×7.630%。

2.3 制剂工艺单因素考察

2.3.1 制粒工艺

称取芪参脑通方10倍处方量的黄芪、丹参、当归等24味药材，提取2次，依次加入10、8倍量水，提取1.5、1.0 h，合并2次滤液，浓缩至浸膏相对密度为1.05（60 ℃）。另取10倍处方量的天麻、炒僵蚕、地龙、三七、血竭5味药材，打成细粉，加入浸膏中混匀，70 ℃干燥，打粉过100目筛，即得浸膏粉。将浸膏粉与一定比例的辅料混匀，以适宜体积分数的乙醇为润湿剂制软材，过14目筛制粒，60 ℃干燥2 h，整粒，即得。

2.3.2 辅料种类筛选

辅料的种类决定了颗粒的成型性、流动性和吸湿性。称取浸膏粉30.0 g，分别与常用辅料乳糖、可溶性淀粉和糊精以1∶0.5比例混合，采用体积分数85%的乙醇制粒，其用量占药粉和辅料总量的25%，过14目筛制粒，60 ℃干燥2 h作为基本条件，通过对药粉与辅料吸湿性以及休止角的考察，进行辅料种类的筛选，观察其制粒难易程度，考察其制粒状态、成型率以及溶化性^［14］。结果见表2。由表2可见，以糊精为辅料时软材适宜，颗粒外观均匀，成型率高，能在规定的溶解时间内达到预期的溶解度，溶化性符合《中国药典》中的规定，故选择糊精作为辅料。

2.3.3 润湿剂乙醇体积分数的考察

称取浸膏粉30.0 g，固定药辅比为1∶0.5，以相同体积的不同体积分数（75%、80%、85%、90%、95%）的乙醇作为润湿剂，其用量占药粉和辅料总量的25%，其余同2.3.2步骤操作，观察润湿剂乙醇体积分数对颗粒成型难易程度及颗粒硬度的影响，结果见表3。由表3可知，随着乙醇体积分数增加，颗粒成型率先升高后降低，流动性先好后差，水分含量逐渐降低，豪斯纳比先降低后升高，以体积分数为85%的乙醇制粒，颗粒成型好，干颗粒硬度适中，质量较好。故确定以体积分数为80%、85%、90%的乙醇为润湿剂进行考察。

2.3.4 乙醇用量考察

以体积分数85%‍乙醇的不同用量（15%、20%、25%、30%、35%）为变量，其余同2.3.2步骤操作，以成型率（X₁ ）、吸湿率（X₂ ）、休止角（X₃ ）、含水量（X₄ ）和豪斯纳比（X₅ ）为评价指标，进行颗粒的综合评分，结果见表4。由表4可知，随着润湿剂用量增加，颗粒成型率先升高后降低，流动性逐渐降低，豪斯纳比先降低后升高，以30%乙醇用量综合评分最优，故选择乙醇用量25%、30%、35%进行后续考察。

2.3.5 药辅比（m/m）

称取浸膏粉30 g，体积分数85%乙醇用量25%，考察药辅比为1∶0.3、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.6，以成型率（X₁）、吸湿率（X₂）、休止角（X₃）、含水量（X₄）和豪斯纳比（X₅）为评价指标，进行颗粒的综合评分，结果见表5。由表5可知，随着药辅比增加，休止角先降低后升高，豪斯纳比先降低后升高，以药辅比为1∶0.5时的综合评分最优，故选择药辅比为1∶0.4、1∶0.5、1∶0.6进行后续考察。

2.3.6 干燥温度和干燥时间

随着干燥温度（50、60、70、80 ℃）增加和干燥时间（0.5、1.0、1.5 h）延长，颗粒的稳定性和流动性逐渐变好，颗粒成型率均在85%以上。结合效率和耗能，最终选择60 ℃干燥1 h。

2.4 正交实验

根据单因素实验结果，选择药辅比（m/m）（A）、乙醇体积分数（B）、乙醇用量（C）、空白列（D）为考察因素，以X₁、X₂、X₃、X₄、X₅作为评价指标，根据L₉（3⁴）表进行正交实验。因素水平见表6。正交实验结果见表7，方差分析见表8。

通过方差分析，乙醇体积分数（B）具有显著性差异，乙醇用量（C）和药辅比（m/m）（A）不具有显著性差异，且影响因素的主次顺序为B>C>A；经过综合分析，得出A₂B₁C₃为最佳，优化得到的成型工艺参数为：以糊精为辅料，药辅比（m/m）为1∶0.5，乙醇为润湿剂制软材，乙醇体积分数为80%，用量为35%，过14目筛制粒，60 ℃干燥2 h，过1号筛和5号筛整粒。

按照优化的成型工艺参数制备3批样品并测定各评价指标。结果显示，芪参脑通颗粒的综合评分分别为98.52、98.88、98.97分，平均值为98.78分，相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）为0.24%，表明该成型工艺稳定可行。

2.5 临界相对湿度（critical relative humidity，CRH）的测定

取同一批次的9份颗粒，每份约4 g，平铺于已恒质量的称量瓶中，精密称定质量，打开称量瓶瓶盖，分别置于室温放置的盛有9种不同过饱和盐溶液（CH₃COOK、MgCl₂、K₂CO₃、NaBr、KI、NaCl、NH₄Cl、KCl、Na₂HPO₄）的干燥器中，48 h后取出称量瓶，精密称定质量，计算吸湿率。

以相对湿度为横坐标、吸湿率为纵坐标，绘制曲线。沿曲线两端做切线，交点处对应的横坐标即为CRH^［15］，结果见表9、图1。结果显示，CRH约为70%，表明在生产和储存时环境相对湿度应控制在70%以下。

2.6 建立物理指纹图谱

根据粉体学性质，选取流动性、稳定性、均一性、堆积性作为一级物理指标，以α、H、HR、Dα、Dc、IH、Iθ、Span作为二级物理指标^［15-16］。转换方法见表10。按照优化的成型工艺制备10批芪参脑通颗粒，按照2.1项下方法测定各二级指标并转换，将10批芪参脑通颗粒的二级指标转换后数值绘制不规则八边形的雷达图作为物理指纹图谱，再以转换后数值的平均值绘制雷达图作为对照指纹图谱，采用SPSS 21.0软件将物理指纹图谱与对照指纹图谱进行相似度分析。相似度绝对值越接近1，表明颗粒的物理性质越接近^［17］。

建立芪参脑通颗粒的物理指纹图谱，并与对照指纹图谱进行相似度分析，见图2。结果显示，10批样本的相似度分别为0.994、0.993、0.994、0.995、0.997、0.996、0.996、0.999、0.998、1.000，均≥0.993，表明其物理属性具有良好的一致性，制备工艺稳定可行。

3 讨论

组成中药复方的药味种类多，多种成分协同发挥作用，因此评价指标的选择是成型工艺研究中较为重要的环节。目前常用的方法有主观综合评分法、熵权法、AHP法、CRITIC法^［18-20］。本研究采用CRITIC-AHP混合加权法，将AHP法的层次分析与CRITIC法的客观权重计算相结合，减小了单一方法的局限性，提高了权重确定的准确性和决策的科学性。既能在一定程度上体现复方配伍的规律特点，综合考虑指标的相关性和重要性，又能客观地对数据和信息进行分析，区分样本数据，能够更准确地反映决策因素的权重。本研究采用正交实验方法，通过合理选择实验点来降低所需实验次数，在实验效率和操作简单性上具有一定的优势。经3批验证实验，综合评分的RSD均<3.00%，表明采用CRITIC-AHP混合加权法结合正交实验优化的芪参脑通颗粒制备工艺参数科学、合理。

颗粒的物理属性是颗粒质量一致性评价的关键环节，是对颗粒制剂学指标的客观评价^［21］。颗粒剂物理指纹图谱的研究有助于精准控制药物剂量。物理指纹图谱可以对不同批次的药物进行全面的物理性质分析，如对粒度分布、密度、流动性、吸湿性等指标的测定和比较，从而评估各批之间质量的一致性。患者在服用时，可以按照规定的剂量准确服用，避免了因合剂浓度不均等问题导致的服用量不准确的情况，从而提高治疗效果。物理指纹图谱的研究可以对颗粒剂的稳定性进行监测，通过对颗粒剂在不同储存条件下物理特性的变化进行追踪，如粒度是否变化、是否出现团聚等现象，能够更好地评估其稳定性。物理指纹图谱的应用有助于提高颗粒剂的生产质量和效率，保障药品安全，同时推动中药行业的科学化、标准化进程。本研究建立10批芪参脑通颗粒的物理指纹图谱，相似度均≥0.993，表明颗粒间物理性质稳定，后续将对工艺参数的变化对颗粒中有效成分含量变化的影响开展持续性研究，以建立全面的物理属性、化学属性评价体系。

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基金资助

漯河市2022年度重大科技创新专项（揭榜挂帅）项目(漯科［2022］45号)

河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20240764)

漯河市2023年科技创新项目(漯创体办〔2023〕1号)