机械取栓联合替罗非班序贯疗法对急性脑梗死患者凝血功能和血小板参数的影响

Effect of sequential therapy of mechanical thrombectomy combined with tirofiban on coagulation function and platelet parameters in patients with acute cerebral infarction

摘要

目的 探究机械取栓联合替罗非班序贯疗法对急性脑梗死患者凝血功能和血小板参数的影响。 方法 选取收治的80例急性脑梗死患者作为研究对象，根据治疗方案分为观察组（使用机械取栓联合替罗非班序贯疗法，n＝43）和对照组（机械取栓治疗，n＝37）。比较2组患者的血管再通率、凝血功能指标［凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）］、血小板参数［血小板计数（platelet count，PLT）、血小板压积（plateletcrit，PCT）、血小板平均容积（mean platelet volume，MPV）］及临床安全性（病死率、并发症发生率）。 结果 治疗后，观察组的血管再通率显著高于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的PT、APTT、TT、PLT、PCT水平均显著提高，且观察组均高于对照组（P<0.05）；2组的MPV水平均显著降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。2组病死率及并发症发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 机械取栓联合替罗非班序贯疗法可提高急性脑梗死患者的血管再通率，改善凝血功能和血小板活化状态，且未增加临床安全性风险。

Abstract

Objective To investigate the effects of sequential therapy of mechanical thrombectomy combined with tirofiban on coagulation function and platelet parameters in patients with acute cerebral infarction. Methods A total of 80 patients with acute cerebral infarction treated at the hospital were divided into 2 groups based on their treatment regimen： the observation group （sequential therapy of mechanical thrombectomy combined with tirofiban， n=43） and the control group （mechanical thrombectomy alone， n=37）. The 2 groups were compared in terms of vascular recanalization rate， coagulation function indicators ［prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time （APTT）， and thrombin time （TT）］， platelet parameters ［platelet count （PLT）， plateletcrit （PCT）， and mean platelet volume （MPV）］， and clinical safety （mortality rate and complication rate）. Results After treatment， the vascular recanalization rate was significantly higher in the observation group than in the control group （P<0.05）. After treatment， PT， APTT， TT， PLT and PCT in both groups were significantly improved. Moreover， these indicators were higher in the observation group （P<0.05）. MPV decreased significantly in both groups， and was smaller in the observation group （P<0.05）. Mortality rates and complication rates were comparable between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion For patients with acute cerebral infarction， sequential therapy of mechanical thrombectomy combined with tirofiban can increase the vascular recanalization rate， and improve coagulation function and platelet activation， without increase safety risk.

关键词

急性脑梗死 / 机械取栓 / 替罗非班 / 序贯疗法 / 凝血功能 / 血小板参数

Key words

acute cerebral infarction / mechanical thrombectomy / tirofiban / sequential coagulation function / platelet parameters

急性脑梗死是由于动脉粥样硬化、小血管病变、栓子脱落等原因导致的脑组织血供中断，进而引发脑组织发生缺血性坏死的脑血管疾病，临床表现主要为意识障碍、肢体无力等，严重威胁患者的生命健康^［1］。目前临床通过静脉溶栓、机械取栓等方式快速恢复脑组织血氧供应以保护神经功能。机械取栓可快速、精准地清除血栓，血管再通率达64%~100%，是颅内大血管闭塞性病变的首选治疗方法。然而，临床实践中仍有22%~34%的患者在机械取栓后发生脑血管再闭塞，影响远期疗效^［2-3］。因此，机械取栓后辅助抗血栓药物治疗至关重要。替罗非班是一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可通过抑制血小板聚集来延迟或阻断血栓形成。QIU Z等^［4］的研究纳入直接接受机械取栓治疗的患者，于术前给予10 μg·kg^-1替罗非班，随后以0.15 μg·kg^-1·min^-1持续泵注给药24 h，结果显示，替罗非班组与安慰剂组术后3个月预后及安全性结局比较差异均无统计学意义。冯江伟等^［5］研究结果显示，机械取栓联合替罗非班治疗可显著提高血管再通率并改善神经功能。基于此，本研究探讨机械取栓联合替罗非班序贯疗法治疗急性脑梗死患者的临床价值，为优化急性脑梗死患者的治疗方案及改善预后提供参考。

1 一般资料

样本量计算公式为n=（U_ασ/δ）²，根据预实验得出总体标准差σ为0.408，取检验水准α=0.05，容许误差δ=0.1，查表得U_0.05=1.96，得出样本量为64例。考虑10%~15%的失访率，样本量扩大至74例，分为2组，每组37例。选取2022年6月至2024年6月本院接受机械取栓联合替罗非班序贯疗法的急性脑梗死患者43例作为对照组，按性别、年龄加减2岁为匹配原则，选取同期在医院接受机械取栓治疗的37例患者作为对照组。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合急性脑梗死诊断标准^［6］；②发病时间<6 h，闭塞部位为颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞；③国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≥6分；④阿尔伯特早期卒中项目CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）≥6分；⑤符合Solitaire AB支架取栓术指征；⑥患者及家属知情同意并签署同意书。

排除标准：①有颅内出血史、手术史者；②合并恶性肿瘤、脏器衰竭、免疫系统疾病者；③合并出血性疾病或凝血功能障碍者；④存在数字减影血管造影禁忌者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：对于符合静脉溶栓指征的患者，给予阿替普酶（规格为50 mg，德国Boehringer Ingelheim 公司）进行静脉溶栓治疗，剂量为0.9 mg·kg^-1，给药总量不超过90 mg，采用分阶段给药方式，先在1 min内静脉注射给药10%剂量，剩余90%剂量于1 h内静脉滴注；未接受静脉溶栓治疗的患者，则静脉给予肝素钠（规格为2 mL∶12 500 U，天津生物化学制药有限公司），剂量为70 U·kg^-1。机械取栓治疗步骤：首先对患者行局部麻醉，随后进行股动脉穿刺并放置短鞘，通过血管造影明确血管闭塞部位；经短鞘置入Solitaire AB支架，等待5~10 min后，将短鞘和支架缓慢撤回；取栓后再次造影观察效果，若血管疏通不理想，可重复进行机械取栓操作，但总次数不超过3次。

观察组：在对照组治疗的基础上，序贯使用替罗非班［规格为100 mL∶盐酸替罗非班（按C₂₂H₃₆N₂O₅S计）5 mg与氯化钠0.9 g，鲁南贝特制药有限公司］治疗。在机械取栓过程中，经动脉鞘管时以0.4 μg·kg^-1·min^-1注射替罗非班，30 min后调整为0.1 μg·kg^-1·min^-1静脉泵入，持续给药24 h。术后即刻完成头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查，观察有无出血现象；术后24 h复查头颅CT，确认无异常后，给予口服抗血小板聚集药物，并与静脉泵注的替罗非班重叠4~6 h后，停用替罗非班泵入治疗。

2.2 观察指标

2.2.1 血管再通率

根据改良脑梗死溶栓评分（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score，mTICI）^［7］对患者的血管再通率进行评估，mTICI分为5个等级（0、1、2a、2b、3）。当mTICI评分为0、1、2a时表示血管未通；当mTICI评分为2b、3时表示血管再通成功。

2.2.2 凝血功能指标

分别于治疗前、治疗后3 d，抽取患者的空腹静脉血5 mL，使用BY-400C型医用离心机（北京白洋医疗器械有限公司）在4 ℃下以3 000 r·min^-1离心20 min，取上清液，于-80 ℃保存，48 h内采用CS-5100型全自动凝血分析仪［希森美康医用电子（上海）有限公司］及配套试剂检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）的水平。

2.2.3 血小板参数

分别于治疗前、治疗后3 d，用真空采血管采集患者的空腹静脉血2 mL，轻柔颠倒混匀5~8次，采用BC-5390CRP型全自动血液细胞分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测血小板计数（platelet count，PLT）、血小板压积（plateletcrit，PCT）、血小板平均容积（mean platelet volume，MPV）的水平。

2.2.4 临床安全性

记录2组患者住院期间和随访期间的病死率以及相关并发症（症状性颅内出血、头痛、皮疹）的发生情况。其中，症状性颅内出血需经头颅CT等影像学检查确诊。患者出院后，采用门诊复诊、电话随诊等方式，进行为期3个月的跟踪观察，详细记录随访期间患者的病死率。

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件对数据进行处理。计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验；计量资料用（\overline{x}±s）表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组血管再通率的比较

治疗后，观察组的血管再通率显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组凝血功能指标的比较

治疗前，2组PT、APTT、TT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的PT、APTT、TT水平均显著升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组血小板参数的比较

治疗前，2组PLT、PCT、MPV比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的PLT、PCT水平均显著升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）；2组的MPV水平均显著降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组临床安全性的比较

2组病死率及相关并发症总发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

急性脑梗死是导致中老年人死亡和残疾的主要疾病之一，占脑血管疾病的80%，致残率达50%^［8］。血栓形成是急性脑梗死的核心病理机制，脑部血流因血栓阻塞而中断，导致脑组织缺血性坏死，因此清除血栓、恢复脑血供是治疗急性脑梗死的关键。对于大血管闭塞患者，机械取栓是重要的治疗手段，但其作为有创介入操作可能引发血管内皮损伤，且支架和导管在回撤过程中可能脱落小栓子，增加术后血栓再形成风险，因此需联合其他治疗以确保溶栓效果^［9-11］。替罗非班作为临床常用的抗血小板药物，具有可逆性抑制血小板聚集、安全性高的特点^［12］。

本研究结果显示，采用机械取栓联合替罗非班序贯疗法的急性脑梗死患者血管再通率显著升高。研究中对符合静脉溶栓指征者给予阿替普酶静脉溶栓，未溶栓者接受静脉给予肝素钠桥接机械取栓治疗，在此基础上给予替罗非班序贯治疗可通过抑制血小板聚集减少血栓再形成，从而提高血管再通率。孙军等^［12］纳入306例急性脑梗死患者进行研究，结果显示，支架取栓联合替罗非班治疗的血管再通率显著高于单支架取栓患者，这与本研究的结果一致。本研究结果显示，治疗后，观察组的PT、APTT、TT水平均显著高于对照组，表明序贯替罗非班治疗可显著改善凝血功能。其机制可能为替罗非班通过增强纤溶酶活性加速纤维蛋白分解，并激活纤溶酶原为纤溶酶，从而发挥抗血小板及促进纤溶作用^［13-14］。

血小板异常激活和功能亢进是血栓形成的基础，因此抗血栓治疗的关键在于抑制血小板的活化与聚集^［15］。PLT、PCT、MPV是反映血小板活性和聚集能力的常用指标，PLT直接反映血小板数量，MPV与血小板体积呈正相关，PCT综合反映血小板的数量和体积^［16-17］。本研究结果显示，治疗后，2组的PLT、PCT水平均显著升高，且观察组均高于对照组；2组的MPV水平均显著降低，且观察组低于对照组，表明替罗非班序贯治疗对血小板功能的改善作用优于单独机械取栓。这可能与替罗非班的双重作用有关：一方面，其高度选择性地与血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集以防止血栓形成^［18-19］；另一方面，替罗非班具有较强的逆转血栓形成的能力，促进新鲜血栓溶解，恢复血管畅通^［20］。相关研究结果显示，替罗非班的半衰期短（1.4~1.8 h），具有快速起效和失活的特点，对血小板的作用时间短，临床安全性良好^［21］。本研究结果显示，2组病死率及相关并发症总发生率比较差异均无统计学意义。但由于样本量较小且观察时间较短，替罗非班序贯治疗对远期安全性的影响仍需进一步验证。

综上所述，与单纯机械取栓相比，机械取栓联合替罗非班序贯治疗可显著提高急性脑梗死患者的血管再通率，改善凝血功能和血小板活化状态，但对病死率及并发症的影响机制尚未明确。本研究存在一定的局限性：样本量仅为80例，未匹配2组患者的基础疾病、既往史及生活方式；仅观察治疗后3 d的短期指标，缺乏远期疗效数据。未来研究需制订更严格的纳入标准及排除标准，确保样本代表性；采用多变量分析控制混杂因素；扩大样本量并延长随访时间，以全面评估序贯治疗的长期疗效与安全性。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82171278)